肥胖影响降压药物使用与血压之间的关系

摘要

介绍．三分之一的美国成年人患有肥胖症或高血压，超过75%的高血压患者正在服用抗高血压药物。因此，在使用这些药物但肥胖状况不同的人群中检查血压(BP)的差异非常重要。目的．我们检查了在使用各种抗高血压药物时是否获得的BP在不同的体重指数（BMI）类别中，以及抗高血压药物用途是否与其他代谢危险因素的差异相关，与BMI无关。方法．使用1999年至2014年国家卫生和营养考试调查（NHANES）具有高血压的成年人（）．线性回归分析用于检查抗高血压使用和BMI之间的主要效果和相互作用。结果．一般而言，抗高血压药物的用户比未服用BP药物（NOBPMED）的患者较低的BP（)，在女性中，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)与NoBPMed之间的收缩压差异在肥胖患者中更大(ACE抑制剂:−14±1 mmHg;ARB:−16±1 mmHg)与正常体重个体相比(ACE抑制剂:−9±1 mmHg;ARB:−11±1mmhg) (）．女性ARB用户和Nobpmed之间的舒张压性BP差异在肥胖症中也是最大的（-5±1 mmHg）（）虽然正常重量（-1±1 mmHg）没有差异（ -）．此外，与利尿剂相比，使用ACE抑制剂的女性血糖水平和腰围更高(）．结论．ACE抑制剂和ARBS可以与肥胖的女性中更有益的BP谱相关，没有肥胖相关的男性抗高血压药物的差异。然而，对于一些应进一步探索的一些抗高血压药物可能存在潜在的心肌植物效应。

1.介绍

心血管疾病(CVD)现在被认为是世界范围内的主要死亡原因[1］．2015年，据报道有1700多万人死于心血管疾病，预计到2030年将超过2300万人[2］．高血压提高了脑卒中的风险几乎三折，是美国前15个主要死因之一[3.］．肥胖是高血压的危险因素[4，5，在过去的几十年里，肥胖率急剧上升[6］．考虑到肥胖和高血压的独立和联合心血管疾病风险，这些慢性疾病是主要的公共健康问题。

2001年至2010年，美国成年高血压患者使用抗高血压药物的比例从64%上升到77% [7］．总的来说，一线抗高血压药物的使用包括噻嗪类利尿剂、β血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)在同一时间范围内增加了23%、57%、31%和100% [7］．然而，肥胖相关的高血压的生理学差异可能影响抗高血压药物在具有不同肥胖症中的血压药物的有效性。此外，据报道，据报道了身体组成的差异影响各种药物的药代动力学[8，9］．此外，据报道，肥胖的人比瘦人更不坚持服药[10］．众所周知，临床试验中的药物依从性远远优于现实世界[11］．因此，随着抗高血压药物使用的大幅增加以及肥胖患病率的高，检查药物相关的血压差异是否受到肥胖的影响是重要的。

很少有研究直接比较不同体重指数(BMI)类别(正常体重、超重和肥胖)降压药物使用者的血压差异[12- - - - - -14］．INVEST(国际Verapamil SR-Trandolapril)试验和ACCOMPLISH(通过联合治疗收缩期高血压患者避免心血管事件)试验的事后分析特别发现，肥胖患者在钙通道阻滞剂(CCBs)和利尿剂与ACE抑制剂联合使用的情况下患心血管疾病的风险比瘦的人低[12，13］．到目前为止，还没有研究比较所有常见的一线抗高血压药物在不同bmi之间的血压差异[11- - - - - -14］．此外，过去的文献仅检查了抗高血压药物类型的各个血压效应与其他课程的组合[13- - - - - -16[因此，各种药物效应变得难以评估。此外，这些研究均未观察到抗高血压药物使用和代谢危险因素之间的关联。因此，本研究的目的是确定使用各种抗高血压药物获得的血压是否不同于各种BMI的个体。本研究还确定了抗高血压药物的使用是否与葡萄糖和脂质水平和腰围无关的差异与BMI差异有关。

2.方法

2.1。参与者

国家健康和营养检查调查(NHANES)是由疾病控制和预防中心(CDC)和国家健康统计中心(NCHS)进行的一系列健康调查。NHANES采用横断面、多阶段、概率研究设计，通过对非裔美国人、墨西哥裔美国人和60岁或以上的人进行过度抽样，选择具有全国代表性的平民、非制度化美国人口的参与者。调查包括一个家庭访谈，然后是标准化的健康检查和在流动检查中心(MECs)的实验室测试。所有的参与者都提供了知情的书面同意进行家庭访谈和体检，伦理由NCHS研究伦理审查委员会批准。CDC报告了有关研究方案和设计的进一步资料[17］．

使用NHANES连续数据(1999-2014)(）．年龄在18岁以下的参与者被排除在分析之外()，如果他们的BMI < 18.5 kg/m²（)，如果他们回答“是”，“你现在正在服用高血压的处方药吗?”，但没有降压药物的数据(）．此外，如果他们缺少BMI的数据，则排除参与者（)、健康保险状况(），吸烟状态（)、身体活动(）， 教育 （)、收缩压(SBP;)、舒张压(舒张压;）．最终样本量为37,763例，其中15,285例为高血压(定义为自我报告的医生诊断的高血压或收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg或自我报告的抗高血压药物使用)并用于分析。

排除了空腹血糖(FPG)、腰围(WC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)分析中任何额外的缺失数据(FPG: ；厕所: ；TG: ；高密度脂蛋白:）．用于分析的最终样本量为:FPG 7146例，WC 14691例，HDL和TGs 6731例。

2．2．调查方法

2.2.1。家庭的调查问卷

年龄，性别（男性/女性），种族（白色/其他），健康保险状况（保险/未保险），教育身份（<高中/≥高中），身体活动（活性/非活动）和吸烟状态（吸烟者/ nonsmoker）通过家庭问卷进行评估。如果他们因健康保险或某种医疗保健计划涵盖了“是”的话，参与者被认为是被保险人的被投保人（包括就业，私人和政府医疗保健计划）。“在过去30天内连续至少连续10分钟，参加“是”对执行中度或剧烈的身体活动进行呼吸和心脏率的呼吸和心脏率至少增加10分钟的参与者被认为是活跃的。当前吸烟者的参与者被编码为吸烟者。

2.2.2。考试措施

所有身体检查均由流动检查中心(MEC)训练有素的卫生技术人员进行。站立高度的测量最接近十分之一厘米(0.1厘米)使用一个固定的垂直背板和一个可调节的头片的测距仪。体重是用数字体重秤以公斤为单位测量的。然后用体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/米)计算BMI²）．参与者被分为正常体重(18.5 kg/m)² ≤ BMI < 25 kg/m²)、超重(25公斤/米² ≤ BMI < 30 kg/m²)或肥胖(BMI≥30 kg/m²）．通过在受试者右髂骨上外侧边缘处延长测量尺绕腰部测量WC。WC被测量到十分之一厘米(0.1厘米)。研究人员对至少禁食8小时(NHANES 1999-2004)或9小时(NHANES 2005-2014)后的晨间测试参与者的FPG和TG水平进行了评估。

血压测量使用手动汞血压计。在测量血压之前，测量上臂围以指导袖带尺寸的选择。获得上臂周长的协议的更多细节在医师检查程序手册[18］．血压袖带被放置在右臂上，除非有特殊情况被报告禁止使用右臂。参与者坐了5分钟，并被告知安静休息，然后开始测量血压。至少记录了三次测量，每次测量之间休息30秒。如有必要，记录第四次测量。将血压测量值取平均值并用于分析。所有的测量都在同一天进行。

2.3。处方药物使用

通过家庭问卷调查获得处方用药信息。在过去30天内使用过处方药物的参与者被要求向检查者提供药物名称和容器。NHANES使用处方药物数据库Lexicon Plus®，根据药物成分和治疗类别对药物进行分类。血压药物被归类为ACE抑制剂(），β阻滞剂(），利尿剂（)、建设银行(），ARBS（）和其他（alpha阻滞剂，肾素抑制剂和血管扩张剂，）．如果参与者使用≥2种不同类型的抗高血压药物，则考虑组合治疗。NO BP药物组（NobpMed）包括具有高血压的个体，但没有服用抗高血压药物（）．

２.４.统计分析

按抗高血压药物类型对受试者特征进行分层。所有抗高血压药物类型分析均与NoBPMed(无抗高血压药物使用报告的成年高血压患者)进行比较。数据以平均数(SE)或患病率(% (SE)表示。采用单因素方差分析(ANOVA)评估样本特征之间的差异，对连续变量采用Tukey事后检验，对分类变量采用卡方检验。

采用线性回归分析评估BMI分类和降压药物使用对年龄、性别、种族、教育状况、健康保险状况、体育活动、吸烟状况和降压药物数量调整后的血压的个体和联合关联。计算每个BMI分类-降压使用组的预测最小平方平均血压。根据年龄、性别、BMI、种族、教育状况、健康保险状况、体育活动、吸烟状况和2型糖尿病(仅限FPG)调整后，计算FPG、WC、TG和HDL水平的预测最小平方均值。采用Tukey多重比较试验评估差异。由于众所周知的性别差异，腰部和高密度脂蛋白数据按性别分层。对于每一项分析，性别-药物- bmi的相互作用都进行了检查。当显著时，男性和女性分别给出线性回归和最小平方均值结果。使用逻辑回归评估BMI分类之间达到血压控制(<140/90 mmHg)的优势比。

所有分析均采用SAS 9.4版(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)进行，并加权以代表美国人群。统计学意义定义为值<0.05。

3.结果

3.1。参与者的特征

参与者特征见表1．总体而言，使用抗高血压药物的人年龄较大，女性、白人、有医疗保险和肥胖的可能性较大，与不使用抗高血压药物的人相比，吸烟和体育活动的可能性较小(）．与NoBPMed相比，服用抗高血压药物的患者收缩压和舒张压显著降低(）．对于<140/90 mmHg的治疗目标，整个抗高血压用户的血压控制率为68.4％，其中肥胖的个体更容易受到控制的血压，与正常重量用户相比（70.4％与63.3％，或，95％CI：1.4,1.2-1.6）。

3．2．BMI类别与抗高血压药物使用之间的关系

3.2.1。组合治疗

BMI类别之间没有观察到的相互作用效果β-受体阻滞剂、CCB或其他抗高血压药物(单独或联合)用于高血压成人收缩压和舒张压(图)1，）．然而，在使用利尿剂中的DBP中的抗高血压药物用药和BMI类别存在显着的相互作用（）．与超重患者相比，肥胖患者和NoBPMed患者的DBP差异略大(- 2±1 mmHg vs - 1±1 mmHg)。）．利尿剂使用者按BMI分类的收缩压无显著差异(）．没有额外的性别互动。

抗高血压药物使用，BMI和性别对ACE抑制剂和ARBS的血压之间存在显着的相互作用影响（图2；血管紧张素转换酶抑制剂SBP: ；ARB SBP： ；ARB类似:）．在女性中，与正常重量相比，ACE抑制剂用户和Nobpmed之间的SBP之间的差异明显更大（肥胖与正常重量：-14±1 mmHg对-9±1 mmHg， ；超重vs正常体重:−14±1 mmHg vs−9±1 mmHg，）．与正常重量相比，ARB用户与Nobpmed之间的SBP和DBP之间的差异在肥胖症中显着更大（SBP：-16±1对-11±1 mmHg， ；DBP：-5±1对-1±1 mmhg，）超重（DBP：-5±1对+1±1 mmHg，）．相反，使用ACE抑制剂或ARB对男性的血压没有影响(）．

3.2.2。单药治疗

在对仅使用一种降压药物的个体进行限制性分析后，我们观察到ACE抑制剂的使用与女性血压的BMI之间存在类似的相互作用(SBP: ；菲律宾:)(表2）．与正常体重组相比，肥胖组的收缩压和舒张压差异显著(收缩压:- 15±1 mmHg vs - 7±1 mmHg; ；DBP:−7±1 mmHg vs−2±1 mmHg，）．然而，与在CCB使用和BMI之间没有相互作用的抗高血压药物类型的早期分析，禁止的分析发现，与超重相比，CCB用户和非用户之间的SBP之间的SBP差异明显更小（-6±1 mmhg与-11±1 mmhg，)和正常体重者(- 6±1 mmHg vs - 11±1 mmHg，）．没有观察到限制分析的其他差异。

3.3。抗高血压药物使用与代谢风险因素之间的关联

总的来说，没有bmi与药物的相互作用()，所有抗高血压药物的使用与非bp CVD危险因素之间几乎没有差异。因此，不同降压药物使用类型的平均FPG、TG、HDL、WC水平差异如图所示3.．使用ACE抑制剂与利尿剂相比，FPG水平显着升高（)，即使分析仅限于糖尿病患者(数据未显示，）．ARB和其他抗高血压药物的甘油三酯水平较低β阻滞剂(ARB: ；其他:）．在女性中，使用ACE抑制剂的WC明显高于利尿剂(），CCBS（CCB：)和NoBPMed (）．男性和女性的HDL水平和男性的WC水平在抗高血压药物类型(）．

4.讨论

虽然很明显，所有的降压药物都与降低血压有关，但据我们所知，这是第一个研究，证明ACE抑制剂和arb与肥胖女性与苗条女性的血压差异更大有关，而在男性和其他药物类型中差异很小。此外，我们观察到使用ACE抑制剂的女性的血糖和腰围水平高于使用利尿剂的女性。因此，可能有一些降压药物更适合肥胖女性，考虑到降压药物的各种作用机制以及已知的性别和肥胖的生理差异，这可能是预期的。

肥胖个体之间的高血压病因差异很大，因为直接参与血压调节的多种机制包括交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和体液平衡被改变[19，20.］．因此，与其他BMI类别相比，肥胖症中的抗高血压药物的预期有效性可能存在差异。我们观察到肥胖的女性在使用ACE抑制剂和ARBS时具有比正常重量和超重妇女在鉴于ACE抑制剂和肥胖症的人的生理学的正常重量和超重妇女的血压差异更大21- - - - - -23］．通过下调血管素II产量降低，部分通过降低血压降低血压，雌激素部分通过降低血压来减少心脏保护作用[24- - - - - -26］．相反，肥胖会导致血管紧张素原的过度表达和血压升高[27，28］．由于脂肪组织中芳香化酶将雄激素转化为更高的循环雌激素(一种有效的血管扩张剂)，肥胖个体也可能表现出心脏保护[29］．雌激素浓度的增加可能有助于心血管保护，这是已知的存在于绝经前妇女[30.- - - - - -33］．因此，ACE抑制剂和arb在改善女性高血压方面的潜力比男性更大，尤其是在肥胖人群中。尽管与不肥胖的男性相比，肥胖男性的血浆硫酸雌酮浓度升高[34[女性仅在女性中看到肥胖症中ACE的优越血压效应。对此的原因尚不清楚，而是加强可能存在性别差异，血压调节和药理干预措施担保更多的研究。这些结果与“肥胖悖论”一致，这表明肥胖与发病率降低有关[12，35，36］．鉴于高血压是早衰性心血管疾病最重要的危险因素之一[37]，肥胖药物优越的降压作用可能在降低风险方面起到保护作用。的确，INVEST试验发现，与正常体重的患者相比，使用ACE抑制剂与有冠心病和I级肥胖史的ccb联合使用的患者，cv相关死亡率降低了48% [12］．因此，血管紧张素转换酶抑制剂的使用可能导致肥胖悖论，肥胖患者的心血管疾病发病率和死亡率降低，因为他们的血压降低了。

我们还观察到，与超重相比，使用肥胖的利尿剂的利尿剂的差异较大。然而，可能存在为什么利尿剂在肥胖症中可能优选的生理基础[13，38，39］．肥胖与钠潴留增加有关，并且往往是肥胖症高血压的标志[39］．这是由于钠尿肽减少，钠尿率降低所致。40，41］．由于利尿剂通过促进钠尿从而降低血压，进而减少血浆容量，因此它们是治疗肥胖人群高血压的合理方法[13］．利尿剂类还包括醛固酮拮抗剂，除了钠尿率较低外，醛固酮水平在肥胖中增加[42- - - - - -44］．此外，对ACCOMPLISH试验的亚分析发现，与服用相同药物的正常体重个体相比，肥胖患者联合服用ACE抑制剂和利尿剂的主要心血管疾病结局、心血管疾病死亡和总中风的可能性分别降低39%、60%和40%。综上所述，这可能部分解释了为什么噻嗪类利尿剂对肥胖患者比BMI较低的患者提供了更多的心血管保护，它们应该作为一线治疗的首选[13］．然而，众所周知，肥胖与肾功能受损有关[45[因此，可以解释为什么我们观察到利用利尿利用的血压中的最小BMI相关差异。因此，尽管我们的发现，利尿剂仍可能是合理的抗高血压药物选择，特别是对于具有肥胖症的人。

肥胖患者的高血压通常与交感神经活动增加有关，通常导致心输出量增加[46］．通过激活来增加COβ- 肾上腺素能受体在心脏中表达，导致心脏组织的更高的心率和/或收缩性。因此，这些效果可以拮抗β封锁。与目前的研究结果相反，一些研究表明，与瘦人相比，肥胖人群的血压对肾上腺素能阻滞更敏感，这可能就是为什么研究显示肥胖人群的血压降低幅度更大β- 肥胖的人比精益群体的人[47，48］．的确，集中β-肾上腺素能受体在肥胖时升高，而在体重减轻时降低，这意味着更活跃的β- 肥胖症中的食人[49］．然而，我们和其他人观察到在BP与β- 横跨BMI的彼此使用[8，50］．观察到相互作用的研究β-阻滞剂的有效性和肥胖使用了不同类型的β阻滞剂(美托洛尔(β1选择性）和Atenolol（β1选择性)与doxazosin (α-拮抗剂))比较，未发现相互作用的研究(nebivolol (β1受体阻滞剂与一氧化氮介导的血管舒张)，普萘洛尔(非选择性β-受体阻滞剂)，或单独使用阿替洛尔)。另一方面，在我们的工作中观察到的效果不足，尽管在肥胖的效果上存在差异β-受体阻滞剂，可能归因于这种药物与肥胖患者的依从性差异或副作用。因此，需要更多的研究来确定是否有肥胖相关的差异使用BPβ-受体阻滞剂以及不同药物类型之间是否有不同的效果。

我们观察到ccb联合其他药物与肥胖状态的血压差异无关。这一发现与ACCOMPLISH亚分析一致，该亚分析表明，在同时使用ACE抑制剂的CCB患者中，除降低血压外，心血管保护并不因BMI而不同[13］．然而，当我们将样本限制为单独使用CCB的人时，我们观察到与肥胖的CCB使用的较小的BP差异相比，与倾斜相比，与已经显示CCB使用的研究以更有效的精益百分比而言由于减少血管阻力的主要血液动力学作用，肥胖症[47］．从生理学上讲，如果肥胖的个体由于其更大的质量而有更多的血管，并且他们也可能有更多的钙通道需要更高剂量的ccb，以观察到与正常体重的个体相似的血管阻力降低，这可能是合乎逻辑的。此外，肥胖也被认为与平滑肌功能障碍有关[51可能抑制ccb的作用。结合我们观察到的ACE抑制剂在肥胖患者中的降压效果，在ACCOMPLISH试验中肥胖患者的不一致的降压效果可能被掩盖了。然而，在这一领域还需要更多的工作来澄清肥胖状况对CCB有效性的差异。

我们的研究报告，与利尿剂相比，使用ACE抑制剂的患者血糖和腰围水平(仅限女性)更高。这一观察结果并不支持ACE抑制剂对糖代谢、脂质谱和胰岛素敏感性有有益影响的研究，这使得它们对一线治疗特别有吸引力[52，53］．ACE抑制剂已被证明通过将葡萄糖转运体转移到细胞表面来改善葡萄糖代谢，从而增加葡萄糖摄取，从而导致血浆葡萄糖的降低[54］．因此，我们观察到的差异可能部分是由于糖尿病患者更普遍使用ACE抑制剂，而较少使用利尿剂。然而，即使分析仅限于糖尿病患者，这些观察结果仍然相似。事实上，我们的研究结果可能只是表明，由于前面提到的积极影响，医疗专业人士更频繁地给有代谢障碍的女性开ACE抑制剂。另外，不同药物之间可能存在未知的相互作用。除了更高的血糖，我们还观察到使用ACE抑制剂的女性比使用利尿剂的女性腰围水平更高。利尿剂促进利尿，增加剂量可导致体重减轻/腰围缩小[55］．此外，Patil等人的一项研究[56]发现给予ACE抑制剂的个体在6个月后的腰臀比增加，但没有提供这种观察结果的机制，也没有检查代谢差异[56］．然而，随着时间的推移，与ACE抑制剂使用相关的体重增加更大可能与葡萄糖摄取改善有关[57］．长期来看，更高的胰岛素敏感性可以促进更大的体重增加，从而导致观察到更高的血糖。因此，ACE抑制剂的使用可能与长期使用代谢危险因素的差异变化有关。另外，单独使用ACE抑制剂和与其他药物联合使用的效果可能存在差异，需要进一步检查。

这项研究具有优势和局限性。NHANES数据的使用允许大量的分析样本，这些样本是美国人口的国家代表[17］．此外，通过许多数据收集方法收集处方药，检查和血压数据，包括个人访谈和调查问卷，这些方法已被证明在使用两种数据收集模式时减少非响应偏差[58］．另一个优势是调整了许多与血压和药物使用有关的混杂变量。样本所含降压药虽为一线降压药，但也可用于治疗其他病症，具体用药原因无法确定，也无法坚持使用。此外，我们无法解释剂量相关的影响;然而，我们确实调整了服用抗高血压药物的数量。最后，我们只检查了通过横断面调查数据获得的血压，而没有检查血压的变化;因此，如果在治疗前存在BMI的差异，这可能会扰乱我们的结果。然而，由于血压与BMI呈正相关，通过横断面测量血压，我们可能低估了药物有效性的BMI差异。然而，由于达到的血压可能比降低血压的幅度更重要，这些结果具有全美代表性，表明某些抗高血压药物可能对肥胖和非肥胖人群的血压和其他代谢风险因素有临床影响。

5.结论

我们的研究表明，与正常体重的女性相比，肥胖女性使用ACE抑制剂和arb可能与降压更大的降低有关，而肥胖男性使用降压药物之间的血压没有差异。然而，与利尿剂相比，我们确实观察到使用ACE抑制剂后(女性)的血糖和WC水平升高。因此，除抗高血压药物对心脏代谢风险的潜在副作用外，还应考虑肥胖状况。对降压药物对血压、心脏代谢危险因素、发病率和死亡率风险的长期有效性进行纵向检查，以确定肥胖和非肥胖患者最合适的治疗选择。

数据可用性

用于支持本研究结果的NHANES数据集可从CDC获得https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm．

的利益冲突

作者宣布关于本文的出版物没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了加拿大健康研究所的一项研究拨款的支持。131594)。

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