睾酮和雄骨架:双重作用方式

文摘

睾酮是一种重要的激素对骨在男性获得和维护。Hypogonadal男人加速骨营业额和骨折风险增加。在这些男人,睾酮抑制骨吸收和保持骨量。然而,睾酮转化为雌二醇通过芳构化在许多组织包括男性的骨头。激活雌激素受体α的重要性以及芳构化的雄激素向雌激素强调了病例数的男性患有雌激素受体α的灭活突变或芳香化酶酶。所有这些男人通常有低骨量、骨高营业额和开放的松果体。符合这些发现,队列研究证实,雌二醇有助于维护骨量在达到峰值骨量,与老年人的雌二醇和骨折之间的联系。最近的研究在淘汰赛老鼠增加了我们对雄激素和雌激素的作用的理解在不同的骨骼隔间。雌激素受体激活,但不是雄激素受体激活,参与调节男性纵向四肢的骨骼的生长在老鼠身上。雄激素和雌激素受体可以独立调节松质bone-sparing性类固醇在雄性小鼠的影响。 Selective KO studies of the androgen receptor in osteoblasts in male mice suggest that the osteoblast in the target cell for androgen receptor mediated maintenance of trabecular bone volume and coordination of bone matrix synthesis and mineralization. Taken together, both human and animal studies suggest that testosterone has a dual mode of action on different bone surfaces with involvement of both the androgen and estrogen receptor.

1。介绍

男人的主要循环雄激素睾酮。像肾上腺雄激素睾酮,C19类固醇合成胆固醇。肾上腺和性腺的睾酮可以转化为雌激素(C18类固醇)到450 P的芳香化酶,编码的CYP 19,存在于许多外围组织,包括骨。骨细胞表达雄激素受体(AR)以及雌激素受体-α(ERα),β(ERβ)[1]。因此,对男性骨骼雄激素作用可能由AR激活或解释,另外,激活α和- - - - - -β(图1)。

图1

α β _{2 2} α β _{1 2} β β β β β ₂ 性类固醇代谢。(i)睾酮(T),这是由睾丸分泌的,可以直接作用于受体,雄激素受体(AR)在骨细胞。T(2)也可以在本地转化成二氢睾酮(DHT) 5还原酶。(3)此外,T可以进行芳构化到17雌二醇(E芳香化酶)。E作用于一个或两个雌激素受体(ER或呃)。(iv)肾上腺分泌C19雄激素包括脱氢表雄酮(DHEA),也可以转换成(v)雌激素酮(E)和E芳香化酶,17-hydroxysteroid脱氢酶(17hsd),和3hsd或T 17hsd和/或3hsd。在男性和女性(vi), T和E主要是与性激素结合球蛋白(SHBG),由肝脏合成。

2。人类研究的证据

激活雌激素受体α的重要性以及芳构化的雄激素向雌激素强调了病例数的男性患有雌激素受体α的灭活突变或芳香化酶酶(2- - - - - -4]。

表1表明诊断的年龄、骨表型和雌激素治疗的效果在这些人(如果合适的话)。所有这些人低骨量以用骨营业额高,和开放的桡骨远端骺和尽管正常睾丸激素浓度升高。雌激素治疗导致松果体的关闭,增加骨密度和骨代谢降低。一个病人诊断在更年轻的年龄是紧随其后的是外围电脑断层摄影术在治疗雌激素的三年。在雌激素治疗,皮质区域扩大骨膜扩张的结果。没有影响骨小梁密度表明雌激素对男性的主要行动日益增长的骨皮质,不是松质室(5]。然而,有人建议,骨小梁可能需要更高水平的监管。皮质骨,雌激素缺乏是老年性骨质疏松的主要原因(6]。很明显,因此,雌激素对骨骺闭合是重要的以及骨膜骨形成,因此皮质骨矿物质收购在男性的增长。观察在一个病人患有雄激素受体表明雌激素的灭活突变也会增加矿物表面附着在endocortical [7]。在成年后,雌激素调节骨内膜的骨骼同位语和体积骨密度,对骨膜骨并列没有显著影响。发现的骨骼大小介于男性和女性支持睾酮的作用作为一个重要的中介骨膜骨扩张,但并非唯一刺激骨扩张在增长,支持这个概念后,雌激素还参与骨的维护男性的增长。

表2显示群组研究男性雌二醇和睾酮测定,与串联质谱(LC-MS-MS)或免疫测定,并与骨质疏松和骨折8- - - - - -12]。大多数但并非所有(达博骨质疏松流行病学研究)的研究显示,老年人雌二醇和骨折之间的关联(14]。

而血清雌二醇和睾酮在老年男性骨折风险成反比,serum-sex-hormone结合球蛋白(SHBG)显示了一个积极的关系。低血清雌二醇、低血清睾酮和高预测临床椎骨折,SHBG nonvertebral骨质疏松骨折,髋部骨折。雌二醇,存在一个门槛效应,低于这个雌二醇与骨折风险(13]。低睾丸激素雌二醇诱发骨吸收独立,大概反映endocortical净增加骨吸收(15,16]。

雌激素对骨吸收的影响说明了政府的芳香化酶抑制剂对男人收到结合睾酮的促性腺激素,导致增加骨吸收标记(deoxypyridinoline,键的I型胶原蛋白)。骨吸收标记显著增加在缺乏男性的睾丸激素和雌激素和持平接收两种激素。雌激素阻止了骨吸收增加标记,而睾酮没有显著的影响。相比之下,血清骨钙素、骨形成标志物,减少没有激素,雌激素和睾丸激素维持骨钙素水平。综上所述,根据这个人的一项研究中,雌激素可能是重要的调节骨吸收,而雌激素和睾丸激素可能都是重要的维持骨形成(17]。然而,另一项研究在年轻男性认为雄激素和雌激素在调节骨吸收中发挥独立的和基本的角色。在这项研究中,年轻男性(20-44岁)被分成3组。第一组只收到促模拟,模拟+第二组促睾酮,第三组促模拟+芳香化酶抑制剂。骨吸收标记组中增加接受促只模拟,一组接受促模拟+芳香化酶抑制剂。骨形成标志物增加更多的第一组比第二组。总的来说,这些发现表明,雌激素和雄激素发挥独立和基本作用在调节骨吸收。这项研究还表明,雄性激素可能发挥重要作用在骨形成的规定在男人18]。遗传多态性Cyp 19或ESR基因,编码的芳香化酶,雌激素受体,分别,可能会进一步调节引起的骨质疏松的风险低男性雌二醇(19]。

在啮齿动物相比,人类,循环睾酮和雌二醇必然性激素结合球蛋白,比雌二醇与睾酮更紧密。自由的角色(不绑定到任何蛋白质)或生物利用率(不绑定到SHBG)与总睾酮仍存在争议(20.]。SHBG,随着年龄的增加,与老年男性骨质疏松有关(21]。然而,其他在年轻男性的研究显示积极而非消极的峰值骨量和(SHBG之间的联系22- - - - - -24]。然而,SHBG的确切作用和贡献在骨得失男性仍有待澄清。

而雌二醇水平(见表1),睾酮浓度不一致与男性骨质疏松和骨折,除了hypogonadal男人非常低的水平(特别是化学和手术阉割后男人)显示骨代谢显著增加,骨质疏松和骨折风险25]。在这些人,睾酮抑制骨吸收和保持骨量(26)而影响边缘的老年男性低睾酮正常或低睾酮浓度是更有争议的27]。

选择性雌激素受体调节剂(SERM),很少有男性的数据目前可用。在一项研究中,男性接受前列腺癌促性腺,雷洛昔芬的骨矿物质密度增加臀部,一个较小的程度上,脊柱。在这项研究中,雷洛昔芬降低血清浓度aminoterminal前肽的I型胶原蛋白,骨形成的一个标志,也倾向于减少尿排泄deoxypyridinoline,骨吸收的标志(28]。短期管理局(12周)芳香化酶抑制剂的老年男性被发现增加睾丸激素和降低雌激素水平,但几乎没有任何影响骨代谢(29日]。这种缺乏的影响可能是由于伴随增加睾酮生产,相对温和的对雌二醇的影响生产,或者这两个因素的结合。然而为长期服用芳香化酶抑制剂时(12个月)有一个骨矿物质密度降低(30.]。因此,芳香化酶抑制不改善骨骼健康老年男性较低或正常的睾丸激素水平。与选择性雄激素受体调节剂(指控),能够选择性地刺激雄激素受体在前列腺癌、骨和肌肉而不是没有临床男性骨骼数据(31日]。

3所示。来自动物实验的证据

进一步探讨雄激素受体介导睾酮的相对重要性的行为与雌二醇的影响相比,越来越多的动物实验已经出版,尤其是orchidectomized啮齿动物,特征模型hypogonadal骨质疏松症。睾丸切除术后,在松质骨吸收增加,endocortical表面和导致减少松质骨密质体积。骨膜骨形成在增长是减少orchidectomized啮齿动物和进一步降低骨强度(1]。大量的动物实验研究雄激素引起的骨表型变化,nonaromatisable雄激素和雌激素orchidectomized啮齿动物(老鼠,老鼠和增长/ non-growing)。表3显示的相对影响雄激素(32- - - - - -34),non-aromatisable雄激素(32- - - - - -36),雌激素(33,36,37在骨代谢、骨密度和骨膜骨形成男性orchidectomized老鼠。

从这些研究中,很明显,non-aromatisable雄激素也能刺激骨膜骨形成和抑制松质骨,虽然不到睾丸激素,雌二醇施加强有力的影响在不同的骨表面(36]。然而,并不总是清楚的是在多大程度上这些激素的药理和生理的影响,如果生理,在多大程度上影响可以外推到人类生存的条件,在老鼠体内的雌二醇浓度高于一个上下文(38]。

其他动物实验研究转基因雄性动物的骨表型KO的AR (ArKO), ERα(ERKO),β(BERKO),或两者兼而有之(DERKO),这与睾丸切除术有或没有更换雄激素和雌激素。后者是必要的,因为ArKO和ERKO模型可能影响各自的雄激素和雌激素浓度(26,39)(表4)。总体而言,现有的证据从这些研究表明,激活,不是基于“增大化现实”技术的激活,参与调节男性纵向四肢的骨骼的生长在老鼠身上。呃α和基于“增大化现实”技术而不是ERβ提高大脑皮层径向骨骼生长。基于“增大化现实”技术,而不是β,需要维护的松质骨质量。基于“增大化现实”技术和ERα,但不是呃β,能独立调节的松质bone-sparing影响性类固醇在雄性老鼠26]。

这些研究大大增加我们对角色的理解的雌激素受体和雄激素受体的男性骨骼的生长和维护男性的啮齿动物。基于“增大化现实”技术和ERα参与男性骨骼的生长和维护、支持双模式行动睾丸激素,直接在AR或间接呃α通过芳构化。

总之,基于“增大化现实”技术和ERα激活似乎刺激骨膜骨形成和骨密质增长。呃α还参与纵向骨形成,但其行动骨膜表面以及生长板可以介导间接GH-IGF-I轴(40]。骨小梁表面,基于“增大化现实”技术的激活可能是最重要的,至少在老鼠身上,与双KO AR-ER优雅画报》相比,AR或ERα中断。结合AR、ERα失活进一步降低皮质骨和肌肉质量和AR激活被发现只负责开发和维护男性小梁骨质量。然而,基于“增大化现实”技术和ERα激活似乎是至关重要的优化收购皮质骨和肌肉41]。呃β,但另一方面,似乎不相关的骨骼生长和维护在雄性老鼠42]。进一步文档AR、ER老鼠的靶细胞,骨细胞的基于“增大化现实”技术最近被有选择地knockedout cre-lox技术。在两项研究(表5),成骨细胞是针对导致骨小梁和皮质表型,这表明的靶细胞是成骨细胞androgen-receptor-mediated维护骨小梁体积和协调的骨基质合成和矿化43,44]。

这个假设被coculture实验的进一步支持在体外osteoclastogenesis评估利用从骨髓破骨细胞前体细胞和头顶从男性WT和ARKO小鼠成骨细胞。当破骨细胞前体细胞的基于“增大化现实”技术的缺席,osteoclastogenesis是不受影响的45]。Osteoclastogenesis,为了应对1α25 (OH)₂D₃激活后RANKL和csf(巨噬细胞集落刺激因子),似乎也在AR-deficient影响破骨细胞。然而,基于“增大化现实”技术在成骨细胞失活强成骨细胞的功能,促进osteoclastogenesis在诱导物的存在。RANKL在这些AR-deficient原来是调节成骨细胞,这表明在RANKL AR基因表达的抑制作用介导的保护雄激素对骨重建的影响通过抑制骨吸收。似乎因此所需的完整的基于“增大化现实”技术的功能是抑制雄激素对成骨细胞的osteoclastogenesis支持活动的影响,但不是破骨细胞(45]。

总之,人类和动物实验表明,睾酮具有双重作用方式不同骨面。激活的呃α似乎和基于“增大化现实”技术的参与。

利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

美国Boonen高级临床研究员的科研基金(FWO-Vlaanderen)和持有人的鲁汶大学老年学和老年病学椅子上。这项工作是支持格兰特G.0488.08从科学研究基金(FWO-Vlaanderen) Boonen和研究资助OT-05-53和ot - 09 - 035 d . Vanderschueren鲁汶天主教大学。d . Vanderschueren高级临床研究员鲁汶大学医院的临床研究基金。

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