持续减肥与迷走神经的神经封锁而虚假的:18个月充电试验的结果

文摘

背景/目标。迷走神经阻断疗法(vBloc)是有效的中度至重度肥胖的一年。主题/方法。充电试验是一个双盲、随机对照临床试验的239名参与者的身体质量指数(BMI) 40到45公斤/米或35至40公斤/米与一个或多个与肥胖相关的条件。干预是植入vBloc或虚假的设备和体重管理咨询。混合模型评估了多余的体重百分比(% EWL)和总重量损失(% TWL) intent-to-treat分析。在18个月,142例(88%)vBloc和64年(83%)虚假的病人仍然参加了这项研究。结果。18个月减肥23% EWL EWL vBloc TWL(8.8%)和10% (3.8% TWL)为假()。vBloc患者主要维持12个月减肥26% EWL TWL (9.7%)。虚假的恢复了超过40%的17% EWL TWL(6.4%)由18个月。大多数体重反弹之前截断符号。常见的不良事件vBloc通过18个月胃灼热、消化不良、腹痛;98%的事件报告为轻度或中度,79%已经解决。结论。减肥与vBloc持续了18个月,而虚假的体重反弹12到18个月。vBloc有效性低的严重并发症。

1。介绍

迷走神经的神经阻滞(vBloc)最近研究的微创腹腔镜手术减肥和改善体重相关条件,如2型糖尿病(DM2) [1- - - - - -3]。最常表现为减肥减肥手术,roux - en - y胃旁路手术和袖胃切除术,产生相当大的减肥,但潜在的严重的并发症,需要改变胃肠道(GI)解剖学,是不能接受的许多患者(4]。vBloc设备是中度到重度肥胖患者开发的,作为一种替代传统的减肥手术和不需要永久的解剖改变。

最近的两项研究已经检查了vBloc对减肥的影响与充电设备。单臂,潜在vBloc DM2的研究表明,在一年的主题DM2和身体质量指数(BMI) 30至40公斤/米²实现了25%的多余体重(% EWL) [2]。双盲,随机充电试验,使用last-observation-carried-forward (LOCF)分析方法,EWL vBloc臂达到24%(9.2%总重量损失[% TWL])在12个月,明显大于16% EWL TWL(6.0%)通过对象的虚假的手臂植入假neuroregulator [1]。这两项研究表明,vBloc低概率的严重device-related并发症在第一年。这份报告总结了额外的安全性和有效性数据从充电试验超出12个月患者选取通过18个月的随访。

2。方法

2.1。参与者

充电试验的方法已经被前面描述的(1]。简而言之,参与者进入8网站在美国和2网站在澳大利亚。参与者资格包容如果他们的BMI是35至40公斤/米²与一个或多个与肥胖相关的并发症(例如,type 2 diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, sleep apnea syndrome, or obesity-induced cardiomyopathy) or had a BMI between 40 and 45 kg/m²不管并发症。参与者与DM2仅限于总人数的10%,这样的重量loss-limiting影响糖尿病不会有过度的对研究结果的影响。

2.2。研究设计

充电试验是一个5年,双盲假对照试验比较vBloc植入虚假的装置。参与者被随机分配在植入2:1比例vBloc和虚假的控制武器交换块大小3或6层状的2型糖尿病临床网站和地位。

参与者,支持人员,后续人员也不清楚。外科医生和手术支持团队不能蒙蔽,所以他们的随机化后与参与者的互动是有限的,直到12个月蒙蔽所有参与者审判的时期已经过去。

受试者治疗依照1975年的赫尔辛基宣言。

2.3。干预

电极植入的vBloc设备和要求标准腹腔镜手术在全身麻醉下进行(5]。电极放置在前部和后部迷走神经的神经干在胃食管交界处附近,获得与缝合线和连接到一个可充电neuroregulator放置在一个皮下口袋胸侧墙上。neuroregulator是充电的经皮的传输线圈放置在neuroregulator连接到一个手机充电器。

参与者随机虚假的手臂被植入一个类似neuroregulator消散电荷的速度类似于假neuroregulator激活装置成一个电阻器。电极没有植入和迷走神经的神经树干没有操纵。支持盲人,虚假的病人有相同数量的皮肤切口模拟腹腔镜手术,但没有进入腹腔。活跃和虚假neuroregulators大小相同的直径为8.6厘米,宽7.1厘米,厚1.6厘米。

两组人的neuroregulators编程提供每天治疗至少12小时(尽管没有治疗是虚假的组)。治疗能级增加在第一个月所需的振幅的马6,尽管振幅可以调整后续的团队如果参与者感到不舒服therapy-related感觉在审判期间的任何时候。收集所有月度访问±2星期内窗口。所有的参与者被要求每天检查他们的电池电量,充电电池大约每周两次。

后续访问发生在第一个月每周,每月通过3月双周刊,之后通过第二年。所有参与者参加了一个体重管理项目,恰逢诊所访问。体重管理项目通常由一个15分钟的教育互动讨论健康食品的选择,身体健康和社会支持。没有特定的饮食(如份量适度的三餐)或锻炼计划规定。

2.4。研究目标

12个月主要疗效和安全性端点的研究曾被报导过1]。疗效和安全性仍然是评估5年了。本报告重点介绍在18个月的疗效和安全性。相关的严重不良事件,定义在前面的出版物(1),通过18个月的分类根据Clavien-Dindo手术并发症分类(6]。

2.5。统计分析

减肥的分析数据进行意向处理下(ITT)原则使用mixed-effects回归模型(7]。数据分析使用结构化的协方差矩阵的线性混合模型,治疗时间(研究访问)作为分类变量是有时限的对比。在这种模式下,数据是假设随机missingness治疗。

由于参与者在滚动的基础上选取12个月后,两个进行了敏感性分析,以确保体重相关趋势并非归因于截断符号的影响。首先,mixed-effects模型符合一个时变协变量对截断符号及其与治疗组的交互测试治疗效果是否受到截断符号的参与者。其次,混合模式是适合的数据子集的参与者仍然蒙蔽。

在这份报告,结果没有报告使用过去观察结转(LOCF)方法,主要归责方法12个月结果(1),由于贫困统计特性LOCF污名(7]。所有统计分析使用SAS 9.3版。

3所示。结果

3.1。基线特征和参与者的性格

总结了ITT人口的基线特征表1。通过配偶图如图18个月1。

18个月的访问,20个参与者vBloc组(12.3%)和13个参与者(16.9%)虚假的组已经退出研究。五取款vBloc组和虚假的1组发生在植入和之前讨论1]。植入后vBloc集团2受试者失访,3参与者退出一个不良事件(neuroregulator部位疼痛、胃灼热和疼痛治疗,分别地。),和10为主题决定退出。骗局组6取款是不良事件(2 neuroregulator部位疼痛,肌腱套疼痛、肠易激综合症,焦虑,和乳腺癌,resp)和6为主题的决定。

为期18个月的访问vBloc完成率是72%组和55%的虚假的组;然而,大约80%的参与者在ITT人口在两组体重测量之日起2个月内,为期18个月的访问,这是包含在18个月的统计分析结果。11的参与者vBloc组和虚假的19组不参加为期18个月的访问也参加了16岁或17个月的访问。

除了报告的修订程序第一12个月(1),有一个额外的3修正vBloc组12到18个月。两个是不良事件和一个用于设备故障。修订程序简单,病人在一天之内被释放的过程。

3.2。基础垫层

所有参与者和盲法研究人员仍然被随机分配,直到所有参与者完成了12个月的访问和12个月的研究数据库被锁和验证。这项研究是在大约7月入学以来,大多数参与者才选取的16个月的访问。在15个月,85%的受试者vBloc组和90%的受试者骗局组仍然蒙蔽。在为期18个月的访问中,27%的vBloc参与者和25%的虚假的参与者仍然蒙蔽。

3.3。减肥

减肥既% EWL和% TWL随着时间如表所示2和图2。ITT人口的12个月,估计是说% EWL vBloc组26%和17%的虚假的集团()。在15个月,86%的受试者仍然处于研究盲,估计意思是% EWL vBloc集团24%和13%的虚假的集团()。在18个月,估计是说% EWL是假的(EWL vBloc为24%和10%)。相应的治疗组之间的区别从9点在12个月内增加学报》第4 - 14 (95% CI) 13个基点(95% CI,仅18个月。

敏感性分析表明,截断符号没有显著影响较大的治疗效果与vBloc随着时间的假组体重反弹(治疗无效符号的互动)。同样的,当分析局限于患者仍然蒙蔽在18个月,估计意思是% EWLs整体样本的相似。在15个月,估计意思是% EWL vBloc 26%和13%在虚假的();在18个月,估计意思是% EWL vBloc 21%和8%在虚假的()。

完成18个月的患者中访问(没有归责),平均% EWL vBloc组25%和12%的虚假的组(治疗差异,13个百分点;。95% CI, 6 - 21)在18个月里,54%的vBloc患者达到至少20% EWL而虚假的组为26% ();41% vBloc患者达到至少25% EWL而虚假的组为17% ()。

3.4。安全

vBloc保持良好的安全性18个月。的不良事件(AE)概要治疗组在12个月(类似报道1]。所有相关的AEs如表所示3。最常报道的相关AEs胃痛和消化不良,腹部疼痛,疼痛,打嗝/打嗝,吞咽困难。百分之九十八的AEs在试验报告为轻度或中度严重程度(与只有2%为严重)和79%的事件已经解决了18个月。最相关的事件是瞬态副作用的治疗和解决自发没有干预或改变治疗的算法。

一个额外的手术并发症发生vBloc组的12到18个月。一个病人有一个胃在胃食管穿孔设备的结在外植体后,参与者决定停止研究。修复后的穿孔,病人改善术后完全恢复。

表4显示了发生的严重不良事件(节约)通过18个月的分类根据Clavien-Dindo规模。这一分析表明,56%的严重程度的节约是年级的我,6%是二级(这病人没有植入但是需要输血由于出血肝硬化肝脏活组织检查),31%是三级,6%是年级第四。重要的是,所有患者完全康复,没有后遗症。

4所示。讨论

充电试验的结果在18个月的时间点提供重要的上下文考虑vBloc治疗的益处和风险。首先,试验继续与vBloc证明持续减肥疗法。第二,vBloc似乎良好的安全性与低风险的严重并发症(0.6%的患者有一个四年级的并发症),和不严重并发症的治疗一般是轻度或中度感觉解决了没有干预。有趣的是,在虚假的减肥组显著减少在6个月的12个月的端点,尽管致盲的持续研究过去12个月的访问和持续的体重管理咨询。这18个月数据是FDA胃肠病学会议的主题和泌尿外科器械专家2014年6月考虑美国监管部门批准交付vBloc大师充电系统的治疗。独立委员会投票,vBloc疗法的好处大于风险,随后和FDA批准2015年1月大师充电系统。

考虑到大部分的人不存在中度到重度肥胖对传统减肥手术辅助问题的严重的并发症和永久变更他们的胃肠道解剖(4,8),获得额外的肉垂会吸引这些人。而长期疗效数据是需要的,减肥的持续耐久性vBloc通过18个月提供了额外的支持,迷走神经阻断可能被认为是一种有效的替代传统的减肥手术。

减肥在虚假的组被认为是虚假的手术包括虚假的设备组合,由于日常交互与虚假的自我监控设备充电电池,和体重管理计划(1]。在虚假的减肥组高于预期,因为参与者没有规定饮食(如份量适度的三餐)或体育活动,这样,主试验的12个月目标没有实现。虚假的手术在其他环境也产生巨大的影响9- - - - - -11),但这些影响将是短暂的,因为没有积极治疗。令人惊讶的是,减肥在虚假的组之间充电试验是相对稳定的6个月和12个月,但此后大幅恶化。我们怀疑这个漫长的虚假的效应可能导致增强自我监控由于日常与虚假的交互设备。

18个月的统计建模结果表明,截断符号的参与者没有显著影响两组的体重轨迹和虚假的组中体重反弹发生不管参与者仍然蒙蔽。这50%相对增加vBloc疗法的治疗效果相比,通过18个月到12个月显示更多的实质性的功效比之前报道vBloc而严格的虚假的控制。

应该注意的一些局限性的报告。首先,缺失数据的频率是明显的在18个月。然而,近80%的随机两组的参与者有一个访问之日起2个月内,为期18个月的时间点和所有在ITT分析进行了示例使用所有可用的纵向数据,因此可以推断整个队列在18个月。其次,充电研究的统计分析是不指定后12个月。这个限制是抵消持续的ITT分析群体,而不是一个便利样本以及敏感性分析,同意的整体分析。最后,所有的参与者没有蒙蔽通过18个月滚动的基础上,选取,使解释变得更加困难。然而,近90%的参与者仍然通过15个月访问蒙蔽,此时的虚假的组中体重反弹已经开始了。额外的分析还表明,截断符号不影响体重反弹的骗局。

5。结论

通过18个月的随访研究显示充电持续减肥与间歇迷走神经的神经阻滞与虚假的手术和设备但不干预。vBloc治疗仍然是安全,耐受性良好。额外的长期数据和充电持续的后续研究需要进一步描述vBloc疗法的安全性和有效性。

利益冲突

EnteroMedics Inc .,资助者/赞助商,参与这项研究的设计和实施,选址和数据库管理。赞助商提供资金病人登记的临床基地,核心实验室分析,临床事件判决,和数据库条目。提供的赞助费用NAMSA (Christopher j·米勒先生为独立统计分析)。提供的赞助费用。卡罗琳·m·爱波薇安,布鲁斯·m·沃尔夫,大卫·b·萨沃和罗伯特·d·吉本斯协助准备和展示这些数据在一个独立的食品及药物管理局顾问委员会会议。从EnteroMedics博士细哔叽Ikramuddin收到咨询收入。这种关系一直是由明尼苏达大学的审查和管理符合其利益冲突政策。斯科特·a . Shikora博士收到费用相关的首席医疗官。两个赞助商代表(马克·b·努森和凯瑟琳·s·Tweden)被允许审查和参与论文的重要修订之前提交。

确认

国家主要调查人员迈克尔·g·萨尔,医学博士,和查尔斯·j·比灵顿,M.D. Site principal investigators and surgeons are Sayeed Ikramuddin, M.D., and Daniel B. Leslie, M.D. (Department of Surgery, University of Minnesota, Minneapolis); Robin P. Blackstone, M.D., and James Swain, M.D. (Scottsdale Bariatric Center, Scottsdale); Anthony Brancatisano, M.D., Ph.D., and Roy Brancatisano, M.D. (Institute of Weight Control, Sydney, Australia); James Toouli, M.D., Ph.D., and Lilian Kow, M.D., Ph.D. (Adelaide Bariatric Centre, Adelaide, Australia); Sajani N. Shah, M.D. (Department of Surgery, Tufts Medical Center, Boston); Bruce M. Wolfe, M.D., and Clifford Deveney (Oregon Health & Science University, Portland); Ken Fujioka, M.D., and Mark Takata, M.D. (Scripps Clinic, San Diego); James W. Maher, M.D. (Division of General Surgery, Virginia Commonwealth University, Richmond); Florencia Que, M.D. (Mayo Clinic, Rochester); John M. Morton, M.D. (Division of General Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford); and Robert W. O’Rourke, M.D. (Department of Surgery, University of Michigan and Ann Arbor VA Hospital). Study and weight management coordinators are as follows: University of Minnesota: Bridget Slusarek, Elsie Waddick, Shannon Johnson, and Nikolaus Rasmus; Scottsdale Bariatric Center: Melisa Celaya, Heather Lane, Samantha Easterly, Cassie Truran, Arrin Larson, Dorrie Wilson, Katherine Emershad, Jennifer Childress, and Angelia Seitz; Institute of Weight Control, Sydney: Radhika Butala, Gretel Young, Ruth Hutchinson, Kerry McCurley, and Geane Sharman; Adelaide Bariatric Centre, Adelaide: Jane Collins and Fiona McDonald; Tufts Medical Center: Ann Marie Melanson, Meghan Ariagno, Danielle DeMarco, and Jillian Regan; OHSU: Wencesly Paez, Chad Sorenson, Shannon Rentz, Gloria Scalzo, and Tracy Severson; Scripps Clinic: Jennifer Wagner, Mary Collard, Sandy Grad, Cindy Galm, and Melissa Susaki; VCU: Donna Neatrour, Jill Meador, Sakita Sistrun, Melanie Wiggins, Carly Sopko, and Leah Loomis; Mayo Clinic: Amy Reynolds, Joe Hockert, Sue Starkson, Margaret Gall, and Debbie Dixon; and Stanford: Dana Schroeder and Kristine Birge. Data Safety Monitoring Board and Clinical Events Committee members are James Freston, M.D., (chair) Department of Medicine, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut; Daniel Bessesen, M.D., Division of Endocrinology, University of Colorado Denver, Denver, Colorado; Miguel Herrera, M.D., Division of General Surgery, Universidad Nacional Autónoma de México at Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, Mexico City, Mexico; Melissa Martinson, Ph.D., Division of Health Policy & Management, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; and Frank Moody, M.D., Department of Surgery, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas.

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