扩张微血管血液和淋巴血管生成,增加巨噬细胞和脂肪细胞的肥大Lipedema大腿的皮肤和脂肪组织中

文摘

背景和目的。Lipedema痛苦是一种常见的障碍主要表现为增大脂肪坐在女人的腿。lipedema组织样本的案例报告演示液体和间质纤维化矩阵,增加巨噬细胞和脂肪细胞的肥大。这个项目的目的是研究血液血管,免疫细胞和结构lipedema组织的一群女人。方法。49岁的参与者,与lipedema 19控制和30,被分成组根据身体质量指数(BMI):非肥胖(体重指数20 < 30公斤/米²)和肥胖(体重指数30到< 40公斤/米²)。组织学部分从大腿的皮肤和脂肪都沾染了)。脂肪细胞和血管的大小和数量是量化使用ImageJ软件。标记为巨噬细胞(CD68),肥大细胞(CD117), T细胞(CD3),内皮细胞(CD31),血液(SMA),淋巴血管(D2-40和Lyve-1)被包含IHC如果调查。结果。非肥胖Lipedema脂肪细胞面积大于非肥胖控制( )和类似于肥胖Lipedema和肥胖的控制。巨噬细胞在非肥胖人数显著增加( )和肥胖( )Lipedema皮肤和脂肪含量都比对照组。没有观察到T淋巴细胞和肥大细胞的差异相比Lipedema控制两组。SMA染色显示真皮血管增加非肥胖Lipedema患者( )相对于非肥胖控制。Lyve-1 D2-40染色显示,显著增加淋巴管而不是数字或周边地区肥胖Lipedema参与者( )而控制(肥胖和非肥胖)。血管生成领域被发现在30%的脂肪lipedema参与者而不是控制。结论。肥厚性脂肪细胞,巨噬细胞和血管的数量增加,大腿和毛细血管的扩张与lipedema表明炎症组织的非肥胖女性,发生和血管生成独立于肥胖和演示了一个角色的改变血管疾病的表现。

1。介绍

Lipedema痛苦是一种常见的皮下脂肪组织(坐)障碍描述1940年艾伦和海恩斯(1]。Lipedema发展期间荷尔蒙的变化包括怀孕、分娩、绝经或和可能影响全球大约有11%的成年女性2]。Lipedema特点是不相称的结节,痛苦在下半身脂肪相比,主干;武器也影响在80%的病人2,3]。女性lipedema与肥胖的人经常被误诊或淋巴水肿。重要的是,lipedema脂肪是高度耐饮食和锻炼(4- - - - - -7]。

lipedema有三个阶段:第一阶段与平皮肤肥厚性脂肪层pearl-sized结节;第二阶段与皮肤压痕pearl-to-apple-size肥厚的脂肪结构质量;和第三阶段pearl-sized结节和更大的脂肪质量导致的皮肤和脂肪小叶形式特别是在臀部,大腿和膝盖。肢体淋巴水肿,导致流体积累,可能出现在任何阶段lipedema尤其是第三阶段(2),称为lipolymphedema。流在淋巴管lipedema出现的早期阶段正常但可以成为阻碍在后期伴随着微动脉瘤和泄漏7]。此外,高流动性对企业有利,静脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停与lipedema是常见的女性,主要是第三阶段(2]。

组织学lipedema脂肪中发现的病例报告表明肥大和增生与复制相关的脂肪细胞间充质干细胞(8),皮下的毛细血管扩张,血管周的细胞,细动脉纤维化,肝纤维化、小静脉的扩张9]。一个报告发现增加显要血管尤其是毛细血管和小静脉(10]。大型集群的巨噬细胞(11)和石油囊肿(10,12已报告。

这项工作调查女性大腿的皮肤和脂肪的组织学与lipedema专注于脂肪细胞大小、免疫细胞浸润组织、血液和淋巴管大小和数目来洞察这些组织组件是否会提供一些见解lipedema的病理生理学。

2。材料和方法

2.1。参与者

之前所有的参与者提供书面知情同意参与。综述了协议和批准的人类研究和保护程序亚利桑那大学(表1)。参与者的决心lipedema基于标准的山地et al。13]。女性lipedema pearl-sized结节对称肥厚的腿部脂肪,触痛,报道肿胀和困难,和一个不相称的腿上的脂肪相比,树干,很难失去通过饮食或锻炼。

2.2。活组织检查

打孔切片(5毫米)从大腿前外侧的获得。注射后1.5毫升(3.78μ摩尔)利多卡因2%(美国sc - 362977 - rx, TX),皮肤和脂肪立即被移除并放置到10%福尔马林的容器中。伤口被关闭2 - 4可吸收缝合线和纱布和Tegaderm覆盖。

2.3。幻灯片准备

嵌入在石蜡Formalin-fixed组织样本,5μm)染色的部分已经被取消了,免疫组织化学和免疫荧光。

2.3.1。脂肪细胞的大小

所有图片都被在20 x放大(物镜)使用一个evo XL细胞成像系统。共有150个脂肪细胞测定5种不同领域的每个参与者从H&E-stained组织学部分。分析脂肪细胞面积与ImageJ软件执行(http://rsbweb.nih.gov/ij/)。脂肪细胞大小大于100μ米直径是肥厚性(14]。

2.3.2。免疫组织化学

组织部分(皮肤和脂肪)彩色标记的巨噬细胞(CD68、DAKO /安捷伦M0814、钙、美国),肥大细胞(CD117, BioCare CM5296C、钙、美国),T淋巴细胞(CD3,徕卡ncl - l - CD3 - 565,美国),内皮细胞(CD31、DAKO /安捷伦M0823、钙、美国),血管(女士热,SMA - 113 p,妈,美国),和淋巴管(D2-40 Biolegend团体- 3730、钙、美国),与苏木精复染色;积极的和消极的控制包括(美国圣地亚哥病理学家医疗集团,CA)。血管生成是评估马森的三色的染色(σ工具包HT102A-1KT,密苏里州,美国)。所有部分都是编码和失明的方式得分由两个独立的调查。量化的CD3、CD68、CD117阳性细胞表达的平均细胞数的总数在10场20 x放大(五领域的皮肤和脂肪)。

2.3.3。免疫荧光

组织部分使用标准的二甲苯deparaffinized通过乙醇(100%,95%,90%,80%,和70%)步骤(每15分钟)。de-paraffinization之后,幻灯片置于0.01%硼氢化钠为30分钟轻度抗原检索。幻灯片被封锁在10%正常山羊血清在室温下2小时,然后孵化在初级抗体(Lyve-1、abcam ab14917) 1: 200年1%正常山羊血清在PBS / 0.01% triton x - 100一夜。幻灯片被洗在PBS和孵化二级抗体(山羊anti-rabbit AlexaFluor 488) 1: 1000年在室温下2小时在PBS然后洗3次。幻灯片是安装使用延长黄金不变色与DAPI试剂。

2.4。血管

血管被数在SMA-stained 20 x放大10场部分。小动脉、小静脉和毛细血管数在皮肤的真皮包括表皮/ subpapillary(上)和乳头状(真皮较低或网状真皮交界处);毛细血管数,直径测量使用ImageJ软件在皮下的脂肪。

2.5。淋巴管

检查淋巴管仅限于皮肤的皮肤(乳头层和网状层)几乎没有淋巴管内皮下的脂肪。真皮组织部分沾Lyve-1或D2-40在20 x放大成像(3随机领域的观点/样本);船舶结构被内皮染色测定(最大10和最小6船/组织)。腔的周边血管的组织(由内皮染色)在ImageJ追踪,周长,面积,测量长宽比和平均为每个示例(图S1淋巴方法论、补充材料)。没有差异组船舶测量从Lyve-1 D2-40染色组织。

2.6。统计分析

GraphPad棱镜5(5.03版)是用于所有统计分析。结果显示最小/最大box-whisker情节的中值由固体水平线表示在每一个盒子。Mann-Whitney测试被用来确定两组的参与者之间的差异。单向方差分析之后,图基的事后测试被用来分析四组之间的差异。星号( )显示统计学意义: ; ; 。

3所示。结果

3.1。人口统计资料

49岁的参与者,与lipedema 19 non-lipedema控制和30,分为两组根据BMI(表1):非肥胖(体重指数20 < 30公斤/米²)和肥胖(体重指数30到< 40公斤/米²)。三lipedema参与者前驱糖尿病,糖尿病;没有一个控制前驱糖尿病或糖尿病。

3.2。脂肪细胞区

异质性在脂肪细胞细胞大小观察脂肪从所有参与者,从40到200不等μ米直径(图1(一);图S2、补充材料)。显著增加在非肥胖的脂肪细胞区域被发现Lipedema参与者( )相对于非肥胖控制;没有肥胖组(图之间的区别1 (b))。脂肪细胞平均面积更大在肥胖控制相比,非肥胖控制(图1 (b))。

3.3。免疫细胞

巨噬细胞的数量,但不是t淋巴球或肥大细胞,皮肤和脂肪含量明显高于非肥胖和肥胖Lipedema参与者相比,控制在两组( ;数据2 (b),2 (d),2 (f))。巨噬细胞被发现在整个皮肤lipedema参与者(图2(一个)在皮下的脂肪)和周围脂肪细胞;在少数情况下非肥胖Lipedema组(12.5%和14%肥胖Lipedema集团),巨噬细胞包围脂肪细胞形成冠状结构(CLS)。没有观察到CLS对照组。肥大细胞和T淋巴细胞被发现主要在血管周围皮肤乳头状皮肤层(数据2 (c)和2 (e)所有参与者)和血管周围脂肪。

3.4。血液微脉管评估在真皮的

SMA染色显示皮肤的表皮血管扩展lipedema参与者和控件(数字3(一)和3(b))。量化这些血管显示显著增加他们的数量降低皮肤乳头状皮肤层相比,非肥胖Lipedema参与者控制( ;图3(C))。血管数量的增加与巨噬细胞数量呈正相关非肥胖Lipedema集团(数字S3、辅助材料、 , )但不是肥胖组。

3.5。血液微脉管评价脂肪

毛细血管的数量比脂肪细胞在lipedema参与者在两组(图类似于控制4(一))。毛细管直径明显较大的非肥胖的脂肪Lipedema参与者但不肥胖组,相对于控件( ;图4 (b))。

百分之三十的非肥胖Lipedema参与者开发了一个引人注目的hypervascularity脂肪经CD31和SMA阳性染色(数字5 (b)和5 (c))。巨噬细胞、肥大细胞和纤维化检测其高血管性地区主要血管(数字5 (d)- - - - - -5 (f))。

3.6。皮肤皮肤淋巴微脉管评价

没有显著差异的数量控制和lipedema在两组之间的淋巴管。检查血管的形态学方面显示淋巴管地区显著增加肥胖Lipedema参与者相比,非肥胖Lipedema参与者和肥胖的控制( ;图6(一))。没有发现显著差异的淋巴管内周长肥胖和非肥胖组(控制和Lipedema)。船只的长宽比肥胖参与者往往高于非肥胖参与者,但内部控制和Lipedema组之间无显著差异。周长/面积比率(衡量船舶拉伸)明显高于在肥胖Lipedema参与者比控制肥胖和非肥胖Lipedema参与者(图6 (b), )。

4所示。讨论

Lipedema组织案例报告建议Lipedema脂肪肥厚性脂肪细胞(15]。在肥胖、肥厚性脂肪细胞是炎症的标志物,纤维化,血管生成,新陈代谢变胖14,16]。本研究进行了对比lipedema脂肪non-lipedema脂肪(控制)组的女性,非肥胖和肥胖,确认之前的病例报告数据。脂肪组织的细胞结构,类型和数量的免疫细胞,血液和淋巴管,研究了在一个lipedema脂肪突出,大腿。

组织学检查的脂肪表现出异质性的细胞尺寸的非肥胖和肥胖的脂肪从lipedema参与者确认之前15];然而,它也存在于控制;因此,脂肪细胞的异质性大小不是一个好的标志lipedema脂肪。肥厚性脂肪细胞的数量是在肥胖与非肥胖控制。然而,在lipedema,肥厚的脂肪细胞的数量非肥胖组类似于肥胖lipedema和控制组织,和人数都比较肥胖对照组。因此,脂肪细胞肥大发生在lipedema参与者通常独立于肥胖的BMI的测量。

脂肪细胞大小的增加在非肥胖Lipedema参与者发生在协会与皮肤和脂肪含量增加巨噬细胞可以在假定non-lipedema肥胖(17,18]。这些数据表明,lipedema脂肪丰腴分布,即使在非肥胖女性,典型的肥胖的有相似的组织学特征。发现CLS lipedema脂肪被报道之前(15,19]。CLS也发现肥胖者的脂肪组织但在非肥胖者的脂肪是不寻常的,这表明在lipedema胖,肥胖还是非肥胖,新陈代谢贫穷组织存在的标记,包括脂肪细胞死亡。CLS的存在也不符合糖尿病发现在这个人口的低利率(20.]。丰腴地区lipedema脂肪的位置可以减少整体代谢对人体的作用,在一定程度上降低餐后甘油三酯水平[21]。

血管生成,定义为新血管的发芽从先前存在的功能性血管和毛细血管,是一个多步过程涉及血管舒张、矩阵退化,激活和内皮细胞迁移形成新的流明(22,23]。非肥胖的乳头皮肤真皮Lipedema底层的参与者增加血管数字控制相比,和肥胖Lipedema参与者的船只数量较多真皮上层的暗示Lipedema皮肤血管生成增加。真皮血管表皮层的扩展是一个非常有趣的发现在lipedema才报道psoriaform皮肤病(24,25),皮肤炎症条件。

而整体血管数没有增加lipedema毛细管/脂肪细胞脂肪的比例,显著扩张的毛细血管非肥胖lipedema参与者与非肥胖对照组相比。增加,血管生成是观察到30%的非肥胖的脂肪层Lipedema参与者,表现出丰富的扩张毛细血管周围脂肪细胞纤维化和浸润免疫细胞数量的增加。

这个血管数量和规模增加lipedema与巨噬细胞数量的增加亮点巨噬细胞在炎症和血管生成的重要作用16,26,27]。因此增加血管在皮肤上可能潜在的脂肪和血管生成可能的扩展lipedema血管生成的一个标志。

血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成的标记,此前据报道水平升高的血十lipedema的女性相比,控制(28),与这些数据一致。目前还不清楚为什么强大的血管生成与lipedema发生在一些女性的脂肪,而不是其他可能与缺氧组织所建议的横笛et al。29日]。缺氧可能存在由于脂肪细胞增大细胞大小或多余的液体在组织功能失调的微脉管系统或静脉功能不全,在lipedema都需要进一步研究。

变化在皮肤淋巴管lipedema参与者比血液血管和微妙的不匹配数量的增加血管在皮肤和脂肪。增加大小(面积)和淋巴管的面积/周长比肥胖Lipedema组织与其他数据显示,即使在临床上纯Lipedema淋巴水肿(简单的),有一个扩张的血管,但没有重大变化在运输(30.]。这可能是早期补偿事件增加淋巴生成或下游压力变化在非肥胖肥胖Lipedema病人不在Lipedema参与者。大多数变化发现这里在淋巴管形态只有在肥胖Lipedema参与者表明这些人可能有更大的进展风险比非肥胖参与者lipolymphedema,符合临床资料(21,31日,32]。

受损的毛细血管扩张中发现肥胖(33),扩张毛细血管的密度不同的集群在这里找到lipedema脂肪组织。这些毛细管集群出现类似angiolipomas [8]。增加皮肤扩张毛细血管和淋巴管(肥胖Lipedema参与者)表明Lipedema组织的发生的根本原因,特别在毛细管结构改变导致膨胀和多余的液体泄漏不容易被淋巴管。淋巴大小变化的可能原因是在肥胖Lipedema而不是在非肥胖Lipedema是由于外围灌注阻力的变化。大小与毛细血管的血液血管系统是由许多不同的因素(代谢和局部组织信号),淋巴血管的大小主要是由组织液通量。在非肥胖患者Lipedema,毛细血管扩张,虽然不一定增加灌注会显示病理上增加压力,因此,无显著的变化的液体和溶质通量毛细管进入间隙空间,随后进入淋巴检测。收缩毛细血管(相对于非肥胖Lipedema)的肥胖Lipedema患者会导致肥胖的经典观察外周阻力增加,也给一个中央的压力和反射系数的毛细血管,导致增加血液血管渗漏和增加淋巴的形成,这就是为什么淋巴大小增加很可能出现在肥胖Lipedema而不是在非肥胖Lipedema [34,35]。这多余的液体lipedema脂肪间质组织可能引起增长的(36)以及缺氧导致脂肪细胞的细胞死亡和巨噬细胞的招募。纤维化是炎症导致脂肪损失是困难的极端措施(运动过度,caloric-restricting或ketosis-generating饮食,禁食,减肥手术)(37,38]。这些微脉管的变化尤其有趣的考虑到hypermobile关节被发现与lipedema很高比例的女性,建议一种结缔组织疾病(20.]。结缔组织变更可以促进毛细血管结构的变化不是由lymphangiogenesis镜像信号血管生成,导致过载的淋巴系统和流体收集组织,lipedema的定义。血管是高度的支配。扩张毛细血管可能改变感觉神经功能特别是伴随着内皮损伤,和炎症fluid-overloaded间质基质中神经驻留,或许可以解释lipedema病人的痛苦经历;lipedema的女性,特别是那些与第三阶段或任何lipolymphedema应检查神经病变(39]。防止疾病的发展应该包括形式提高流体通过组织,保护血管结构的完整性,减少脂肪组织的代谢功能障碍。

5。结论

Lipedema脂肪组织即使在非肥胖女性肥胖的经典特征包括肥厚性脂肪细胞,CLS,增加巨噬细胞。扩张毛细血管和血管生成lipedema组织没有伴随lymphangiogenesis建议一个固有的结构性缺陷毛细血管允许增加血浆进入脂肪组织和无法删除它。多余的液体在脂肪组织可能刺激增长,和产生的炎症刺激纤维化和困难在减肥。炎症和组织液停滞可能激活神经纤维导致痛苦的lipedema脂肪组织。策略需要改善组织结构和流程的各个方面。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括文章和补充信息文件。

的利益冲突

作者没有利益冲突的状态。

确认

作者感谢Michael s . Schwartz博士的帕萨迪纳,CA,流式细胞仪,提供许多lipedema脂肪样本(西湖村,CA)和布鲁斯·邦内尔博士(杜兰大学干细胞研究中心主任和再生医学,杜兰大学医学院的新奥尔良,洛杉矶)对稿件进行了手稿。这项工作是由一个慷慨的捐赠Lipedema基金会沃尔特·克罗默和亚利桑那大学医学院的治疗计划。

补充材料

补充图1:淋巴管测量的方法。Immunofluorescent Lyve-1染色的图像在人类控制和活检样本lipedema参与者。图像获得20 x 2倍数码变焦。补充图2:脂肪细胞大小非肥胖和肥胖参与者有或没有lipedema(控制)。平均脂肪细胞大小的盒子,须情节代表非肥胖(控制 ;Lipedema )和肥胖组(控制 ,Lipedema )。四组之间的意义是由单向方差分析其次是图基的事后测试( )。补充图3:血管的数量之间的相关性和CD68 +阳性细胞在非肥胖Lipedema参与者( , )。(补充材料)

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