心脏肥胖和心脏恶病质:有病理生理学联系吗?

摘要

肥胖是心脏代谢和血管疾病的危险因素，如高血压、2型糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化。在肥胖相关综合征中，心脏内脏肥胖(包括心外膜脂肪组织和心肌内脂肪)发挥了特殊作用，导致心脏脂肪变性;高血压性心脏病;心外膜冠状动脉粥样硬化;缺血性心肌病、心脏微循环功能障碍、糖尿病性心肌病和房颤。在任何给定的患者中，这些变化的心脏表达是独特的和多模态的，在临床环境和表达变化水平上有所不同，心衰的发展取决于射血分数保留、中程或降低的病理生理机制。进行性心力衰竭伴随代谢和分解代谢过程不平衡将改变肌肉、骨骼和脂肪的质量和功能，心脏脂肪状态可能由过度积累变为减少，心脏恶病质，预后较差。我们要解决的问题是，心脏肥胖和心脏恶病质哪个更可怕。

1.介绍

近年来，肥胖和内脏脂肪已被认为是世界性的健康问题，是胰岛素抵抗、血脂异常、动脉高血压、慢性亚临床炎症、动脉粥样硬化、心脏脂肪变性等代谢和心血管疾病的独立危险因素。这些与肥胖相关的症状会导致糖尿病;高血压性心脏病;冠心病、缺血性心肌病、糖尿病性心肌病、代谢和肥胖相关心肌病、冠状动脉微循环功能障碍和房颤。根据肥胖水平和类型、生活方式、遗传易感、性别、年龄、临床表现和治疗，这些疾病可导致射血分数保存、中等或降低的心力衰竭[1.–5.]．

从发病(肥胖)到心衰(HF)和心脏恶病质(CC)发展的这段时间仍然存在未解问题;这些问题包括内脏肥胖的病因,健康的脂肪组织的过程变得紧张,基因的作用,环境、性别、和老化、机械、和代谢多余脂肪内脏组织对心血管系统的影响,以及炎症和分解代谢的作用在心脏failure-related恶病质(1.]．

2.肥胖的背景

近年来，人们对肥胖病理生理学和相关疾病的极大兴趣，导致了许多描述肥胖相关过程的不同术语的发展。“肥胖”一词指的是一个有机体中脂肪组织过多，而不管它的类型、位置、功能，以及它是“健康的”还是“病态的”脂肪组织[6.]．近年来，“肥胖悖论”一词被用来描述肥胖在心脏病中的潜在作用，但最近有人建议放弃这个词，因为它仍然是形象化的，没有经过研究证实的具体定义[7.]．“代谢健康但肥胖”的个体从基因上可以抵抗与过多皮下脂肪和较低内脏脂肪相关的不良代谢后果，而“代谢肥胖但体重正常”的受试者可能有代谢异常，内脏脂肪水平增加，皮下脂肪水平低[7.–9]．

在瘦人和肥胖个体中，皮下脂肪组织(SAT)占总脂肪组织质量的85%，而15%由内脏脂肪组织(VAT)构成，代谢失调风险最高，这表明质量比数量更重要[10,11]．SAT和VAT在胚胎学、组织学和病理生理学上是不同的组织。它们的发病机理在很大程度上是未知的，而阐明其机制将对更好地理解至关重要。最初认为增值税的积累是由于SAT过度积累造成的。然而，这一理论并不能解释“正常体重的新陈代谢疾病”现象[1.,12]．增值税增长的其他理论认为，体脂增加导致脂肪细胞肥大，额外的脂肪细胞可以在内脏间室分化和增殖，内脏器官不能处理甘油三酯水平的增加[13]．

脂肪组织是代谢沟通和控制的中心纽带，是体温调节的仲裁者，是创伤和低温的缓冲器，是繁殖和饱腹感的调节器。个体中脂肪细胞的数量主要在儿童和青少年时期决定，在瘦人和肥胖的受试者中，脂肪细胞的数量在成年时保持不变。成年期脂肪量的增加主要是由于脂肪细胞肥大或通过过度进食引起的增生[14,15]脂肪组织由脂肪干细胞、脂肪细胞和各种其他细胞类型（包括壁细胞、内皮细胞和神经细胞）组成。在非疾病性肥胖患者中，SAT和VAT在胚胎发生、遗传易感性、衰老以及由于神经和血管网络导致的脂肪发生和脂肪细胞凋亡之间的不平衡方面存在差异，解剖学，脂肪细胞组织学，生理学，性别差异，临床效果和预后差异[1.,11,16–22]．

3.心脏内脏脂肪组织

心脏内脏脂肪组织根据解剖学、局部和全身活动分为局部心包内脏脂肪和心内内脏脂肪。心外膜脂肪组织和心肌内脂肪是心脏内脏脂肪的两个主要组成部分，心脏脂肪变性是一种特殊的病理生理实体。

心外膜脂肪组织(EAT)是心脏周围直接与心外膜传导冠状动脉接触的局部内脏脂肪。吃约占20%的心脏重量和谎言的心和内脏之间的心包膜层的一部分,来源于splanchnopleuric中胚层,和股票一样的胚胎起源肠系膜和大网膜,由脂肪细胞,神经组织,节点组织炎症,免疫细胞基质,23–26]．

EAT具有较高的自由脂肪酸(FFA)合成率，其掺入和降解依赖于心肌需求[24]．EAT含有大量成熟脂肪细胞、间质前脂肪细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，这些细胞是IL-1等促炎分子的来源βil-6, il-8, il-10, tnf -αMCP1和PAI。这种脂肪也是许多具有致动脉粥样硬化和促炎作用的脂肪因子的来源，导致保护性脂联素水平的降低[27–30.]．脂肪因子可以直接进入血管管腔，并被运输到动脉壁，在那里它们对动脉粥样硬化斑块内和周围的细胞产生影响[31,32]．肥胖时，EAT量大幅增加，并发生病理生理变化;这些变化包括丧失其储存甘油三酯的能力和增加脂解。组织变得缺氧和功能失调的指标病变的EAT。巨噬细胞和淋巴细胞浸润EAT并分泌促炎细胞因子，为动脉粥样硬化的发展创造合适的环境[26,29,33]．

冠状动脉钙化是一种主要的血管损伤，被认为是冠状动脉粥样硬化的表现[34]．EAT可促进冠状动脉钙化进程，因为冠状动脉周围有直接的局部脂肪沉积。心外膜脂肪体积是阻塞性冠状动脉疾病(CAD)的一个重要预测因素。EAT可作为无症状无钙化斑块、钙评分为零的冠心病患者的有用标志物[19,35,36]EAT与CAD相关，与其他心血管危险因素无关，EAT的积累与早期CAD的发展有关[11,37]．

心脏脂肪变性是胞质FFAs的内源性来源，通常在肥胖和2型糖尿病患者中发现，并随着年龄的增长而增加。循环FFAs参与心肌脂肪库调节[38,39]．心肌中脂质积聚是FFAs摄取和利用不平衡的结果。过量摄取游离脂肪酸会激活其氧化并引起脂肪毒性，导致心功能受损[40,41]．当超过心肌线粒体的氧化能力时，心功能就会受到损害，左心室的质量和负荷增大，隔膜壁增厚受到抑制，舒张功能下降[42,43]．鉴别心肌脂肪变性中心肌甘油三酯含量的可能性非常重要，因为这可能是左室舒张功能不全治疗的潜在靶点[44–46]．缺血性心脏以葡萄糖为主要能量来源，使甘油三酯未氧化，产生FFA沉积，导致心肌凋亡和左室重构[47–50]．

心肌内的脂肪组织已在健康肥胖和非肥胖个体以及患病心脏中得到组织学验证。该组织主要位于右心室，少量存在于左心室顶端，通常作为心肌梗死后瘢痕结缔组织的一部分或扩张型心肌病的一部分你的[10,51]．心肌内脂肪在心脏病中的潜在内分泌作用，以及它与传导性系统紊乱，特别是与心脏猝死的关系尚未达成共识[42,51–53]．最近的研究表明，心肌内脂肪有助于缺血性心脏病患者的心室电生理重构，并在室性心动过速电生理检查时影响心内膜瘢痕标测[54,55]．

4.肥胖和衰老

除了肥胖，衰老还会带来更多的健康问题，中风、心脏病和糖尿病的风险也会增加，腹部肥胖和骨骼肌脂肪堆积的可能性也会增加，这使身体容易产生胰岛素抵抗和代谢综合症[56,57]．老年人的肥胖是一个值得关注的问题，更好地理解年龄相关疾病的机制是当务之急[58]．肥胖和衰老相互作用的潜在因素包括脂肪和其他衰老组织的炎症、脂联素产生的抑制、瘦素产生和瘦素抵抗、瘦体重的减少、p53致癌基因的上调、生长激素分泌的减少、迟发性性腺功能减退、甲状腺和肾上腺功能的改变，棕色脂肪细胞的诱导和脂肪组织的扩张。与年龄有关的新陈代谢和体内脂肪分布的变化可能是恶性循环的关键特征，这种恶性循环可能加速与年龄有关的疾病的发病[56,57]．

5.肥胖引起的心力衰竭

肥胖和心脏病之间的联系是复杂的。肥胖增加了发展其他心脏病风险因素的可能性，引发炎症过程，并导致心脏本身的结构和功能变化。病变脂肪组织的代谢影响包括脂肪细胞功能障碍和炎症导致2型糖尿病、动脉高血压、混合性血脂异常、冠状动脉粥样硬化，以及心肌病的各种病因和临床表现。过度脂肪的机械效应包括睡眠呼吸暂停、血栓栓塞事件、血容量和心输出量增加、心房扩大和心室扩张、心电图和传导系统异常[1.,11,16]．

肥胖相关因素在男性心衰病例中占11%，女性心衰病例中占14%。肥胖可通过诱发血流动力学和心肌改变导致心功能障碍直接导致心衰，或通过增加其他心衰危险因素的易感性间接导致心衰。肥胖中过多的脂肪组织和非脂肪量导致代谢需求增加，导致循环过度，血容量和心输出量增加[5.]．当肥胖者在没有其他心衰原因的情况下出现心肌功能障碍时，他们被认为是“肥胖心肌病”[59]．在肥胖者中，心室收缩功能的损害并不一致，而与肥胖相关的左心室(LV)充盈压力变化可能是由于负荷条件改变和/或左心室质量增加和肥厚导致心室顺应性降低[60]．肥胖相关的心力衰竭与保留的射血分数是一个重要的表型流行于那些代谢障碍。这些患者表现出明显的血浆体积扩张，很可能是心肌和心包纤维化伴随的心脏微血管稀疏的结果[61]．肥胖和心衰与射血分数降低的关系是通过动脉粥样硬化间接的。动脉粥样硬化的主要表现为冠心病、缺血性中风、外周动脉疾病和心力衰竭[62]．

6.心脏恶病质

心脏恶病质是一种严重、复杂、多因素的疾病，与慢性心力衰竭相关，可发生与年龄、心室功能或功能分类无关。该综合征的存在预示着与体重减轻和全身炎症相关的发病率和死亡率的增加。CC的定义是:在过去的12个月里，体重至少减少5%无水肿(或体重指数< 20 kg/m)^2.)和以下至少三项临床或实验室标准:肌肉力量下降、疲劳、厌食、低脂肪质量指数，以及以炎症标志物增加为特征的生化异常。它包括肌肉、脂肪和骨骼的损失。骨骼肌萎缩和功能丧失，称为骨骼肌减少症，通常在恶病质发生之前，并预示预后不良[16,58,63,64]．

CC的潜在病理生理机制尚未完全阐明，阻碍了有效的治疗策略。因为它不同于营养不良或厌食症，两者都可以通过充足的营养逆转，CC提出了独特的治疗挑战。使用了各种定义，在r等位失重[16,65]因此，该疾病的患病率在8%到42%之间，这取决于所使用的研究和定义。CC没有一个特定的标志物，这在诊断和监测方面存在异质性[58]．理想的CC生物标志物必须是经过充分验证的、敏感的、特异性的、低成本的，并且能够区分恶病质和肌肉减少症[65,66]恶病质对患者和医疗系统的负担是巨大的，因为恶病质显著延长了住院时间，并导致每次住院费用显著增加[65]．

已知的促进CC发展的因素包括胃肠道正常功能的破坏、食物摄入量的减少、免疫和神经激素的激活以及合成代谢和分解代谢过程之间的不平衡[16]．全身炎症可伴随CC，包括TNF-在内的循环促炎细胞因子上调αIL - 1和IL - 6，以及抗炎介质IL - 10和TBF的减少β1 [65]．最近的研究表明，由于胃肠道静脉充血、神经体液/炎症激活、吸收不良、蛋白质丢失肠病和肠道细菌易位，右心室心力衰竭与CC的发展有关[67]．

脂联素水平升高与增加心力衰竭严重程度和患者最高层CC。升高血清脂联素与降低周围肌肉和肌肉力量已经发现老年心力衰竭患者不恶病的和那些没有糖尿病65]．

实验动物模型表明，即使在正常、无病的心脏，限食或恶病质也会导致超微结构、形态和功能的改变，提示CC可能进一步导致心衰后的心功能障碍，导致心脏结构和功能的异常。可能引发致命的恶性循环[16]．CC最临床相关的特征之一是骨骼肌损失，因为它决定了体力和心力衰竭的症状严重程度[65]．

由于CC对患者和医疗系统的巨大负担，医疗保健专业人士已经明确了开发有效的预防和治疗方式的迫切需求，但进展仍然缓慢。由于许多未知的相互作用和复杂的病理生理机制，有效地靶向特定的病理生理过程以达到预期的结果仍然是未知的。在这个多因素的过程中，单一的干预措施无法达到预期的治疗效果，但对预防和治疗的研究已经集中在某些可能的途径上。CC发展的预防包括心力衰竭的管理，包括药物治疗，如受体阻滞剂和ace抑制剂。运动除了能促进合成代谢外，还能有助于保持和增加肌肉质量[65]．CC患者的营养干预包括蛋白质补充、热量补充和HF患者慢性口服肉碱。然而，营养干预并不影响恶病质的潜在分解代谢过程。其他如二十碳五烯酸β量羟基量β‐甲基丁酸酯和白藜芦醇可以潜在地抵消身体消耗，但其在人体试验对象中的功效尚不明确[64,65,68,69]．研究人员还研究了其他一些治疗CC的药物，包括抗TNF-等抗炎药物α、抗IL - 1和抗IL - 6抗体、沙利度胺、戊氧基啉、食欲兴奋剂(醋酸甲孕酮、大麻素和胃饥饿素)、合成代谢类固醇、β‐2受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂、酶抑制剂和他汀类药物等[65,70,71]．

7.讨论和结论

肥胖是许多心血管和代谢疾病的已知危险因素和致病因素，包括动脉高血压、2型糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化[1.–4.]．肥胖对这些疾病的发展产生影响的确切机制是复杂的和多因素的，尽管与它们有很大的相关性。心脏内脏肥胖可能是一个重要的致病因素，包括心外膜脂肪组织、血管周脂肪组织和心肌内脂肪[11，直接导致动脉粥样硬化性冠状动脉疾病和缺血性心肌病，并导致射血分数降低或中程，或间接导致典型的代谢性心肌病，包括左室肥厚、左心房扩大和舒张功能障碍，最终导致射血分数保留的心肌病(图)1.) ［5.,62]．目前尚不清楚心脏脂肪的存在和数量在多大程度上调节了生理过程，更不用说关于定性成分和功能的信息了，也不清楚它在多大程度上对病理生理过程产生不利影响。

体重指数(BMI)相似的个体可能有不同的代谢和心血管风险概况。与肥胖相关的心脏代谢并发症的倾向不仅是由全身脂肪量介导的，还取决于个体区域脂肪分布的差异和皮下脂肪组织的扩张能力[72].与单纯BMI相比，代谢紊乱情况下的脂肪量、无脂肪量和瘦肉量等身体成分的评估可能是更好的心血管（CVD）风险指标，尤其是心肺健康（CRF）[73]．体成分在hf样瘦体重减少患者中的作用可作为骨骼肌质量、存在肌少症、肌少性肥胖和恶病质的替代标志物，其生活质量降低，预后更差[74]．

使用“肥胖悖论”这个术语在科学上和临床上都是不精确的，因为它把许多尚未证实的发现混为一谈。这个术语过于简化了复杂的生物反应，而这些反应可能因疾病和治疗而不同[7.]．这种在医学上不利的表型的矛盾好处在超重人群中很明显，而在更严重或病态的肥胖人群中则很少。相反，这一现象可能代表了“瘦悖论”，即正常体重或体重过轻的个体由于分解代谢状态的进展和瘦体重的损失，心血管疾病的预后较差[73]．

需要更好地表征和理解内脏/异位脂肪库的作用及其生化活性、体重组成、CRF和减肥效应[75]．后续的研究可以阐明关键问题，帮助优化心衰患者的治疗方法，并达到可能的最佳结果。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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