高脂肪饮食诱导粘附的血小板内皮血脂异常的两个模型

文摘

心血管疾病(CVD)约占全球死亡人数的30%。目前认为,在硬化过程中,血小板发挥重要作用,导致内皮细胞激活和炎症的调制现象,促进病变的开始和形成及其随后的血栓性并发症。本工作的目的是研究使用免疫组织化学,血小板,单核细胞/巨噬细胞和细胞粘附分子(CD61、CD163和CD54),在动脉粥样硬化过程的两个阶段。CF-1脂肪饮食的老鼠被用来获得早期动脉粥样硬化过程中,动脉粥样硬化的早期阶段,计价和载脂蛋白e^−−/脂肪饮食的老鼠被用来观察晚期动脉粥样硬化。CF-1小鼠模型提出了疣状内皮表面上为所有三个标记研究;先进的ApoE动脉粥样硬化模型^−−/老鼠也呈现颗粒状疣状病灶厚度,同样的标记。这些结果表明,血小板参与动脉粥样硬化进程从早期阶段推进d阶段。高脂肪饮食诱导的血小板内皮细胞粘附在活的有机体内。这些发现支持研究血小板参与动脉粥样硬化的形成。

1。介绍

心血管疾病(CVD)在成年人口死亡的主要原因在大多数国家(1),最常见的原因是动脉粥样硬化形成(2]。动脉粥样硬化是一种多因素的疾病病因引起的全身和局部因素,最终导致血管功能障碍。高胆固醇血症,尤其是高浓度的低密度脂蛋白(LDL)是一个重要的危险因素过早出现动脉粥样硬化和缺血性心脏病3]。

许多不同的细胞组件执行一个重要的角色在动脉粥样硬化的发病机制。已是不争的内皮细胞,以及内膜的平滑肌细胞,参与(4]。另一方面,单核细胞和巨噬细胞在早期阶段是至关重要的5]。目前,有报道称,接受血小板在斑块形成中起关键作用6]。过去一年,它已经表明,血小板不仅参与动脉粥样硬化病变的血栓性并发症,而且在斑块的发生和发展中7),导致内皮细胞激活和炎症过程的调制,有利于启动和动脉粥样硬化病变的形成和随后的血栓性并发症(8]。主要参与血小板在动脉粥样硬化病变的形成发生内皮激活(9]。血小板粘附内皮表面生成信号,招募单核细胞炎症的网站(10),诱导proatherogenic表型特点是主要的附着力,趋化作用,蛋白水解活性(11,12]。

研究动物的动脉粥样硬化过程是复杂的多因子的机制;然而,高脂肪饮食对小鼠的使用是一个广泛使用的策略。之前,我们的研究小组为特征的代谢综合征(MS)小鼠模型CF1老鼠,美联储22%的脂肪的饮食;这些老鼠发达改变脂质和糖代谢和内皮功能障碍13]。

载脂蛋白E缺陷小鼠(ApoE^−−/)是一种行之有效的模型来研究动脉粥样化形成(14因为它无法执行反向胆固醇运输,这意味着脂质元素的积累在血管腔的水平。富含脂肪的饮食有助于早期动脉粥样硬化病变的发展,作为10周后观察泡沫细胞形成,中间用泡沫细胞病变15周后内容和平滑肌细胞,纤维斑块发展在20周(15]。

2。材料和方法

2.1。动物模型

2.1.1。CF1老鼠:动脉粥样硬化的早期阶段的典范

两组四个CF-1老鼠从智利公共卫生研究所(ISP)。第一组是脂肪的饮食(FD)和第二组正常饮食(ND),使用冠军鼠标食物,一段40天(13]。

2.1.2。载脂蛋白e基因敲除小鼠:先进的动脉粥样硬化模型

建立了两个实验小组六个人;他们是由载脂蛋白e^−−/老鼠(由博士捐赠Atilio Rigotti从智利天主教大学),美联储ND和FD 20周。

2.1.3。维护和伦理性考量

用于实验的动物被维护在标准环境条件:温度是22±2°C,光周期是12个小时,12小时的黑暗,他们有免费的水和食物。

实验过程、协议及保养手册的动物实验的智利国家科学技术研究委员会(CONICYT)之后。所有协议和程序从塔尔卡大学生物伦理学委员会批准。

2.1.4。免疫组织化学

组织的ApoE^−−/小鼠主动脉和冠状动脉CF-1鼠标用于免疫组织化学研究。样本固定在甲醛4%和0.075米钠磷酸盐缓冲剂,pH值7.3,石蜡包埋。之后,他们被削减的部分5μ米然后deparaffinized厚度和水分。

他们受到抗原检索与柠檬酸钠缓冲0.01米,pH值6和内源性氧化物酶过氧化氢3%是被抑制的。后,小鼠单克隆抗体主要(英国Novocastra) anti-CD61(血小板),anti-CD163(单核细胞/巨噬细胞)和anti-CD54 (ICAM-1),是应用于浓度的1/25,1/50,1/25,分别到每个分析样品和孵化为30分钟37°C。向量M.O.M. Immunodetection工具包(向量实验室、美国)被用作探测系统后,制造商的指示和diaminobenzidine (DAB)影响DABPeroxidase衬底(向量实验室、美国)被用来揭示的存在感兴趣的蛋白质。然后,核的对比是哈里斯苏木精和样本聚集在树脂中。的同时,组织化学染色hematoxylin-eosine())和马森的三色的是根据基尔南,200816),进行组织病理学分析。

2.2。统计分析

所做的统计分析结果的方差分析(方差分析)使用Graphpad软件。结果给出了平均和平均数标准误差(SEM)。变量的意义是评估使用95%的置信区间。

3所示。结果

首先,我们准备饮食补充脂肪。表1显示了生化参数和初始和最终的分析每组小鼠体重;ND人类饮食可以离开,因为他们有类似比例的不同组件,而FD脂肪含量较高(25%),可以与西方快餐饮食和认可。

3.1。动脉粥样硬化的早期阶段的模型

首先,我们测试了高脂肪饮食CF1小鼠诱导代谢变化和内皮功能障碍(13]。

图1包括图像的组织学部分CF-1美联储ND和FD小鼠冠状动脉。面板(a)和(b)显示组织学部分沾染了)。守恒histoarchitecture观察但不观察动脉粥样硬化病变。图像(c)、(d)和()对应于血小板的组织学部分染色和免疫组织化学技术。图像(c)显示了守恒histoarchitecture和疣状。图像(d)显示了守恒histoarchitecture和温和的内皮表面组织化学染色。图像(e)、(f)和()对应于ICAM-I组织学和免疫组织化学染色技术。图像(e)提出了守恒histoarchitecture和疣状缺席和图像(f)显示了守恒histoarchitecture和温和的内皮表面组织化学染色。图像(g)、(h)和()对应于组织学部分,沾染了单核细胞/巨噬细胞免疫组织化学技术。图像(g)提出了守恒histoarchitecture和疣状。图像(h)显示守恒histoarchitecture和温和的内皮表面组织化学染色。40 x 100 x放大被用于所有部分。

3.2。先进的动脉粥样硬化模型

在下一步中,我们测试了我们的饮食的载脂蛋白e^−−/老鼠。图2包括主动脉动脉的ApoE组织学的图像部分^−−/老鼠ND和FD。图像(a)和(b)对应)染色,10倍放大。在图像(一)守恒histoarchitecture观察,没有明显的损伤。在图2(b) histoarchitecture变形观测,以不规则的内膜层的增厚,部分分离,显然与纤维疫源地和光学的空地。面板(c)和(d)对应于马森的三色的染色,10倍放大。图像(c)显示了守恒histoarchitecture没有明显的损伤。图像(d)强调胶原纤维化病灶和histoarchitectural失真。图像(e)对应于ApoE的组织学部分^−−/鼠标用ND。守恒histoarchitecture和疣状没有被观察到。图片(f)和(g)对应于组织学部分染色和免疫组织化学技术对血小板,10倍和40 x放大。histoarchitecture失真专注观察内膜层的特点是不规则增厚,部分分离,显然与纤维疫源地和光学的空地。它突出了温和的疣状损伤内皮表面和颗粒的厚度。图像(h)对应于ApoE的组织学部分^−−/鼠标用ND, 10倍放大。一个守恒histoarchitecture和疣状没有观察到。图像(i)和(j)对应于组织学部分ICAM-I染色和免疫组织化学技术,x放大10倍和40。histoarchitecture失真专注观察内膜层的特点是不规则增厚,部分分离,显然与纤维疫源地和光学的空地。数据2(我),2(j)强调温和的疣状内皮的水平。

图像(k)对应于ApoE的组织学部分^−−/鼠标用ND, 10倍放大。一个守恒histoarchitecture和疣状没有观察到。图像(左)和(m)对应于组织学部分沾染了单核细胞/巨噬细胞的免疫组织化学技术,x放大10倍和40。Histoarchitecture扭曲观察内膜层的特点是不规则增厚,部分分离,显然与纤维疫源地和光学的空地。它突显出强烈的颗粒状疣状病灶厚度和光学附近的空地(脂质核心)。

4所示。讨论

心血管疾病的主要原因是morbi-mortality在大多数西方国家。在缺血性心血管疾病,动脉粥样硬化板形成一个临界点;所以,这种疾病的生理病理学知识是非常重要的。从这个意义上说,动物模型的标准化发展atherothrombotic过程的不同阶段,以及使用的技术,允许可视化这些变化,非常有助于提高动脉粥样化形成的知识的复杂的过程。由于之前的事实,这项工作的目的是研究通过免疫化学的参与内皮,单核细胞/巨噬细胞和血小板在代谢综合征(MS)模型获得CF-1老鼠和一个先进的动脉粥样硬化模型得到的载脂蛋白e^−−/老鼠。这允许有全球视野的主要演员的不同阶段壁血栓生理病理学。

CF-1白鼠与FD模型开发代谢改变像女士13)是用于研究动脉粥样硬化过程的初始阶段,与内皮功能障碍的主要阶段。在生理条件下,内皮表面antithrombogenic属性(17)通过大量的血液和组织之间的物质交换的产生;它控制着血管张力和交通对血管壁的炎症细胞。动脉粥样硬化过程的早期阶段是内皮功能障碍的发展,特点,在其他方面,通过不断增长的细胞粘附分子的表达,比如VCAM-I E-selectin, ICAM-I,允许其他细胞类型的绑定,这一过程会增加随着疾病的进展。女士在小鼠模型中,轻微的积极言论ICAM-I观察(图1),特征在内皮功能障碍的早期阶段,这个分子的过表达在动脉粥样硬化炎症过程18),验证我们的模型作为内皮损伤启动子。

目前知道血小板可以内化氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL) dyslipidaemia场景和有能力加入内皮剥蚀的没有必要(9,19,20.]。这是女士模型中观察到的,因为轻微的积极性对血小板是可视化。这个结果同意先前获得的主要开展工作在体外和在活的有机体内在载脂蛋白e^−−/模型(9,21];然而,这是第一次证明了通过免疫组织化学技术在CF-1小鼠模型与单核细胞/巨噬细胞的存在也是研究,观察细微的积极性(图1);这个批准的内皮功能障碍模型有增加粘附分子如ICAM-I和P-selectin等(9),允许绑定血小板和单核细胞。与女士小鼠模型中获得的结果可能是假定高胆固醇改变内皮功能(增加粘附分子)和血小板功能失调的冠状动脉内皮细胞与单核细胞CF-1老鼠(22,23]。

一个先进的动脉粥样硬化模型用于研究动脉粥样硬化过程中更高级的阶段。载脂蛋白e缺陷小鼠模型是最好的,因为它提供了巨大的信息,因为这些动物自发发展高胆固醇血症,胆固醇水平比正常小鼠(高出5倍24),在很短的时间内发展动脉粥样硬化。这允许评估不同的分子和细胞,参与动脉粥样硬化的生理病理学,以及饮食等过程的影响(25]。在这部作品中,发展的主动脉粥样斑块在动脉FD组小鼠观察(图2)而不是在其他实验组可视化)和马森的三色的,它同意Ni等人所描述的实验小组接受高脂肪的饮食和时间压力(26]。

在过去的几年,有证据表明,血小板和红细胞能通过血管生成毛细管穿透斑块刀具磨损(27]。在先进的动脉粥样硬化模型,在载脂蛋白e^−−/小鼠,观察皮下浸润的单核细胞/巨噬细胞和血小板,就是CD163积极性和CD61 immunolabelling,皮下空间和脂质积累的行业(图2)。这些结果重申论文血小板和巨噬细胞之间的相互作用,主要是在动脉粥样硬化病变部位促进最佳的场景,可能会鼓励泡沫细胞形成的血小板的贡献(12]。有在体外研究表明,血小板被巨噬细胞参与氧化脂类的积累和随后转换泡沫细胞(20.,28- - - - - -30.]。血小板可以积累hypercholesterolemic环境中脂质(31日),重申这一观点。有在体外研究中,血小板能够贡献小鼠单核细胞的脂质含量有利于泡沫细胞形成,吞噬作用(后32]。对于这个现象发生,巨噬细胞和血小板必须在亲密接触,一个事件在活的有机体内在我们的研究结果显示血小板和血小板内巨噬细胞接触。这意味着通过渗透膜血小板动员能力,以及通过激活使用化学引诱物分子存在于血管内皮炎症事件(33];其他研究人员证明,血小板通过肠上皮细胞参与炎症过程,这一步骤将促进comigration与多形核白细胞(中性粒细胞)34),提出小说能力血小板在动脉粥样硬化等炎症活动。我们的结果表明,血小板在动脉粥样硬化斑块在活的有机体内,也可以作用于巨噬细胞在脂质核心,产生不同的分子通过这种互动有利于动脉粥样硬化斑块的发展(30.,35]。

然而,这不能保证使用的技术在这项研究中,但他们的存在在病变部位可能会喜欢这样的过程。

粘附分子的关键细胞血管壁的内部招聘,表达自己对内皮细胞激活炎性细胞因子,il - 1β和肿瘤坏死因子-α平行于白细胞游走(36)清楚地体现在动脉粥样硬化过程中,一些研究人员联系ICAM-I超表达事件涉及内皮损伤(37]。这是证明了在载脂蛋白e先进的动脉粥样硬化模型^−−/老鼠,发现强烈的积极性不仅在内皮细胞也在皮下空间,与疾病的进展以及相关病变的浸润的巨噬细胞和血小板水平的网站。这些结果批准的重要性不同作者的研究ICAM-I作为早期动脉粥样硬化的标志(38]。会很有趣,知道高胆固醇浓度添加到真正的参与炎症反应,获得与ApoE的模型^−−/鼠标,在超表达粘附分子,因为它被描述阿托伐他汀,降低胆固醇,也能减少血浆可溶性ICAM-I浓度(39]。

5。结论

使用免疫染色,它可以从早期阶段观察到血小板参与动脉粥样硬化过程中,最初坚持内皮,从而增加随着病情的发展,直到浸润明显的网站哪里有牙菌斑和炎症过程。这可能是深受增加内皮的粘附分子的表达水平以及高脂质浓度可能修改直接血小板增加他们的轮回。狭窄与巨噬细胞也可能主要体现在网站哪里有脂肪沉积,这将鼓励互动。在未来的研究中,这将是有趣的测试血小板是否有能力直接形成泡沫细胞。这将允许给予相关信息用于实施对抗心血管疾病新的治疗目标。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究由最初研究FONDECYT格兰特(没有支持。11090027)和项目FONDEF鳕鱼。从CONICYT AF1OI1022,智利。作者感谢塞吉奥Wehinger博士,塔尔卡大学,有助于本文的讨论和写作。

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