Sclerostin

文摘

断断续续的引人注目的临床效益甲状旁腺激素在骨质疏松症骨合成代谢代理人已经开始一个新时代。一个潜在的新代理sclerostin单克隆抗体,osteoblastogenesis的有效抑制剂。

1。介绍

Wnt信号通路演示了一个复杂的蛋白质网络以他们的角色在胚胎发生,还涉及骨形成正常生理过程的响应装卸(1]。Wnt通路包括大量的蛋白质网络可以调节生产Wnt信号分子(2]。一些蛋白质,抑制Wnt信号(2)已被描述。这样一个蛋白质sclerostin低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体)结合,并抑制Wnt信号。论述了sclerostin临床前和临床数据。

2。Sclerostin

Sclerostin这是一个强有力的抑制剂osteoblastogenesis骨细胞分泌的一种糖蛋白。Sclerostin骨细胞分泌后穿过骨细胞微管的骨表面,结合coreceptors LRP5与LRP6从而防止colocalization卷曲的蛋白质和Wnt信号,从而减少osteoblastogenesis和骨形成3]。

功能丧失的突变苏斯特与常染色体隐形障碍相关,sclerosteosis导致进步的骨质增生(4]。一个删除的下游苏斯特基因,从而导致减少sclerostin表达式,与较轻度的疾病称为范Buchem疾病(5]。此外,苏斯特零的老鼠有一个high-bone-mass表型(6]。

Sclerostin抑制平衡需要重塑对甲状旁腺素(7]。在绝经后妇女血清sclerostin水平显著高于绝经前妇女自由雌激素水平和sclerostin之间显著负相关性以及甲状旁腺素和sclerostin [8]。

单克隆抗体的发展sclerostin可以皮下接种允许科学家评估sclerostin封锁的影响骨代谢和骨质量。李等人。9)治疗estrogen-deficient osteopenic老鼠两周一次的皮下治疗25毫克/公斤的单克隆抗体为5周sclerostin小梁骨量和恢复到基线水平。地基histomorphometry确定增加骨量增加引起骨量骨骼信封,包括松质骨密质网站,和supervertebral网站。增加骨量和微体系结构的变化与改进在四肢的骨骼强度和轴向骨架。这些数据表明,药物抑制sclerostin导致增加骨形成,在啮齿动物骨密度和骨强度。结肠炎的小鼠模型,短期治疗sci Ab反击的慢性炎症对骨质疏松的影响,导致增加骨强度和骨形成10]。类似地,在骨折愈合的啮齿动物模型,sci Ab治疗导致增加愈伤组织密度在骨折部位,加速骨修复和骨强度(11]。增加骨形成和骨质量sclerostin抗体没有钝化的切除卵巢的老鼠用alendronate预处理[12]。两者的结合sclerostin抗体和zoledronic酸导致添加剂对骨的影响参数和骨量(13]。sclerostin抑制剂治疗不是性别特定的;治疗增加骨形成在雄性老鼠14]。

Sclerostin抑制在灵长类动物最近报道Ominsky [15]。一个人性化sclerostin中和单克隆抗体(sci Ab)管理gonad-intact雌性猕猴。两个每月一次皮下注射sci Ab管理三个剂量水平(3、10和30毫克/公斤)超过两个月。sci Ab导致剂量依赖性增加骨小梁形成,骨膜,endocortical,皮层表面。骨密度测量显示显著增加(11 - 29%相比单独车辆)股骨颈和径向和胫骨干骨后端。此外小梁厚度和骨强度显著增加腰椎的剂量强度最高。在另一项研究由同一作者,sclerostin抗体刺激骨形成和提高强度的骨折愈伤组织在灵长类动物腓骨截骨术模型(16]。尽管这些研究短期内,他们建议sclerostin抑制导致骨形成的增加可能是有用的在骨质疏松和骨折临床愈合。

尽管合成代谢活动的增加,没有增加骨吸收以血清CTX被发现在灵长类动物的研究中,表明耦合的吸收和形成没有出现与之前一致的结果在oophorectomized sclerostin-knockout老鼠和老鼠sclerostin抗体治疗。这可能表明,合成代谢作用的机制不同于甲状旁腺素,骨吸收标记被认为在一个月的治疗。这可能代表直接激活骨形成(建模)没有激活骨吸收(骨重建)。

在人类中,antisclerostin抗体导致剂量依赖性增加在健康的绝经后妇女骨形成的标志(17]。

成骨的影响苏斯特抗体在许多方面相似的高剂量间歇甲状旁腺素在啮齿动物。几项研究已经报道,sclerostin基因表达和蛋白质含量是减少动物对待每天注射人类的甲状旁腺激素(hPTH)(猴)。临床前研究sclerostin抑制剂似乎有点不同于那些hPTH(猴)。例如,所有骨骼部位反应合成每日甲状旁腺素治疗;骨小梁最敏感,其次是骨内膜的表面和骨膜表面。相比之下,抑制sclerostin同时也导致显著的骨形成骨膜表面。同时,研究发现在骨形成增加引起antisclerostin抗体,与甲状旁腺素,而不是与骨吸收增加岁啮齿动物骨架。

减少机械刺激骨质疏松导致停止使用,如在卧床不起的病人和宇航员。林等人最近[18)报道,苏斯特基因敲除小鼠耐机械卸载骨质流失。与野生型小鼠相比,Wnt /β连环蛋白信号没有被卸载在改变苏斯特基因敲除小鼠。的数据显示一个潜在的重要的作用在调节骨反应sclerostin卸货并提出防止废弃骨质疏松症可能是一种很有前途的目标(18]。

这时,单克隆抗体sclerostin被认为是早期2期临床试验在绝经后妇女骨质疏松症和骨折愈合。在人类的长期安全sclerostin还没有被研究过。额外的临床研究数据需要确定的迅速增加骨量与骨的正常强度和结构,如果多骨的增生发生在腕管等领域导致腕管综合症,或在腰椎神经孔导致腰椎神经根或脊髓狭窄19]。

总之,基于抑制sclerostin治疗可能是一种强大的方法来恢复骨骼的力量在我们的病人,可能比目前的治疗提供更有效的保护从髋部骨折以及潜在提高骨折愈合。

3所示。结论

我们现在有一个不同的菜单开出抗再吸收治疗和一个合成代谢治疗的骨质疏松症治疗方法包括(teriparatide)。目前的研究表明,在未来我们可能有多个不同的合成代谢sclerostin等疗法。治疗可能骨科骨折愈合和融合的好处。合成代谢疗法看起来明亮的未来。

信息披露

作者是莉莉和安进公司的顾问和发言人。

引用

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