左心室改变离子通道在High-Fat-Fed转录组大鼠模型的肥胖:洞察Obesity-Induced Arrhythmogenesis

文摘

介绍。肥胖是越来越普遍和心律失常的发生率增加。本研究的目的在肥胖是否有proarrhythmic心室离子通道及相关分子的基因表达。方法和结果。老鼠被喂食高脂肪的饮食和控制大鼠正常饮食(相比)。8周后,大鼠高脂饮食显示明显更大的体重增加和肥胖。左心室样本删除8周和mRNA表达的离子通道和其他分子用qPCR测量。肥胖老鼠的重要upregulationHCN4,,NCX1 RYR2 SERCA2a, RYR2 mRNA ERG的差别,对这些基因的信使rna。在HCN4的情况下,确认蛋白表达有显著增加。信使rna变化的潜在影响心室动作电位和胞内钙^{2 +}使用计算机模拟瞬态预测。建模预测延长心室的动作电位和细胞内钙的增加^{2 +}瞬态,这两个应该是arrhythmogenic。结论。高脂肪饮食导致肥胖导致arrhythmogenic心脏离子通道及相关分子的基因表达。

1。介绍

肥胖是一个重要的发展全球健康问题和人的百分比分为肥胖(体重指数> 30公斤/米²过去半个世纪)增加了一倍多(1],它有很大的潜在后果的心血管健康的人口。个人成为肥胖的过程是一个多因素与饮食消费过度产生的能量主要来自高水平的精制碳水化合物和饱和脂肪,加上体力活动水平的降低,一个共同的观察在流行病学研究2]。人口,在异构,肥胖者会有所不同在他们的饮食是否包含更高比例的饱和脂肪或精制碳水化合物,有很多研究报告,富含饱和脂肪的饮食会导致肥胖(3]。

肥胖与增加的可能性心房(4和室5心律失常和心脏性猝死(6]。负责增加心律失常的机制并不清楚。在肥胖人死于心源性猝死,增加心室异位已经被观察到,这在很多心脏疾病与长期室性心律失常和死亡(7]。增加校正QT间隔在肥胖个体观察(8)和QT间隔的增加是一种常见的发现在许多arrhythmogenic紊乱。QT间隔的增加被认为是高水平的循环的结果脂肪酸干扰心室复极化(9]。然而,QT间隔也可以增加心室离子通道表达变化的结果。例如,在心力衰竭,有心室离子通道的变化表达和QT间隔的增加和室性心律失常10]。

这项研究背后的基本原理如下:根据数量的迅速增加肥胖病人在许多国家,缺乏数据的潜在机制较高的心律失常在肥胖病人相比,其他条件与心律失常有关channelopathies等机制的研究和理解。本研究的目的是研究的一部分的影响饮食肥胖是看透一些潜在机制obesity-induced arrhythmogenesis通过调查各种关键心脏离子通道的表达(以及相关的分子)在肥胖的老鼠模型基于高饱和脂肪的消耗。

2。方法

2.1。动物和饮食

的同龄雄性Wistar鼠(~ 250克;查尔斯河,马尔盖特,英国)被随意分配分成两组,再辅以高脂肪饮食(HFD)或控制饮食八周(/组)。这些提供40%的热量(高脂肪饮食)或10%的热量(控制饮食)从饱和脂肪酸(来源主要来自猪油)或多不饱和脂肪酸(来源主要来自大豆油),分别。其余的饮食是由两组20%的蛋白质和剩余的卡路里是碳水化合物主要来自玉米淀粉(研究饮食公司,新布伦瑞克,新泽西州,美国)。两种饮食中等量的抗氧化剂tert-butylhydroquinone脂肪(特丁基对苯二酚)保护组件。比较饮食成分每批饲料如表所示1。

所有的动物都是单独住,维护在一个标准的12小时的开/关光周期,并提供食物和水随意。体重测量每周和每日食物摄入量。八周后,所有的动物被杀,二氧化碳的浓度上升,其次是颈椎错位。单个附睾的脂肪垫,然后从每个鼠解剖和衡量。作为衡量肥胖的,这个质量后来表示相对于最后的体重,如前所述[11]。从所有老鼠和放置在心脏解剖生理哈特曼的解决方案,在标准解剖标记被用作参考点删除之前的5毫米地带midleft心室自由墙,在液体snap-frozen N₂(−80°C)。所有实验都进行按照英国动物(科学程序)法案1986。

2.2。RNA分离和定量基因表达分析

冷冻组织随后切成20μm RNA之前在低温恒温器部分孤立使用试剂盒RNeasy minicolumns(试剂盒,克劳利,英国)。RNA质量评估使用商用分光光度法(Nanodrop,热科学、拉夫堡、英国)和等量的RNA从每个样本然后放大cDNA使用高容量RNA互补脱氧核糖核酸的定量PCR(应用生物系统公司、沃灵顿、英国)。定量PCR进行使用自定义加载低密度TaqMan阵列微流控牌,普遍Mastermix二世和7900 ht快速实时PCR系统(应用生物系统公司)。基因的相对表达目标使用“ΔCt方法”的目标基因的丰度是正常的丰富的管家基因(或引用),18岁。18岁被选为几个潜在的管家基因的管家后分析(18岁,GAPDH和Cx43)是最小的值,如评估geNORM分析(12英国](StatMiner 4.1、Integromics Uckfield)。

相对丰富的mRNA提出了任意单位引用18岁对所有基因表达的目标。

2.3。免疫荧光

在HCN4的情况下,蛋白表达用免疫荧光定量测定信号强度(如前所述13,14]。冻结部分midleft心室自由墙,此前孤立(/组)被放置在低温恒温器和10μ米厚的部分切割并且放在Poly-Prep幻灯片(Sigma-Aldrich,多塞特郡,英国)。部分被固定在缓冲10%福尔马林溶液和部分然后洗1 x磷酸缓冲盐(PBS)在permeabilisation 0.1% Triton-X 100年非特异性阻断与牛血清白蛋白(BSA)在PBS稀释。部分被孵化一夜之间在4°C在黑暗中1:100年主要抗体(兔子anti-HCN4, Alomone,耶路撒冷,以色列)在洗涤前1% BSA在PBS PBS和孵化在黑暗中在室温下与1:500二次抗体(驴anti-rabbit免疫球蛋白,罗丹明,微孔,沃特福德,英国)在1% BSA在PBS 2 h。消极的控制进行使用的部分控制动物孵化与二次抗体但不是主要抗体:与其他研究没有观察到的标签(在保持从我们组15,16])。部分被洗与PBS之前安装Vectashield (Vectorlabs、彼得伯勒、英国)。共焦显微镜(蔡司LSM5帕斯卡尔蔡司,剑桥,英国)之前用于图像采集定量免疫荧光信号强度的测量进行了使用Volocity软件(PerkinElmer, Beaconsfield,英国)。对于每一个样本,5的左心室区域低温恒温器样品进行分析与一个相同的视野大小和信号强度值被记录在平均。

2.4。动作电位的数学模型

之前的特定造型有趣的电流(),潘迪特的原始模型等。17)是修改将实验数据从Cerbai et al。18更具体地说。更多的细节可以在补充数据。激活曲线从Cerbai et al。18)是安装使用玻耳兹曼分布(=−87.74 mV,=−10.12): 在哪里激活变量的稳态值,,是膜电位。的时间常数激活新配方是基于数据从Cerbai et al。18]: 在哪里的时间常数是吗。激活变量的变化率,经过计算得出, 最后,计算假设它是由钠的混合物⁺和K⁺: 在哪里是最大的电导,和的分数是由钠⁺和K⁺(= 0.2;),和Na的平衡电位⁺和K⁺。(0.0043μS)是通过匹配模拟当前的痕迹实验数据。

在正常和肥胖情况下,模型运行5 s时间前获得一个稳定状态条件的外部刺激脉冲序列(0.8 nA的振幅、持续时间6 ms, 1赫兹的频率)是应用于引发动作电位。为了评估每个改建的离子电流的相对作用,模拟也由考虑每个单独离子电流的变化。

模拟的影响肥胖、通道电导的假定改建离子电流在潘伟迪等的模型(17)是根据测量的平均百分比变化比例相应的控制之间的信使rna和高脂肪饮食组。使用这个信使rna变化,原来的基线方程变量改变为高脂饮食组在模型运行产生动作电位(如前所述19,20.]。没有改变离子浓度的计算。

总结的相对表达差异高脂肪组用于生产模仿动作电位表所示2。

2.5。统计分析

分组的意思是数据报告为±SEM。使用学生的群体间的比较以及如果Shapiro-Wilk或等级通过正态性检验和测试的数据不是正态分布。结果被认为是重要的时候。

3所示。结果

3.1。饮食的结果

在这项研究中,老鼠high-fat-diet-fed消耗更多的能量(×10³与×10³kJ;+ 18%,与控制)和体重增加(与;+ 32%;)比控制动物。后者符合权责发生制high-fat-diet-fed老鼠的脂肪组织(+与;+ 40%;)。由于能量较高的高脂肪饮食,少摄入被要求诱导相比,这组体重增加控件(−10%;)。

3.2。转录组的主要离子通道活性在动作电位

离子通道的表达在肥胖大鼠的左心室()使用定量PCR和测量在mRNA水平相比,在控制瘦老鼠()。表达的主要Na⁺频道,1.5 (Scn5a),负责Na⁺电流(肥胖组)往往是更大的,但不显著(图1)。然而,l型Ca的表达原则^{2 +}频道,1.2 (Cacna1c),负责l型钙^{2 +}电流()是显著增加肥胖组的增加大于500% ()。的表达1.4 (Kcna4),(Kcnd2),4.3 (Kcnd3), KChIP2 (Kcnip2),负责向外瞬态K⁺电流(),1.5 (Kcna5),负责超速的延迟整流K⁺电流()在人类但稳态电流(在老鼠),LQT1 (Kcnq1),负责缓慢延迟整流K⁺电流(),往往是更大的在肥胖组,但不显著。相比之下,ERG的表达式(11.1),负责快速延迟整流K⁺电流(),显著降低肥胖组(,如图1)。

3.3。转录组的主要离子通道活性在舒张

三个通道亚型、HCN1 HCN2, HCN4,负责搞笑的电流(),一个重要的起搏电流。所有三个亚型的表达往往是更大的在肥胖组但HCN4的增加(322%)是重要的()。在肥胖组,有显著增加的表达2.1 (Kcnj2)负责后台内向整流K⁺电流(,图2)。的表达3.1 (Kcnj3)和3.4 (Kcnj5)负责ACh-activated K⁺电流(肥胖组)往往是更大的,但不显著(图2)。有一个无意义的Na的表达增加⁺- k⁺atp酶1 - 3。

3.4。转录组的细胞内钙^{2 +}处理分子

细胞内钙^{2 +}扮演着一个重要的角色在arrhythmogenesis和三个重要的细胞内Ca^{2 +}处理分子进行调查:NCX1 (Na⁺ca^{2 +}换热器)、SERCA2a (ATP2a2,肌浆网(SR) Ca^{2 +}泵),RYR2(阿诺定受体,SR Ca^{2 +}发布渠道)。表达式的所有三个肥胖组显著增加(图3由NCX1和RYR2(200%以上))。

3.5。Immunolabelling HCN4的

在起搏器离子通道的情况下,HCN4,使用免疫组织化学显示mRNA变化是否导致相应的在蛋白质表达水平的变化。信号强度的测量HCN4蛋白表达支持了这样的观点,即mRNA表达与更高的蛋白表达增加()(图4)。

3.6。肥胖的潜在影响心室动作电位所预测的动作电位模型

图5显示模拟动作电位(上面一行)的大鼠心内膜(图5(一个))和心外膜(图5 (b))心室细胞控制和肥胖状况,伴随着潜在的细胞内钙离子电流和^{2 +}浓度。在两种细胞模型,改建离子通道的肥胖状况产生动作电位的振幅增加,海拔高原阶段,增加动作电位持续时间(图5)。值得注意的是,有一个明显的放缓在动作电位复极化的尾巴;尾巴缓慢复极化后大鼠心室动作电位在实验[已报告21]。在肥胖状态,仿真结果还表明,细胞内钙的振幅^{2 +}浓度增加(图5)。

3.7。影响每个在心室重塑的离子通道的动作电位

潜在影响每个在心室重塑的离子通道的动作电位。结果如图6。潜在的增长仅产生了戏剧性的高原期的持续时间增加,导致复极化的失败;必然地,模型未能产生一个完整的动作电位(图6(一))。潜在的增长仅略动作电位和动作电位振幅(图6 (c))。潜在的增长(图6 (e)),(图6 (f))导致动作电位的缩写。Upregulation的(图6 (g))导致小延迟阶段3复极化。

因此,模拟表明obesity-induced离子通道的变化可能导致延长动作电位主要是增加的结果的影响在某种程度上抵消增加的和。

4所示。讨论

我们已经表明,富含饱和脂肪的饮食导致肥胖导致的重大upregulation1.2、HCN42.1、NCX1 SERCA2a, RYR2 mRNA和ERG的差别明显对这些基因的mRNA在左心室。信使rna变化时模仿模仿动作电位显著异常引起的。这种变化可能有助于定义衬底底层obesity-induced室性心律失常。

4.1。渠道和换热器蛋白质

的upregulation肥胖(图1.2 mRNA1),如果翻译成的增加,预计proarrhythmic。动作电位造型(图6(一))表明,增加1.2和的第二阶段将导致延长动作电位和QT间隔。它预计也将直接和间接地促进形成早期和延迟afterdepolarizations (EADs和爸爸),它可以生成异位搏动和心律失常22]。动作电位模型显示,Na大量增加⁺ca^{2 +}交流电流,(图5)。图6 (g)表明,增加的影响只是由于NCX1 mRNA的upregulation小;然而,图6显示大的Ca^{2 +}瞬态有助于创建一个大的电流。在肥胖,它是预测是一个大型的内向电流舒张后立即动作电位和细胞内钙下降缓慢吗^{2 +}瀑布。大的内生成一个尾巴缓慢动作电位复极化后(图6 (g))。在心脏肥大,心脏衰竭,upregulation NCX1一再描述(23]。有upregulation2.1 mRNA(负责肥胖(图)2)。过度的2.1,增加导致最后阶段的加速度复极化和缩短动作电位(24]。这是证实了动作电位模型图6 (f)。的增加也导致增加透壁的复极化色散(25),促进再入心律失常(26]。的upregulation2.1 ()可能是补偿,防止不完整的复极化和减少延长动作电位upregulation造成的1.2(和,图6(一))。ERG的差别是对这些基因的信使rna(负责肥胖(图)2)。在大鼠心室,ERG和不认为是功能重要;然而,在人类、表达式或减少药物封锁ERG和是一个众所周知的原因动作电位/ QT延长和室性心律失常27]。

我们观察到显著upregulation HCN4 mRNA和蛋白水平(数字3和5)在肥胖、左心室起搏器通道的关键。HCN通道中表达心肌工作,但在一个较低的水平比心脏传导系统(28]。Upregulation HCN4已经观察到的大鼠心室肥大造成压力过载(29日)和左心室肥大是一种常见的发现在肥胖个体30.]。HCN4蛋白质含量在窦房结和窦内的总面积HCN4表达组织节点已被证明是提高老年肥胖大鼠(31日]。在postmyocardial梗塞动物模型中,心室upregulation HCN4的引起心室异位搏动的高容量和潜在的长期室性心律失常(32]。相比之下,动作电位造型建议upregulation HCN4(和)对大鼠心室没有影响动作电位(图6 (h))。

总之,QT间隔的增加在临床上观察到肥胖病人(8)可能是由于增加了主要是。

4.2。Ca^{2 +}处理蛋白质

有upregulation SERCA2a mRNA (SR Ca负责^{2 +}泵在肥胖(图)3)。Upregulation SERCA2a的信使rna分子密切相关,受曾被报道在肥胖大鼠(33]。增加SERCA2a表达式曾被解释为一个反应氧化损伤造成SR过剩自由基生成在肥胖34]。的upregulation SERCA2a预计将增加钙的水平^{2 +}在SR和增加在肥胖预计将产生同样的效果。这样增加钙的水平^{2 +}在SR预计将导致细胞内钙的增加^{2 +}瞬态,这是符合计算机模拟的预测(图6)。几项研究已经表明,SERCA2a活动增加导致Ca^{2 +}超载在SR可以导致异常SR Ca^{2 +}释放和爸爸从而导致心律失常[35]虽然其他研究表明增加SERCA2a antiarrhythmogenic [36]。在左心室肥大的早期阶段,SERCA2a曾被证明是调节(37]。有upregulation RYR2 mRNA (SR Ca负责^{2 +}发布渠道)在肥胖(图3)。upregulation一起1.2和SERCA2a,这将导致细胞内钙的增加^{2 +}瞬态(图6)。一些相应的增加在SERCA2a和NCX1我们看到可能是应对RYR2的增加和细胞内钙^{2 +}瞬态(38),这可能是补偿以去除多余的Ca^{2 +}从肌浆网可以从RYR2泄漏造成的,但需要进一步研究来证实这一点。

4.3。整体的表型

整个表型有模仿,预计将从信使rna的变化是导致延长动作电位的增加高原期,后跟一个尖锐的第三阶段repolarisation斜率。临床上,这延长动作电位会导致QT延长这是非常与临床心律失常密切相关。一些我们看到的变化对美联社与冲突的影响2.1 ()特别是可能是补偿性的美联社延长主要由引起的1.2和。虽然我们没有看到mRNA的统计差异表达的基因编码目前,这些增加的趋势将是一个自然补偿增加1.2和并将试图缩写在高原阶段和动作电位持续时间增加。总的来说,虽然有一些基因的变化,似乎反对他人的proarrhythmic效应,主要模仿表型与延长arrhythmogenic美联社。

4.4。限制

本研究主要是一个探索性研究确定在我们感兴趣的领域被认为是一个underresearched区域但研究本文提供的数据有局限性。本研究的主要限制是蛋白质缺乏直接的量化与我们的信使rna的结果和随后的直接电生理测试通道(在mRNA水平评估)。而TaqMan系统已经由我们集团和其他人来说,使用可重复的结果mRNA数据我们现在不能说蛋白质水平变化的证据或生理通道变更。我们在这项研究中使用的计算机模拟已经被其他组织评估最初的假设影响基因表达变化对心脏电生理学和我们使用它在评估类似的第一步,但它是由我们的团队承认的计算机模拟是一个初始步骤需要确认使用直接电生理测试结果。我们希望这里介绍的结果可以被提出,进一步的研究可以评估这些地区执行。

5。结论

在饮食肥胖,有重大改变离子通道基因表达的左心室,这可能引起心律失常。变化可能反映了一个特定的基因型有关肥胖可能需要不同的治疗和临床研究相对于其他组。随着肥胖的患病率不断上升,观察到的基因型变化将与越来越多的患者临床心律失常。还需要进一步的研究来证实信使rna与蛋白质和电生理测量和变化,阐明这些变化的意义和潜在的靶向治疗肥胖病人。

信息披露

没有组织的作用研究设计、数据收集、分析、解释或报告写作。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。

确认

资金是由安特里大学医院提供,NHS信托基金会;英国心脏基金会(RG / 11/18/29257);生物技术和生物科学研究委员会。作者感谢h . Dobrzynski博士,曼彻斯特大学,免疫荧光的建议。

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