苏斯特和消退:对手的部队家庭信号作为治疗骨疾病的目标

文摘

罕见的人类遗传病的研究经常导致一些最重要的生物医学研究的进步。这样的一个例子是工作的主体,导致低密度Lipoprotein-Related蛋白质的识别(LRP5)骨量的主要监管机构。点突变被识别,编码形式的LRP5与很高的骨量(HBM)。HBM病人活到一个正常的年龄和似乎没有增加致癌或其他疾病的易感性。因此,设计的方法来模拟这种突变的分子后果治疗骨骼疾病与低骨量是一种很有前途的大道。两组代理与假定的LRP5/6功能正在开发中。一组,本文的重点是基于得罪Wnt信号的函数假定的抑制剂,Dickkopf-1 (DKK1)和Sclerostin(苏斯特)。另一组试剂正在开发基于观察,LRP5骨量可能函数来控制通过调节血清素的分泌enterrochromaffin细胞的十二指肠。

1。介绍

在过去的十年里,几组在罕见的人类骨骼疾病发现的基因突变,这被认为是核心或监管的Wnt /组件连环蛋白通路导致戏剧性的表型效应。这些突变基因编码的低密度脂蛋白受体相关protein-5 (LRP5)或在一个基因(苏斯特)编码一种蛋白质(Sclerostin)潜在的结合和调节的功能LRP5及其家庭成员LRP4和LRP6。这项工作建立了LRP5作为治疗骨质疏松症药物开发的主要目标和其他骨疾病。本文将讨论两组人员的发展旨在激活LRP5(以及相关LRP6)信号通路增加骨密度。我们将首先回顾Wnt信号途径的核心组件将这些药物进入细胞的发展背景。

这些绝不是唯一代理相关识别的LRP5在临床的发展。的一个更有趣的研究领域集中在观察了Yadav和同事LRP5损失导致失调所致的低骨量的5 -羟色胺合成的十二指肠肠嗜铬细胞的细胞1]。LRP5抑制TPH1的表达,通常5 -羟色胺生产的病原反应酶肠嗜铬细胞的细胞。在没有人类和老鼠的LRP5血清5 -羟色胺水平上升,作用于报道HTR1B受体在成骨细胞抑制增殖(1,2]。病人和老鼠携带的等位基因LRP5与高据报道,骨量减少水平的血清5 -羟色胺(1,3]。这导致了令人兴奋的可能性,药理调制血清血清素水平可能是一种有效的治疗低骨量,最近的一份报告中支持的可能性。更详细的讨论这个潜在的治疗可以发现在最近的一些评论4,5]。

虽然不是打折serotonin-based疗法的潜在重要性,本文主要着重于开发潜在目标LRP5的代理,和相关的蛋白质LRP6 LRP4,骨头本身。

2。概述Wnt信号

哺乳动物包含19个基因编码Wnt配体。实际上wnt cysteine-rich,糖化,油脂修改高度相关的细胞外基质蛋白,特别是硫酸肝素糖蛋白(6]。实际上wnt可以激活几个信号级联,其中包括稳定的结果连环蛋白在细胞质中紧随其后的是核本地化(7]。实际上wnt启动信号通过绑定使卷曲的七个跨膜受体家族的成员和LRP5或LRP68- - - - - -10)(图1的差别),导致对这些糖原合酶激酶3 (GSK-3)活动。在缺乏Wnt配体,GSK-3磷酸化β连环蛋白在它附近的残留氨基末端结束,标志着它ubiquitin-dependent蛋白水解作用[11]。失活的GSK-3增加胞质中连环蛋白水平。最近的研究还发现了一组平行Wnt信号是由激活的受体复杂导致的磷酸化丝氨酸残基上连环蛋白(C地区终端从GSK3和独立网站)。磷酸化的残留需要有效的核转位(12,13]。增加胞质水平的综合效应连环蛋白和促进其细胞核允许的易位连环蛋白形成复合物与Tcf / Lef类的成员的DNA结合蛋白(14]。这些配合物调节目标启动子的转录活动14]。

这个核心途径是由大量胞外和胞内蛋白。细胞外蛋白质相互作用这一途径包括Dickkopf家族成员和Sclerostin和分泌卷曲的相关蛋白质(sFRPs)调节的Wnt信号/卷曲的单体相互作用[15- - - - - -21)(图1)。此外,许多蛋白质(包括英镑/兄弟会,轴蛋白,TrCP, APC的产物腺瘤息肉病杆菌肿瘤抑制基因)控制通路通过调节组件的胞内信号通路9,14]。

GSK3调节活动的影响Wnt信号还可以直接激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径减少GSK-3-mediated激活TSC2 / TSC1复杂[22]。这个观察扩展我们对Wnt信号在细胞中的作用的理解监管和标识mTOR作为一种重要的下游affector Wnt信号,通过扩展,一个潜在的下游目标Lrp5和/或Lrp6在成骨细胞分化。的激活mTOR Wnt通路的配体是独立的连环蛋白,突出信号级联,可以解释不同的表型通路时灭活的Lrp5和/或Lrp6而失活β连环蛋白。除了规范化路径(14),其他信号级联由实际上wnt信号通路包括通过ρgtpase calcium-dependent通路(23]。Wnt信号通路的更详细的描述,几位优秀的最近的评论关于这个主题是可用的6- - - - - -8,24- - - - - -27]。

3所示。含家庭成员的概述

虽然部分冗余,Lrp4、Lrp5 Lrp6分明显示功能。例如,Lrp6-deficient老鼠死在出生时(28),而Lrp5——Lrp4-deficient老鼠是可行的29日),这表明这些受体的独特功能,不能补偿由他人。虽然Lrp5-deficient老鼠发展正常的骨骼结构(30.),Lrp6-deficient老鼠表现出长骨形成的缺陷。这些缺陷让人想起那些观察到Wnt-7a Wnt-1突变老鼠,表示一个可能的联系Wnt1或Wnt7a Lrp6实际上wnt和Lrp5之间可能不存在这些28]。另一个可能性是Lrp6还可能涉及到的角色的监管Wnt5a不在经典里的信号通路。

最近表明,Lrp6身体与Wnt5a交互,但这不会导致磷酸化Lrp6或激活Wnt /连环蛋白通路。Wnt5a-target Lrp6块的过度激活,Rac,这种效果是依赖于完整Lrp6细胞外域。令人惊讶的是,一些Lrp6出生缺陷被删除Wnt5a救起,表明表型是由于不在经典里的Wnt功能(31日]。最后,Wnt5a丧失出生缺陷与游离钙是一致的⁺与Wnt /调制有敌对的交互连环蛋白信号(32]。

类似于Lrp6, Lrp4(也称为Megf7)在肢体发育过程中发挥作用(33]。Lrp4-deficient比缺乏Lrp6老鼠的表型也不那么严重,但比Lrp5-deficient老鼠更严重。Lrp4-deficient小鼠的表型包括一个完全渗透polysyndactyly和温和和不完全渗透形式的颅面畸形34]。

详细分析这些受体的功能在几个额外使用一些小鼠模型进行组织。这些包括乳腺,Lrp5和Lrp6的功能都与乳腺祖细胞调控和蛋白似乎函数在至少部分冗余方式,影响Wnt /的水平乳腺内的连环蛋白信号(35- - - - - -37]。此外,LRP5和LRP6变化与改变葡萄糖稳态和脂质代谢38- - - - - -43),虽然现在还不确定是否这些后者功能依赖于Wnt /β连环蛋白信号通路。

最近的研究也强调了一个重要的悬而未决的问题相关的功能单体家族在成骨细胞受体。有条件的删除连环蛋白或通路的激活,诱导表达的致癌版本连环蛋白或通过Apc基因的缺失,导致戏剧性影响osteoclastogenesis由于改变监管osteoprotegerin表达式(44,45]。相比之下,无论是人类还是老鼠缺乏LRP5显示任何明显改变破骨细胞分化和功能。有几种可能的解释。一是函数内的LRP5十二指肠可能发挥主导作用[1]。也有可能LRP6和LRP5发挥冗余作用在调节这一过程(46]。这些可能性正在积极研究由多个实验室。

4所示。连杆的LRP5基因突变与骨密度改变条件

在这十年的早期,一些报告骨量的变化来改变有关LRP5。第一个报告发现骨质疏松症pseudoglioma综合症患者(OPPG),一种常染色体隐性疾病折磨的个人发展严重,早发性骨质疏松症(47),是灭活突变纯合子LRP5(48]。这些人有很高的敏感性多个骨折和严重赤字视觉由于持久性的透明血管常与视网膜脱离(47]。LRP5损失函数与OPPG后不久,两组独立报道,有极高的家庭骨量(HBM)进行一个特定的点突变(G171V)LRP5(49,50]。LRP5-G171V蛋白可以不再受几个蛋白质(如Dkk1,苏斯特和MESD)通常可以调节其活性。随后,在小鼠模型的几个实验室工作提供了进一步确认的角色Lrp5在调节骨量(30.,46,51- - - - - -56]。

LRP5基因家族的成员,这个家庭的其他几个成员显示参与骨骼发育和疾病。例如,突变LRP6,与LRP5股份超过70%的身份,与骨量的变化在人类和老鼠28,30.,53,56,57]。此外,它最近被显示LRP4用骨头和培养成骨细胞表达,结合Dkk1和sclerostin体外Lrp4缺乏的老鼠显示总股骨长度缩短,减少皮质股周长,减少总股骨骨矿物质含量(BMC)和骨密度(BMD) (58]。因此,Lrp4也是一个osteoblast-expressed Dkk1——和sclerostin-receptor生理作用在骨骼生长的规定和营业额。

而重要的是要注意,一些HBM患者出现疼痛神经后遗症[59),这些患者做的没有一个明显的倾向癌症或其他疾病导致一些生物技术和制药公司投入大量资源在发展中代理人为了模仿LRP5基因突变的影响与HBM [60]。由于规范Wnt通路是在胚胎发育和肿瘤发生[无处不在7),直接针对LRP4-6可能产生意想不到的效果。例如,Lrp4和Lrp6有缺陷的小鼠表现出明显发育畸形(28,33]。然而,通过专注于特定受体激动剂或拮抗剂骨头,我们可能显著降低这些风险。在这里,我们专注于代理的两组;那些旨在抑制Sclerostin的功能和块DKK1蛋白质的活动。进一步,我们简要讨论sFRPs,对骨的影响最近才被报道。

5。Sclerosteosis和范Buchem的疾病

Sclerosteosis是常染色体隐性障碍的特点是进步的骨骼增生(61年,62年]。病人出现在出生时正常,并指的除了一些实例。骨骼生长,尤其是在下颌骨和头骨,在生命早期开始。这可能会导致压缩7日和8日颅神经经常导致面部麻痹和传导性听力损失。

2001年,据报道,17号染色体的基因位于q11.2突变在sclerosteosis [63年,64年]。这个基因编码产生一个分泌糖蛋白(Sclerostin或苏斯特)含有半胱氨酸喜欢域与同源Cerebrus / BMP拮抗剂(丹的家人63年,64年]。后续工作相关的疾病,Van Buchem病,透露,虽然没有变异的编码区苏斯特基因纯合子52 kB删除地区紧密相连苏斯特基因被发现在这些病人65年- - - - - -67年]。范Buchem的患者显示什么本质上是一个温和的版本的Sclerosteosis中观察到的症状。额外的工作表明,这种删除苏斯特的差别导致了对这些基因的表达(65年- - - - - -67年]。

部分由于其同源性Cerberus和丹家庭成员,它最初认为苏斯特导致骨质流失异常主要是由于异位骨形态发生蛋白的激活途径(68年,69年]。然而,随后的工作证明,它还绑定Lrp5实际上wnt [Lrp6,防止其相互作用17- - - - - -19]。因此,苏斯特的损失可能会导致无法灭活Wnt信号通路。符合骨骼生长在病人携带G171V LRP5基因突变,苏斯特无法与LRP5的变异版本(70年,71年]。

关键特征使得苏斯特治疗骨质疏松症的一个特别有吸引力的目标,其表达式是局限于骨细胞(72年]。因此,意想不到的副作用导致其他组织通过阻断这种蛋白质的活动是不可能的。此外,转基因小鼠模型用来模拟突变在Sclerosteosis和van Buchem病人准确模型高骨量变化人类[73年]。

基于这些特点,一些制药公司已经启动程序创建抑制苏斯特活性的生物制剂。安进,据报道,诺华、礼来公司都开发了单克隆抗体用于抑制苏斯特(74年]。此外,据报道,OsteoGeneX开发了一种小分子抑制剂在临床开发阶段的苏斯特(74年]。

等的潜在疗效的证据方法已经发现至少在两个临床前模型。安进公司报道,抗体,阻止苏斯特函数增加骨形成,骨强度及骨量在绝经后骨质疏松症大鼠模型75年]。此外,据报道,类似的抗体抑制骨质流失在慢性结肠炎小鼠模型(76年]。

6。Dickkopf 1

Dickkopf1 (DKK1)的原型是4基因家族成员,并于1998年首次发现(77年]。shh蛋白包含两个cysteine-rich域。n端结构域是Dkk-family特定越多,而第二个域包含colipase褶皱结构同源性(77年]。当时,据报道是一种分泌蛋白,抑制Wnt信号转导,但并未直接绑定Wnt蛋白质。

LRP5和LRP6后被确定为假定的coreceptors Wnt配体(28,78年,79年几组)报道称,Dkk1抑制Wnt /连环蛋白信号直接通过绑定LRP5 LRP6和阻塞的能力Wnt配体与LRP5和LRP680年- - - - - -82年]。此外,一些报道(但并不是所有71年)发现的版本LRP5 HBM家庭的蛋白质(G171V)不能绑定到或者被DKK1抑制(83年,84年]。随后的工作表明,三个这个家庭的成员(DKK1 DKK2, DKK4)抑制剂Wnt /连环蛋白通路,DKK3发散在功能和结构(77年]。

小鼠模型提供了进一步支持一个关键的角色Dkk1在骨骼发育。生殖系不足为Dkk1导致胚胎杀伤力与缺乏头结构前中脑和四肢异常的数字(85年]。对老鼠的研究为灭活突变杂合的Dkk1显示高骨量与骨形成率显著增加(86年]。此外,hypomorphic等位基因的杂合性Dkk1(doubleridge)也会导致增加骨量(87年]。

根据这些观察,治疗骨病的几家公司正在方法基于灭活Dkk1函数。这些包括Nuvelo的发展对Dkk1单克隆抗体和小分子抑制剂的恩佐生物化学(采取的途径74年]。据我们所知,没有发表的证据效力研究领域的骨质疏松症。然而,一些研究发现anti-Dkk1抗体在临床有效的治疗疾病建模系统。例如,管理这样一个抗体骨折后显著增强骨修复(88年]。也有几个例子anti-Dkk1抗体调制的严重性疾病如多发性骨髓瘤和骨关节炎89年- - - - - -91年]。

7所示。卷曲的分泌相关的蛋白质

卷曲的相关蛋白质分泌类似DKK1和Sclerostin也抑制Wnt /连环蛋白信号。然而,他们通过不同的分子机制。sFRPs抑制规范Wnt信号直接绑定到Wnt分子(92年,93年]。sFRPs分享序列相似性cysteine-rich域(CRD)在细胞外的卷曲的地区找到。通过他们的CRD sFRPs Wnt配体结合,从而防止他们绑定卷曲的受体(94年]。结果与最近sFRPs相当的影响。到目前为止,sFRP-1已被证明是参与甲状旁腺素的合成代谢的影响;删除sFRP-1导致增加小梁骨矿物质密度在一个小鼠模型(95年,96年]。此外,sFRP-2已表现出抑制骨形成(97年]。应该注意,不过,监管sFRP-1诱发乳腺肿瘤发生[98年在胃癌中虽然sFRP-2显著下调99年sFRP-1和差别,对这些sFRP-2导致宫颈癌的进展(One hundred.]。因此,方法,旨在使钝化sFRP函数(95年,101年,102年]应该追求以适当的谨慎。DKK1[也存在类似的风险103年]和Sclerostin [104年]。然而,迄今为止的研究没有显示任何倾向利用这些分子的治疗对肿瘤形成(见下文)。

8。未来的发展方向

临床前研究人员旨在阻止苏斯特的功能和DKK1有望用于治疗骨骼疾病,可能会很快进入人体临床试验治疗骨质疏松症。正在进行的工作无疑将确定其他潜在制药在这个目标的途径。例如,发现Prorenin受体之间充当rennin-independent适配器LRP6(和潜在的LRP5)和空泡的H⁺腺苷三磷酸酶(V-ATPase)复杂可能提供新的药物靶点[105年]。随后酸化的隔间需要磷酸化LRP6细胞质尾的,这是需要激活下游信号级联(106年- - - - - -108年]。你可以想象一下,方法旨在提高这个事件增加Wnt信号和骨量。

除了代理直接针对组件的发展途径,几个现有和潜在治疗低骨量可能与Wnt信号通路。例如,甲状旁腺素的合成代谢行为(在内的基础/ teriparatide [109年)提出了直接和/或间接通过监管LRP6和/或LRP5信号(110年- - - - - -112年]。此外,osteoprotegerin(功能),产生的分子细胞的抑制激活破骨细胞(成骨细胞谱系113年),是一个直接转录目标连环蛋白(44,45]。Denosumab,单克隆抗体在临床试验中由安进(114年),是基于功能的功能。然而,尽管监管显然改变了老鼠携带突变直接激活或灭活连环蛋白,它似乎没有改变在老鼠和人类携带灭活突变LRP5(48,51]。这说明监管的潜在复杂性在这些途径,并强调关键需要增加我们知识的详细规定Wnt信号通路在成骨细胞。

Wnt信号通路的激活是最常见的一种与人类癌症相关的事件(7,115年]。如前所述,潜在的治疗旨在激活Wnt信号通路增加骨量必须一直受到考虑潜在的易感性增加致癌或其他有害的后果。然而,一些观察表明,这可能不是大问题在治疗骨疾病的背景下,一些原本担心。首先,LRP5 HBM患者和那些Sclerosteosis据报道,增加致癌作用。此外,没有报告增加致癌的临床前模型研究在老鼠的代理处理块Dkk1或苏斯特。最后,氯化锂几十年来一直用于治疗精神疾病在人类没有任何明显增加癌症风险。鉴于锂治疗的主要作用机理是抑制GSK3活动(与upregulation有关连环蛋白信号)[116年),这提供了进一步的方法探讨了信心。

一些问题也应该存在关于系统性upregulation Wnt /的影响连环蛋白信号在骨折愈合。虽然可能有的,这些药物的功效会降低脆弱性在骨质疏松性骨折患者,骨折的可能性由于移动交通事故或其他不幸并不一定降低。因此,潜在的药物对治疗的影响不容忽视。不幸的是,Wnt /的角色连环蛋白信号在骨折愈合才刚刚开始被理解,因此可能导致的困难。例如,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),抑制炎症反应通过Cox2的监管将老鼠缺乏Cox2以来几乎没有对骨愈合的影响形成正常的骨骼。然而,后来显示骨折治疗失败的老鼠接受COX-2-selective非甾体类抗炎药和结果,得出结论,cox - 2功能是专门对于骨折愈合但不是胚胎骨骼发展(117年]。早期迹象表明,Wnt信号调节和表达下调暂时在整个治疗过程中(118年]。因此,监管规范Wnt信号在这个过程目前无法预测。进一步调查规范Wnt信号在骨折愈合中的作用是必需的。

总之,发现几乎十年前突变在LRP5与骨量变化刺激了众多有关的研究已经确定了一些有前途的目标治疗骨质疏松症。未来十年无疑会看到进一步翻译这些发现为临床使用。

确认

支持本文由国家卫生研究院提供批准号AR053293 (b . o . Williams)研究所的关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病和Van Andel基金会(j·j·梅森和b . o . Williams)。

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