在20号染色体拷贝数变异q13.3卷入薄和严重肥胖

文摘

背景/目标。确定拷贝数变异(CNVs)与身体质量指数(BMI)相关联。主题/方法。基因拷贝数异变被确定使用阵列比较基因组杂交(aCGH)成员谱系确定通过严重肥胖(体重指数≥35公斤/米²)sib双(86谱系)和薄(BMI≤23公斤/米²谱系)渊源者(3)。协会通过推断基因多效性CNV的BMI强度比。结果。77对碱基CNV在20号染色体q13.3,证实了实时qPCR,展出删除在肥胖受试者和重复在薄薄的科目()。进一步支持删除来自推理的存在可能性分析无效等位基因的单核苷酸多态性在该地区居住。结论。7一个或多个基因位于染色体20 q13.3 CNV地区似乎影响体重指数。最强的候选人ARFRP1,从而影响小鼠的葡萄糖代谢。

1。介绍

的单核苷酸多态性(snp)与肥胖有关[已报告1]。变异在一些相同的基因可能与瘦(2]。然而,所有的身体质量指数(BMI)相关的单核苷酸多态性的遗传组合缺乏会计BMI (1]。

拷贝数变异(CNVs)可以解释BMI的附加遗传。根据定义,基因拷贝数异变是染色体区域的大小1千碱基(kb)几个megabases (Mb)出现在可变数字在不同的个体3]。基因组变异的数据库(http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home)目前列表> 6000000基因拷贝数异变。

已报告八十四地区港口与肥胖相关的基因拷贝数异变或体重指数(4),包括非洲裔美国人(5,6)和中国(7,8]。然而,对于只有4 84个地区协会的报道在多个研究[4]。4的地区之一,删除1 p31.1[染色体上9),也被确认通过与附近的SNP协会NEGR1(10,11]。3其他地区,肥胖与发育迟缓与删除cooccurring染色体10 q11.22 [7,9],16 p12.3 [4,12],和16个p11.2 [13- - - - - -17]。此外,一个浓缩的基因拷贝数异变在肥胖的成年人(18),严重肥胖儿童(19],儿童肥胖综合征(20.]。

在此,我们进行了全基因组寻找基因拷贝数异变,与体重指数相关的成员扩展谱系选择对严重肥胖或健康的瘦,从而排除患有饮食失调,大多数先前的遗传学研究的焦点的低端BMI范围(21]。我们研究扩展谱系来增加我们的力量来检测常见和罕见的基因拷贝数异变与体重指数相关。识别相关的基因拷贝数异变,我们测试了对于BMI的多向性,从而要求任何发现CNV的继承和关联。

2。对象和方法

2.1。主题

肥胖的谱系是确定在犹他州使用健康家庭树,高校本家族史程序旨在教遗传学和疾病预防的强制性健康类22]。学生,家长的协助,报道疾病信息和父母的一级亲属的危险因素。我们确认435严重肥胖(BMI≥35公斤/ m²)sib对从树上,选择107扩张血亲关系,检查了3333名血统。同样地,我们发现40薄(BMI≤23公斤/米²)渊源者报告多个薄亲戚和检查400家庭成员包括265瘦的人。我们还确定一组1156无关roux - en - y胃旁路手术(GB)患者(23]。所有受试者犹他州居民与欧洲血统。每个项目(严重肥胖,瘦,GB)的机构审查委员会批准的犹他大学和知情同意。

每一个谱系的研究成员,高度测量精确到厘米哈潘人体测量器使用(Holtain有限公司)。体重测量在医院礼服Scaletronix规模(5100型)(Scaletronix公司,惠顿,IL),一个800磅重的能力和称量准确度为0.1公斤。体重指数计算体重除以身高的平方。

2.2。实验室方法

2.2.1。阵列比较基因组杂交

基因拷贝数异变被确定使用阵列比较基因组杂交(aCGH)罗氏平台。罗氏罗氏3 x720k基因组数组用于拷贝数检测。罗氏罗氏人类CGH3x720K全基因组花砖实证检验720000探针/数组,数组包含提供整个人类基因组的分析。总之,基因组DNA分离使用QIAamp从白细胞DNA血液工具包(试剂盒,瓦伦西亚,CA)制造商的指示。微阵列分析数组后,制造商的协议。测试和参考基因组DNA分别用不同的荧光染料标记和cohybridized 720 k全基因组花砖数组。微阵列幻灯片使用罗氏公司罗氏女士200芯片扫描仪进行扫描(罗氏罗氏,麦迪逊,WI)和数据捕获的扫描微阵列图像保存为TIF文件。数组中的实验,每个主题是杂化控制相应的血统。数据从扫描图像中提取使用NimbleScan 2.5提取软件,允许进行自动网格对齐,提取和生成的数据文件。使用NimbleScan软件,比率探测器信号的强度计算。一个区域被定义为删除如果有5个或更多的连续探测<−0.3。连续重复定义为5或更多的探测器> 0.3。结果家庭成员被报道强度比(远程雷达,R代表强度)的CNV比作pedigree-specific控制。基因拷贝数异变也为每个控制和报告确认强度比率相比,汇集Promega样本的女性(Promega集团,麦迪逊,WI)为了消除由多个家庭成员共享的基因拷贝数异变,也出现在控制。

2.2.2。实时qPCR

验证统计上显著的aCGH结果,我们使用实时检测拷贝数qPCR损益,从而确保调查的区域没有杂交与同源区域在基因组或假阳性结果。独特的序列引物对特定目标区域和跨区域近端和远端断点被设计并用于实时qPCR反应使用双TaqMan CNV化验用品(定制TaqMan拷贝数测定和TaqMan拷贝数参考化验检测单份基因在其各自的参考基因组组装;应用生物系统公司,培育城市,CA)。试验包括两个引物和一个FAM-labeled调查。质量控制,每个试验运行作为一个双TaqMan实时PCR反应,一个包含FAM dye-based分析目标基因和维克dye-based测定参考基因核糖核酸酶p .所有化验进行根据试验协议(TaqMan拷贝数检测协议,应用生物系统公司,促进城市,CA)在一个光学384孔板。总之,PCR反应混合物包含以下:2 x TaqMan普遍PCR反应混合液;20 x拷贝数分析;20 x拷贝数引用分析;DNase-free水;和基因组DNA样本。 Four replicates were used for each sample and the control sample was inserted randomly in each batch. PCR was performed in the Applied Biosystems 7900HT Fast Real-Time System. Real-time data was analyzed using CopyCaller software (Applied Biosystems, Foster City, CA). The number of copies of the target sequence in each test sample was determined by relative quantitation (RQ) using the comparative CT method. This method measured the CT difference (delta CT) between target and reference sequences and then compared the delta CT values of test samples to a calibrator sample(s) known to have two copies of the target sequence.

2.2.3。SNP基因分型

删除测试,提出了零在SNP等位基因的基因型,我们使用了LightScanner (SLC BioFire诊断,UT)在20号染色体基因型5个SNP q13.3 CNV地区。

2.3。统计方法

2.3.1。关联分析

我们测试与BMI的常染色体拷贝数变异区域包含≥30个人的远程雷达> 0.3或远程雷达<−0.3,限制保证了足够的权力和防止假阳性。分析远程雷达作为连续变量因为困难,并减少了功耗,分配特定的拷贝数从aCGH基因型数据(24]。远程雷达被指定为0到所有控件,每个主体来说,强度等于控制他/她的血统。我们分别分析每个范围定义为不同的启动和/或端点,选择最小最大的积极或消极的远程雷达中个人的多个测量重叠区域。因此,一个远程雷达测量可能导致多个CNV区域,使测试nonindependent。

我们发现协会远程雷达和BMI之间的基因多效性,从而要求远程雷达也继承和遗传亲缘与BMI和相应会计在样本。在jPAP[使用可能性分析25,26),我们认为正常BMI和远程雷达参数,意思是,标准差,远程雷达和BMI和遗传,遗传相关性(基因多效性)和环境相关性BMI和远程雷达。值从1 df获得统计计算两次的自然对数的比值与遗传相关性最大化似然估计遗传的可能性最大化相关集等于零。占多个测试我们Bonferroni调整为3988测试,独立测试的数量估计通过消除任何重叠的时间间隔的时间间隔为更多的人所远程雷达> 0.3或远程雷达<−0.3。

2.3.2。删除分析

因为缺失表现为零在SNP等位基因数据,我们测试了非零频率的三分之一在SNP等位基因的基因型。对于每一个SNP,我们定义两个特征,一个为每个两个等位基因,并分配每个主题每个特征对应的表型存在缺乏相应的等位基因在他/她的基因型。指定零等位基因为0和SNP等位基因为1和2,特征1外显率被分配98%基因型0/1,1/1,1/2和2%的基因型0/2 2/2。相应地,特质2外显率被作为基因型0/2 98%,2/2,1/2和2%基因型0/1和1/1。我们从而允许2%的错误率pcr和运营商认为,删除该等位基因分型。

应用3-allele jPAP(二元模型25,26)表型对应基因型不清洁的孟德尔错误,我们估计等位基因频率。零等位基因频率的意义是获得50:50 0和1 df的混合物分布(27]假定为两倍的自然对数的比值最大化可能性估计零等位基因频率与零的可能性最大化等位基因频率设置为零。基因型的概率都是计算使用jPAP和BMI是获得个人> 90%零概率等位基因载体。

3所示。结果

我们进行阵列比较基因组杂交(aCGH)的样本882名调查对象从谱系中选择。大部分的受试者(97%)的成员通过严重肥胖sib双86谱系确定;其余成员3谱系通过薄渊源者(表确定1)。对于每一个谱系,我们选择作为控制一个家庭成员缺乏确定的特征:18肥胖的起源,定义的控制很瘦,在我们的分析BMI≤23公斤/米²;对于所有其他谱系,包括3薄谱系,控制nonobese(23公斤/米²< BMI≤30公斤/米²)。

每个主题存在基因拷贝数异变定义为远程雷达> 0.3或远程雷达<−0.3;基因拷贝数异变的数量每学科范围从3到589的意思是142(表2)。尽管科目之间的巨大变化,变异基因拷贝数异变的数量不可能简单地归咎于主题的肥胖状态或血统(表类型2)。

我们测试了84年协会之间的多向性BMI和远程雷达CNV地区以前报道与肥胖有关(4]。37岁的84个地区中不含基因拷贝数异变在我们的样例。36个地区,不到30学科拥有基因拷贝数异变。没有剩余的11个区域显示与BMI。

然而,BMI与3独特的CNV地区显示显著的基因多效性:在染色体11日18日和20(表3)。负遗传相关性估计肥胖受试者中的所有三个区域与删除和复制在薄薄的科目。的重要基因拷贝数异变范围从3和12 kb在染色体18日和11日分别在20号染色体77 kb。而地区11号和18号染色体上基因间,该地区20所含7号染色体上基因(RTEL1,TNFRSF6B,ARFRP1,ZGPAT,LIME1,SLC2A4RG,ZBTB46)。

确认aCGH-detected基因拷贝数异变,我们应用qPCR从aCGH样本选择科目。为每个染色体11、18和20个地区,我们测试了一对肥胖sib aCGH-detected删除和一双薄sib aCGH-detected重复,加上额外的每一对sib的亲属。在20号染色体区域,肥胖的兄弟姐妹展出1复制和瘦妹妹表现出3份;此外,第三个肥胖所致的亲戚删除/复制/薄sib(表4)。

相比之下,qPCR 11号和18号染色体上发现了所有测试对象的副本2份。这意味着研究结果CNV的脱靶效应探测或假阳性aCGH方法论的影响。

作为删除20号染色体上的进一步证据,我们区域的基因snp在3217例,包括胃旁路手术患者和严重肥胖无关的、薄的起源,不管CNV样本内的夹杂物。我们获得重要零4 5单核苷酸多态性的等位基因频率(表推测删除区域5)。零等位基因频率,从0.7%到1.4%不等,无疑是低估了自零等位基因检测要求父母和子女是不同的等位基因的纯合子。相比之下,一个空的意义等位基因没有获得任何3个snp (rs981782、rs1288775 rs7182723)具有类似于(0.26到0.46),驻留在其他染色体和基因分型在相同的样本。无效等位基因携带者的20号染色体snp是肥胖,尽管基于(表非常小的数字5)。

4所示。讨论

我们推断BMI-associated CNV q13.3 20号染色体上。删除和复制,确认在我们的样例使用使用qPCR aCGH和确认,之前报道了人类基因组单体型图数据与指定esv2758806 [28]。我们推断的空区域snp等位基因为一个区域删除提供了额外的证据。

协会的BMI 20号染色体q13.3 CNV推断基因多效性,要求远程雷达演示中继承家庭以及遗传与体重指数相关;因此,我们利用样本内的亲缘增加力量和防止假阳性。我们qPCR和SNP基因型的结果也支持与BMI。

77 kb CNV地区20 q13.3港口7号染色体上基因(RTEL1,TNFRSF6B,ARFRP1,ZGPAT,LIME1,SLC2A4RG,ZBTB46)。其中,影响体重指数的最佳人选ARFRP1GTPase,调节蛋白胞内细胞器之间的交易。gtpase参与G protein-coupled受体的信号通路和以前涉及与肥胖相关的基因拷贝数异变(19]。ARFRP1参与脂滴和乳糜微粒形成的控制29日),已被证明影响葡萄糖代谢在鼠标30.]。

染色体20 q13.3 CNV施加剂量影响体重指数,hemizygosity导致肥胖和重复导致瘦。类似的剂量效应报告CNV 16号染色体上p11.2共存的不同发育缺陷与肥胖/瘦[16]。剂量效应增加CNV的功率检测;染色体20 q13.3 CNV在中无法排除薄样本成员和我们没有检测到基因拷贝数异变,专门只肥胖或瘦的影响。

我们有限的测试区域与检测到的基因拷贝数异变在至少30个样本成员保证足够的权力。后续的测试区域与10 - 19页CNV-positive个人使用参数分析和CNV-positive个人使用非参数分析(结果未显示)显示没有额外BMI-associated基因拷贝数异变。罕见的基因拷贝数异变的没有一种解释是相应的发展或其他症状,没有在我们的样例报告结合最罕见的肥胖相关基因拷贝数异变。

使用链接分析肥胖谱系的一个子集,我们以前本地化易感性基因染色体4好,后来确定为TBC1D1(31日),以及身份不明的易感基因在染色体4 q34-35和20 q13.1 [32]。20号染色体连锁地区下降20 MB的着丝粒CNV发现这里并没有发现染色体CNV 4问;因此,没有我们的报道链接区域可以归因于CNV。20号染色体问题已被确定通过连锁分析的BMI在其他样品33- - - - - -36着丝粒),但总是比CNV报道。

尽管众多肥胖易感性的推断整个基因组区域,所有确认变体结合未能充分考虑遗传的BMI (37]。肥胖基因的发现是复杂复杂的继承,包括遗传和环境相互作用[38]。尽管20号染色体的贡献q13.3 CNV遗传性肥胖等待确认,该地区包含一个强有力的候选人ARFRP1。此外,未来肥胖的调查我们的研究应该考虑一种力量:增加电源提供的瘦子。

总之,我们发现CNV 20号染色体q13.3半合的肥胖受试者和复制在薄薄的科目。该地区包括7基因的ARFRP1似乎是最佳人选。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

作者的贡献

桑德拉·j·Hasstedt进行了统计分析。无培鑫进行实验室实验。毛泽东和特蕾西荣刘易斯设计并监督实验室实验。泰德·d·亚当斯收集数据的主题。史蒂文·c·亨特负责这个项目。所有作者都参与撰写了论文,并最终批准提交的版本。

承认

这项研究是由国家卫生研究院DK082938。

引用

1. c . h . Sandholt、t·汉森和o . Pedersen”之外的第四波肥胖的全基因组关联研究”营养和糖尿病2012年,卷2,文章e37。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 亨德里克斯d·席格斯贝克斯,r . et al .,“罕见的患病率MC3R变体在肥胖的情况下和精益控制,”内分泌,44卷,不。2、386 - 390年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·f·康拉德·d·平托,r .贺东et al .,“起源和功能的影响在人类基因组拷贝数变异,”自然,卷464,不。7289年,第712 - 704页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r·e·彼得森h·h·梅斯林p . et al .,”协会的常见和罕见的遗传变异影响身体质量指数:一个SNP和CNV分析相结合,“BMC基因组学,15卷,不。1,第368条,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. w·赵n . e . Wineinger h . k .女子et al .,“拷贝数变异与肥胖相关特征在非洲裔美国人:热那亚和HyperGEN之间的联合分析,“肥胖,20卷,不。12日,第2437 - 2431页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. T.-L。沈郭,y, h . et al .,“拷贝数变异染色体上10 q26.3肥胖由全基因组研究中,“《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷98,不。1,E191-E195, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. B.-Y。沙,T.-L。杨,L.-J。赵et al .,“全基因组关联研究建议拷贝数变异可能与身体质量指数在中国人口,”人类遗传学杂志》上,54卷,不。4、199 - 202年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 施c .太阳,m .曹j . et al .,“拷贝数变化的肥胖相关基因座与身体质量指数在年轻的中国,“基因,卷516,不。2、198 - 203年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. Jarick, c . i g·沃格尔s Scherag et al .,“小说常见的拷贝数变异早发性极端肥胖11号染色体上q11由全基因组分析,“人类分子遗传学,20卷,不。4篇文章ID ddq518 840 - 852年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c . j . Willer e . k . Speliotes r . j .厕所et al .,“六个新位点与体重指数相关突出神经影响体重的规定,“自然遗传学第41卷。。1、25 - 34,2009页。视图:谷歌学术搜索
11. e . k . Speliotes c . j . Willer s i Berndt et al .,”协会249796个人的分析揭示18个新位点与体重指数相关,”自然遗传学,42卷,不。11日,第948 - 937页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. T.-L。李郭,y, s m . et al .,“民族分化的拷贝数变异染色体16 p12.3与肥胖表型在欧洲和中国的人口,”国际肥胖期刊,37卷,不。2、188 - 190年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r·g·沃尔特斯s Jacquemont A Valsesia et al .,“肥胖的一种新的高度渗透的形式由于删除p11.2 16号染色体上的“自然,卷463,不。7281年,第675 - 671页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . Bachmann-Gagescu h . c . Mefford c·考恩et al .,“200 - 16 kb删除p11.2复发,包括SH2B1基因与发育迟缓和肥胖,”医学遗传学,12卷,不。10日,641 - 647年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. e . g . Bochukova:黄,j·基奥et al .,“大,罕见的染色体缺失伴有严重的早发性肥胖,”自然,卷463,不。7281年,第670 - 666页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . Jacquemont a . Reymond f . Zufferey et al .,“镜子极端BMI表型与基因剂量相关的染色体16 p11.2轨迹,“自然,卷478,不。7367年,第102 - 97页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r·g·沃尔特斯l . j .硬币,a Ruokonen et al .,“罕见的基因组结构变异在复杂疾病:教训与肥胖协会的复制,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。第三条ID e58048, 2013。视图:谷歌学术搜索
18. k . Wang W.-D。李,j . t . Glessner s·f·a·格兰特,h . Hakonarson和r . a .价格,“大人类基因组变异丰富与温和的情况下极端肥胖,”糖尿病卷,59号10日,2690 - 2694年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·惠勒:黄,e . g . Bochukova et al .,“全基因组SNP和CNV分析识别常见和低频变异与严重的早发性肥胖,”自然遗传学,45卷,不。5,513 - 517年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. >。Vuillaume, s . Naudion g . Banneau et al .,“通过全息阵列识别的新候选基因在100年一群儿童呈现与综合征肥胖,”美国医学遗传学》杂志上,卷164,不。8,1965 - 1975年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国举行和d·a·科利尔“饮食失调的基因,”饮食失调的行为神经生物学》第六卷当前的行为神经科学的主题施普林格,页157 - 175年,柏林,德国,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r·r·威廉姆斯,s . c .亨特·g·k·巴洛et al .,“健康家庭树:一个工具,帮助年轻的家庭成员的冠状动脉和癌症倾向谱系在德克萨斯州和犹他州,”美国公共卫生杂志》上,卷78,不。10日,1283 - 1286年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t·d·亚当斯,e . Avelar t Cloward et al .,”犹他州肥胖研究的设计和原理。一项研究评估发病率胃旁路手术后,“当代临床试验,26卷,不。5,534 - 551年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. g . Marenne f . x真实:Rothman et al .,“全基因组复制CNV分析GSTM1基因缺失与罹患膀胱癌之间的关系:一个支持利用snp阵列数据的连续测量,”BMC基因组学第326条,卷。13日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s . j . Hasstedt”jPAP:文档驱动基因分析软件”,遗传流行病学第255条,卷。29日,2005年。视图:谷歌学术搜索
26. s . j . Hasstedt和a·托马斯”使用方差组件检测基因多效性和上位jPAP连锁分析,“人类遗传,卷72,不。4、258 - 263年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s . g .自我和K.-Y。梁”,最大似然估计的渐近性质和似然比检测在非标准条件下,“美国统计协会杂志》上,卷82,不。398年,第610 - 605页,1987年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
28. r .贺东石川,k . r .惠誉et al .,“全球人类基因组拷贝数的变化,“自然,卷444,不。7118年,第454 - 444页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . Hesse a . Jaschke b涌,a . Schurmann”Trans-Golgi蛋白质参与脂滴和乳糜微粒形成的控制,”生物科学报告,33卷,不。1条A1 - 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d·汉森,a . Jaschke t Kanzleiter et al .,“GTPase ARFRP1是必不可少的正常肝脏糖原储存和分泌胰岛素样生长因子1,“分子和细胞生物学,32卷,不。21日,第4374 - 4363页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 石头,诉Abkevich d·l·拉塞尔et al。”TBC1D1候选人是一个严重的肥胖基因和证据肥胖易感性基因/基因相互作用,“人类分子遗传学,15卷,不。18日,第2720 - 2709页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s c·亨特,诉Abkevich, c . h . Hensel et al .,”链接的身体质量指数20号染色体在犹他州的起源,”人类遗传学,卷109,不。3、279 - 285年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. i . b . Borecki t .大米、l . Perusse c·布沙尔和d . c . Rao,”一个探索性的调查与身体成分和肥胖表型遗传连锁:魁北克家族研究中,“肥胖研究,卷2,不。3、213 - 219年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j·h·李·d·r·里德,w·d·李·j·h·李et al .,“基因组扫描人类肥胖和链接标记在20个问题,“美国人类遗传学杂志》上,卷64,不。1,第209 - 196页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. d . Shmulewitz s c·希斯·m·l·Blundell et al .,“连锁分析的量化特征的肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和岛上的Kosrae,密克罗尼西亚联邦、”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。10日,3502 - 3509年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 马丁j . Kettunen m·佩罗拉n . g . et al .,“多中心异卵双胞胎队列研究证实两个连杆易感性位点身体质量指数在3 q29和7 q36并进一步识别三个潜在的新的位点,”国际肥胖期刊,33卷,不。11日,第1242 - 1235页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. y s .李“nonsyndromic肥胖的基因,”儿科新观点,25卷,不。6,666 - 673年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d·阿尔布开克,大肠,r . Rodriguez-Lopez l .曼科,c . Nobrega”目前对人类肥胖基因:从分子进化机制的角度来看,“分子遗传学与基因组学,卷290,不。4、1191 - 1221年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2015年桑德拉·j·Hasstedt等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。