科学依据的潜在使用褪黑激素在骨骼疾病:骨质疏松症与青少年特发性脊柱侧凸

文摘

本文的目的是分析数据支持褪黑激素对骨代谢的可能作用及其反响的病因和治疗骨疾病如骨质疏松症和青少年特发性脊柱侧凸(AIS)。褪黑素可以预防骨退化和促进骨形成机制包括褪黑素受体介导和receptor-independent行动。褪黑激素对骨的影响函数的三个主要机制可能是:(a)促进成骨细胞分化和活动;(b)增加osteoprotegerin表达成骨细胞,从而防止破骨细胞的分化;(c)产生的自由基清除破骨细胞活动,负责骨吸收。各种体外和体内实验研究,尽管有一些有争议的结果,指向一个可能的褪黑激素的作用赤字在骨质疏松症的病因和AIS和开放一个新的领域相关的可能的治疗使用褪黑激素在这些骨骼疾病。

1。介绍

骨骼结构在一个持续的过程的remodelating耦合活动的细胞(破骨细胞)和再吸收的功能细胞负责新骨的形成(成骨细胞)。细胞类型的活动之间的平衡是系统性的控制下激素包括甲状旁腺激素(甲状旁腺素),雌二醇(E2)和生长激素以及骨髓中产生的细胞因子和生长因子(1]。骨的重大疾病,骨质疏松症,被定义为“一种全身性疾病的特点是低骨量和骨组织微观结构恶化,与骨骨折“脆弱性和敏感性增加的后果。这是一个疾病主要与年龄增长有关,与一个特殊的女性患病率(2]。青少年特发性脊柱侧凸(AIS)是最常见的类型的脊柱侧凸,也是女性中更普遍,特别是在prepuberal和青春期的增长,当骨收购最高(3]。

主要由松果体分泌褪黑激素是一种吲哚胺合成在视网膜等其他器官,胃肠道和骨髓。褪黑素在许多生理过程中扮演监管角色包括骨生理学(4- - - - - -10]。夜间等离子褪黑激素水平显著下降在两性(50岁后11,12]。自从减少褪黑激素的生产和骨骼的发展恶化并行运行,褪黑激素在骨质疏松症的可能作用被认为是值得研究的。对于AIS,事实在不同的动物模型实验松果体切除术(13- - - - - -22)导致脊柱侧凸相似人类病理学的研究打开了一个新的领域在AIS褪黑素的作用。

当前论文的目标是(a)审查数据支持的可能角色的年龄相关性减少褪黑激素的发展骨质疏松症的治疗价值褪黑激素用于治疗这种疾病,和(b)分析证据相关的褪黑激素的作用在AIS的病因和治疗。在这样做之前,我们将介绍褪黑激素对骨生理机能的影响,为基础来理解这个吲哚胺参与骨骼病理。

2。褪黑素和骨生理学

褪黑素的影响在一篇优秀的文章综述了骨生理学Cardinali et al。4]。褪黑激素对骨代谢的影响可能是反复提出的不同作者在过去四十年(23- - - - - -27]。这些建议是基于证据的松果腺分泌的控制甲状旁腺激素和降钙素,可论证的超微结构和功能变化在松果体切除术后甲状旁腺腺。最早的实验研究松果腺对钙血症的影响。观察,例如,褪黑素合成的抑制接触新生大鼠的白色荧光降低血清中钙的浓度(28]。这种效应被外源性褪黑素预防管理。从增强钙吸收光致低钙血症可能导致骨当褪黑激素水平在抑制其合成减少了光(28]。同样地,当褪黑激素分泌抑制在老鼠的政府肾上腺素能受体阻滞剂、血清钙浓度下降(29日)产生影响也是阻止政府的褪黑激素。从这些实验得出的结论是,抑制褪黑激素引起低钙血症和另外表明褪黑激素通常会移植血液中钙的水平。

最近,Ostrowska et al。30.审查,在雄性老鼠,接触不同照明条件下的影响不仅在钙血症还在骨生理学。为了做到这一点,他们评估改变光线的影响:黑暗周期对骨代谢的生化标记(血清碱性磷酸酶,carboxyterminal前肽浓度的I型胶原,交联carboxyterminal端肽的I型胶原蛋白、无机磷、尿羟脯氨酸和钙的排泄)。他们报告说,短日(LD 0.5:23.5 h)刺激的影响这些标记物的水平,而暴露在长时间(LD 23.5:0.5 h)被抑制。异常振荡在日常这些标记与内源性褪黑激素浓度变化的负相关和正相关的日常波动IGF-I和三碘甲状腺氨酸(T₃)也被描述。这些结果让作者得出结论,照明条件影响大鼠骨代谢,而褪黑素可能在这些光周期效应起着重要的作用。二次每日IGF-I和T的变化₃振荡,造成短期和工作时间长条件下,也导致改变日常骨吸收的韵律性(30.]。这个实验证明了褪黑激素对骨代谢的影响但不是混凝土对骨形成和吸收的影响。然而,积极作用的褪黑激素对成骨细胞的活动被推导出增加皮质骨的形成在小鼠腹腔注射吲哚胺(31日]。

一个有趣的发现可能与褪黑素和骨骼健康是高浓度的褪黑激素的示范在骨髓细胞从老鼠和人类32,33),浓度是大约两倍夜间水平在外周血32]。细胞的问题包含aryl-alkyl-N-acetyltransferase活动和表达信使rna编码hydroxyindole-O-methyltransferase,表明细胞合成褪黑素的能力新创(33]。此外,人类成骨细胞MT1褪黑素受体的表达,其表达水平随宿主的年龄(31日]。骨髓中褪黑素的存在可以防止氧化损伤造血细胞增殖或参与骨骼发育通过成骨细胞分化34,35]。

各种体外研究支持的假设刺激褪黑素对成骨细胞分化和活动的影响。Preosteoblasts培养的褪黑激素进行了早期的细胞分化和骨的主要表达标记蛋白质相比,控制细胞孵化不褪黑激素(36]。这些影响被褪黑素受体拮抗剂luzindole阻止(36]。老年性减少褪黑激素的生产可能改变的骨髓细胞分化成骨细胞的分化对adipocytic线的细胞,这就可以解释骨质疏松症在老龄化的发展(37]。褪黑激素也促进骨髓干细胞的成骨分化,而它有负面影响在脂肪中提取干细胞的分化38,39]。

在文化的人类成骨细胞(31日,40),在药理剂量褪黑素,(米范围内),(a)刺激这些细胞的增殖和碱性磷酸酶活性;(b)促进I型胶原蛋白的表达,骨桥蛋白,骨涎蛋白和骨钙蛋白;(c)刺激形成的矿化矩阵。信号机制调节成骨细胞的褪黑激素的行为仍然未知虽然MAPK途径的作用似乎相关(35]。

破骨细胞的活性是成骨细胞旁分泌因子的控制下产生的。甲状旁腺素和1,25-dihydroxycholecalcipherol刺激破骨细胞分化因子的表达式(ODF)骨髓基质细胞和成骨细胞。ODF受体结合激活核因子-κB(排名)表面的破骨细胞激活骨吸收(4,41]。褪黑素在小鼠成骨细胞,在微摩尔的剂量,降低等级mRNA的表达,增加osteoprotegerin信使rna和蛋白质含量,TNFR超家族的一员(肿瘤坏死因子受体),抑制破骨细胞的分化绑定的绑定ODF和预防这一因素排名(42]。通过这种机制,褪黑素可以引起抑制骨吸收和骨质量的增加。

破骨细胞活动的一个重要组成部分是自由基的生成,导致骨退化和吸收的过程(43]。褪黑素,由于其直接中和自由基的能力和刺激抗氧化活性的酶(44,45),可以减少监测活动。

图1总结上面的主要机制进行相关的褪黑激素对骨的影响函数。这些行动包括:(一)促进成骨细胞的分化,活动和表达的osteoprotegerin阻止破骨细胞的分化,和(b)产生的自由基清除监测活动,负责骨吸收。

然而,数据与假设相反的褪黑激素对成骨造骨细胞的影响。Ostrowska et al。46在雄性Wistar鼠)发现,褪黑素的血浆浓度高与低水平的骨形成标志物,而松果体切除术升高的水平骨代谢生物标记和改变相位和振幅的昼夜节律。在另一个有趣的研究中,铃木,服部年宏47)培养成骨细胞的破骨细胞,分析上褪黑激素的影响,也就是说,成骨细胞的和监测活动,每个细胞类型特定的生物标志物的变化。他们观察到抑制褪黑激素的细胞类型的活动。这些作者强调的重要性细胞间成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用来理解他们的生理功能以及褪黑素的反应。由于褪黑激素抑制成骨细胞和破骨细胞,最终结果的影响可能是这些细胞的行为元素之间的平衡。在绝经后妇女,增加骨吸收大于骨形成,从而吸收成为骨质的主要决定因素(48];在这种情况下,即使像褪黑激素疗法,可以抑制破骨细胞和成骨细胞活动,应该积极对骨量的影响。

一个有趣的问题是褪黑激素之间的相互作用与雌激素水平的成骨细胞。雌激素对骨生长有积极的影响。褪黑素,根据上面的研究总结,也有类似的效果。在许多其他情况下,然而,雌激素和褪黑激素通常有相反的影响。因此,众所周知,雌二醇调节褪黑素受体在大鼠卵巢的功能49)和中国仓鼠卵巢细胞(50),褪黑激素抑制转录的激活MCF-7细胞的机制涉及钙调蛋白(51- - - - - -53]。金鱼鳞片的一项研究表明,褪黑激素抑制成骨细胞的活动表达下调ER (47];然而,褪黑激素似乎增强雌二醇的影响在切除卵巢的老鼠(预防骨质流失54]。相互作用的性质与褪黑激素雌二醇骨可以依赖雌激素的浓度。在上述实验中,预防骨重塑的postovariectomy中断与药理剂量的褪黑激素所需的足够的雌二醇浓度。

3所示。褪黑激素和骨质疏松症

骨质疏松症是一个长期的结构性恶化的骨骼系统,通常随着年龄的增长,和一个主要流行于女性。Antiosteoporosis疗法包括使用磷酸盐、雌激素和降钙素抑制微破骨细胞进一步防止骨崩溃。然而,这些治疗不足的人患有严重的骨质疏松症。药物刺激成骨造骨细胞(如teriparatide)是昂贵的和重要的相关副作用(5]。这些事实和上面描述的褪黑激素对骨的影响生理促使研究其可能的效用作为补充治疗骨质疏松症。褪黑素已被证明在细胞和组织水平,促进骨生成,防止哺乳动物骨头恶化[55)、鸟类(56,57),和鱼21]。

目前,没有临床试验集中在可能的褪黑激素治疗骨质疏松症的治疗价值。一些流行病学研究重新加强骨质疏松症可能的病因学的褪黑激素的作用。从最近的一项研究是这样Feskanich et al。58]。这组报道,超过38000名绝经后妇女的样本,与女性相比,没有夜班工作,夜班工作20年或以上显著增加手腕和髋部骨折的风险超过8年随访期间。夜班工作造成干扰模式的褪黑激素分泌以及严重的昼夜节律中断(59]。

实验研究主要在进行切除卵巢的老鼠(更年期)的模型表明,一般来说,保护作用的褪黑素在预防骨退化和促进骨形成最有可能通过一个动作,包括褪黑素受体(4,5]。在这些研究的Oktem et al。60),这表明褪黑激素的预防骨质疏松症可能与抑制诱导一氧化氮合酶的能力(间接宾语)。伊诺在骨质疏松症的发病机制中扮演着一个关键的角色,因为它促进一氧化氮的生成,一个自由基,导致骨吸收雌激素引起的损耗。通过切除卵巢的老鼠模型,这些作者表明褪黑激素治疗显著降低伊诺的表达和凋亡细胞的数量在髓核和脊柱的骺软骨,增加卵巢切除术后。使用相同的动物模型,Uslu et al。61年]描述了小梁厚度和小梁的脊椎和股骨和股骨皮质厚度,卵巢切除术后显著降低,增加与褪黑激素治疗后。最近,铃木等。62年,63年)发明了一种合成褪黑激素衍生物1-benzyl-2 4, 6-tribromomelatonin总骨矿物质密度(bromomelatonin),增强大鼠去卵巢后的骨骼状况更有效地比褪黑素,表明其潜在的用于治疗骨质疏松症。

4所示。褪黑素与青少年特发性脊柱侧凸(AIS)

尽管AIS的病因尚不清楚,histomorphometric髂骨活检和椎骨的脊柱侧凸患者数据显示成骨细胞和破骨细胞功能受损(64年,65年]。持久AIS患者的骨量减少(64年- - - - - -66年]和褪黑激素的影响骨代谢刺激一些研究在动物模型和人类相关的褪黑激素赤字和脊柱侧凸之间可能的关系(18,19,67年- - - - - -72年]。

神经内分泌假说涉及褪黑激素缺乏作为AIS的源产生了极大的兴趣和争论。这一假说,在图表示2的修改从莫罗et al。73年]),源于这一事实实验松果体切除术在鸡13,14,18- - - - - -20.,74年,75年),大鼠和小鼠的遗传缺陷褪黑激素被迫两足的运动模式(16,17,22,76年,兔子77年),和大西洋鲑鱼21导致脊柱侧凸,AIS越相似。松果体切除术在鸡身上诱发histomorphometric脊柱的变化。特别是,褪黑激素诱发scoliotic曲率的损失和减少意味着重量和颈椎的长度,可能由于减少骨细胞的总数。这些结果被解读为褪黑素可能提高骨细胞增殖在颈椎57]。

在两足pinealectomized老鼠褪黑激素的减少,因此松果体消融,被发现导致脊柱侧凸(14]。最近,钙调蛋白的可能作用(CaM)作为中介的褪黑激素antiscoliosis效应提出了(78年- - - - - -80年]。褪黑激素是一种钙调蛋白抑制剂(81年,82年),这种抑制的损失,由于缺乏褪黑素,可能是脊柱侧弯的原因在这些动物模型。因为它莫西芬工作不仅通过雌激素受体,法案还凸轮拮抗剂,pinealectomized鸡服用他莫昔芬和脊柱侧弯的发生率降低,大概是由于凸轮这种药物拮抗作用,虽然没有出现凸轮活动的措施。在类似的研究中,进行C57BL6小鼠(褪黑激素基因缺陷),观察到他们发展脊柱侧弯时呈现的两足动物;在这些动物,它莫西芬改善脊柱侧凸畸形。在人类中,Acaroglu et al。78年凸轮和褪黑激素的含量相比)肌肉和血小板scoliotic和健康人群。与AIS患者不对称分布的凸轮paraspinal肌肉,与它的浓度高的凸边和低的脊柱的凹曲率,而血小板褪黑素和血小板凸轮被发现肌肉蛋白的代表值。

不是所有的数据都支持这个假设减少褪黑激素的脊柱侧凸的病因。褪黑激素治疗在年轻的鸡没有影响松果体切除术后脊柱侧凸的发展或进展83年],削减松果腺茎的鸡,没有切除松果体,也导致脊柱侧凸,而抑制褪黑激素分泌的暴露的鸡恒光没有诱导脊髓曲率(84年]。这表明,脊柱侧弯的原因与手术相关的比与褪黑激素分泌的变化。此外,尽管存在褪黑素受体在脊髓的鸡肉,松果体切除术后的变化中发现褪黑素受体结合并不能解释为什么松果体切除术后脊柱侧凸的发展在一些鸡,虽然它并不在别人85年]。

两足步行在哺乳动物中是必需的,相关的褪黑激素水平低,生成脊柱侧凸(22,86年]。均衡破坏和其他姿势机制二级缺乏褪黑素可能促进发展的脊柱前侧凸椎旋转尤其是在直立姿势(86年]。然而,pinealectomized年轻恒河猴(8 - 11个月大)不发展脊柱侧凸。这一事实表明,在低等动物生产特发性脊柱侧凸的病因学的因素可能不同于灵长类动物,鸟类和发现人类和啮齿动物并不能必然地推算出(87年,88年]。因为猴子被囚禁,放在笼子里,极大地限制他们的机动性,花大部分的时间在长了四只脚的位置,姿态和重力是否决定因素的反应松果体切除术的脊柱侧凸尚不清楚。

在人类中,褪黑激素在脊柱侧凸的可能作用的问题已经解决了使用不同的分析方法(见图3从男人味儿、修改等。73年])。这些方法之一是可能的检测scoliotic患者产生的褪黑激素的变化。在这方面,Sadat-Ali et al。89年)发现在AIS患者血清褪黑激素水平明显低于健康对照组血清褪黑激素水平这些结果支持假设可能导致特发性脊柱侧凸的发病机理。然而,AIS患者之间无显著差异和控制对血清中褪黑素的浓度水平或尿排泄6-sulfatoxy-melatonin被发现的其他作者;他们得出结论,一个永久的褪黑激素缺乏症并不是一个诱发因素的病因AIE在人类67年,71年,90年- - - - - -92年]。

遗传研究筛选援助和健康的病人寻找基因变异或单一核多态性基因控制的褪黑素合成或褪黑素受体的表达。的筛选是受体基因多态性在AIS患者和控制(93年)表明,这是一个基因参与了AIS的倾向。然而,MT1基因的启动子多态性不是与AIS的事件或曲线严重性有关,因此,表明MT1基因可能不是参与AIS的发病机理94年]。多态性的arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT)基因与AIS没有关联而单一核色氨酸羟化酶1基因的多态性(TPH1)似乎在AIS与褪黑素的功能障碍密切相关(95年]。其他作者没有观察突变对人类褪黑激素受体基因的编码区熟悉AIS患者(96年]。

第三类研究集中在可能的AIS患者的褪黑激素受体的变化。是褪黑素受体的表达在双边脊椎旁的肌肉在AIS和先天性脊柱侧凸是不对称的,比这更高的肌肉在凹侧凸一侧AIS的脊柱,但MT1表达没有明显不同97年,98年]。这些差异在褪黑激素受体的表达被视为次要的双边不对称由于scoliotic脊椎上的力和不重要在AIS的发病机制97年,98年]。

一个不同的和有趣的男人提出的方法等。99年可以澄清AIS的差异对褪黑素的作用。这些作者认为褪黑激素的变化而不是生产的褪黑激素受体的表达,问题可能在成骨细胞的特定反应在AIS患者褪黑激素。他们表现出褪黑激素信号传导功能障碍发生在成骨细胞与AIS患者隔离而不是相似的细胞与健康受试者。在大多数细胞,褪黑激素可以抑制forskolin-stimulated腺苷酸环化酶活性,减少营地。相比之下,AIS患者成骨细胞显示缺乏或显著抑制褪黑激素的forskolin-stimulated腺苷酸环化酶活性(99年]。原因是增加磷酸化的丝氨酸残基影响G-inhibitory蛋白质的活性通常与褪黑素表面受体(99年]。雌二醇,成骨细胞从一个特定群体的AIS患者褪黑素减少营地的异常增加了吲哚胺(One hundred.]。从男人的结果等。99年),初步的分子分类AIS患者基于细胞反应的褪黑激素(集中营)的变化,提出了(101年]。最近,同一组(73年)已经开发出第一种血液测试来检测无症状的儿童发展中脊柱侧凸的风险。这个测试是基于对褪黑素细胞反应。最近的临床研究褪黑激素和AIS之间的关系一直是一个潜在的相关性分析血清褪黑激素水平(监测每年3 - 6年)和曲线进展在40中度到重度的AIS患者(102年]。从22患者正常的褪黑激素水平(类似于健康的年龄组),16个稳定脊柱侧凸而6进步的脊柱侧凸。16褪黑激素水平低患者治疗口腔褪黑激素(3.0毫克所需的睡眠时间前1.5 - -2.0小时)。12株发达稳定脊柱侧凸,而四继续进步。这是第一个描述褪黑素对这种疾病的治疗应用表明,补充褪黑激素可以防止脊柱侧凸的进展,特别是在温和的情况下。显然,更需要加强临床试验证据关于褪黑激素和治疗脊柱侧弯的好处。

5。结束语

从上面的分析数据,尽管一些有争议的结果需要进一步澄清,提出以下结论。(一)褪黑激素似乎促进骨形成,防止通过几种机制包括骨吸收增加成骨细胞的活性和分化,以及减少监测分化和活动,以及增加osteoprotegerin表达式和清除自由基造成的骨吸收。(b)褪黑素可能是绝经后骨质疏松症的病因学的因素,为这个病理和治疗工具,作为一种辅助管理等常规治疗雌激素。(c)最近的数据有关协会的褪黑素和AIS指向其可能的实用性作为诊断和治疗的工具。(d)动物模型的实验证据表明,临床试验的价值评估骨骼疾病的褪黑激素治疗的可能性。

确认

这项工作是支持西班牙的资助科学和教育(saf2007 - 62762)。e . j . Sanchez-Barcelo的保持和m . d . Mediavilla系的细胞和结构生物学,得克萨斯大学健康科学中心被授予pr2009 - 0240补贴和pr2009 - 0244(西班牙教育部)。

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