识别新的临床因素与肝脏脂肪堆积在极端肥胖

文摘

目标。脂类的积累存储为过剩甘油三酯在肝脏脂肪变性是高度流行的肥胖与多种临床特征有关,但大多数研究都是基于相对较小的样本大小使用一组有限的变量。我们试图确定临床因素与肝脏脂肪堆积在一个大的极端肥胖患者。方法。我们分析了2929例患者进行术中肝活检在主要的减肥手术。单变量和多变量回归模型被用来确定协会与200多名临床变量的存在任何脂肪在肝脏和中度到重度和轻度脂肪堆积。结果。总共有19个数据元素与肝脏脂肪和11的存在严重的肝脏脂肪包括ALT和AST,血浆脂质,葡萄糖,和铁代谢变量,一些药物和实验室的措施,和睡眠呼吸暂停。多个逻辑回归模型的准确性存在严重的肝脏脂肪为81%,肝脏脂肪堆积是77%。结论。可以使用一组有限的临床因素模型与温和的准确性和肝脏脂肪堆积可能提供潜在的机械的见解设置极端肥胖。

1。介绍

肥胖与脂肪堆积在肝脏有关,诊断为非酒精性脂肪肝疾病,被认为是代谢综合征的表现(1,2]。尽管肥胖和脂肪肝之间的关系是高度相互关联,致病机制连接肥胖和肝脏中脂类的积累是知之甚少。例如,肝脂质积累已被建议作为一个原因,而不是结果,肝胰岛素抵抗的发展(3),但这发生的分子机制尚不清楚。

环境和遗传因素扮演了一个重要的角色在中介风险增加脂肪在肝脏的发展4]。主要环境因素是肥胖,尤其是极端肥胖与盛行的肝脏脂肪堆积。例如,在一个荟萃分析的严重肥胖患者接受减肥手术,肝脂质积累的组织学证据的患病率是85 - 98% (5]。脂肪肝一般被认为是一个良性的条件,尽管它可能会影响参与药物代谢酶的表达(6),假设扮演主要角色在2型糖尿病的发病机制7]。肝脏脂肪堆积在临床上也重要,因为相当一部分患者会出现炎症坏死炎性组织变化与非酒精性脂肪肝(NASH)纤维化进展,肝硬化,肝功能衰竭(8]。NASH-related肝硬化有10年存活率与肝炎由于丙肝病毒感染(9),负责在美国大约三分之一的肝移植手术操作(10]。定义临床背景肝脂肪积累在极端肥胖可能因此产生重大影响几个临床重要的条件。

的临床诊断与分期标准肝脂肪是肝脏活组织检查(11]。已故移植捐赠者的这样的数据显示,大约有一半都有某种程度上的肝脂质(12),最常见的原因之一资格的生活肝移植捐赠者是多余的脂肪13]。很少有大型研究进行组织学检查记录肝脏脂肪和大多数的研究也被限制在一个相对有限的常见临床变量,从而限制统计力量强劲导致一些相关变量(14]。这里,我们分析了群体的极端肥胖患者进行术中肝活检主要减肥手术期间识别与脂肪肝相关临床因素。我们进行了关联分析,超过200临床变量是否存在严重的肝脂肪积累,然后使用多元回归确定一组相关的独立变量。这一分析代表了最大和最完整的脂肪肝临床病理研究执行。

2。对象和方法

2.1。主题

减肥手术病人的程序Geisinger诊所营养和体重管理中心提供参与肥胖的IRB批准研究计划。临床数据获得在一个标准化的深入术前准备项目描述(15]。参与者之间的主要减肥手术执行9/1/2002 2/28/2013,术前体重指数> 35公斤/米²,没有证据表明乙肝病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV),或人类免疫缺陷病毒(HIV),肝活检可评价的结果,没有酗酒的诊断包括在这项研究中。酗酒是评估期间需要综合行为评价与临床心理学家在手术之前,患者被问及当前和过去的药物和酒精的滥用。如果病人支持使用酒精,他们进一步查询基于临床标准酒精使用障碍(16]。符合酒精使用障碍的临床诊断标准的患者被拒绝进入减肥手术。所有患者EHR表示酒精滥用的临床诊断,诊断码ICD9 303或ICD9 305.0,也被排除在外。数据收集和分析,使用酒精滥用(不)被定义为任何酒精摄入量,无论数量,这是记录在术前临床和心理评估。

楔肝脏活组织检查,获得处理从一个类似的解剖位置在减肥手术的临床护理标准(17),在中性缓冲福尔马林固定和苏木精和伊红染色组织学评价脂肪变性使用NASH CRN标准[18]。第二个病理学家检查组织数据。组织学分级,肝脂肪堆积是评估使用低-中等功率放大估计肝细胞参与macrosteatosis或microsteatosis与年级0 < 5%的实质,1级在5%—-33%之间,二年级在33%—-66%之间,和三年级> 66%。

从电子数据库获得临床变量如前所述[19]。简单,临床数据从企业级数据仓库中提取其中包含各种数据Geisinger电子健康记录(EpicCare EHR;维罗纳,WI)。变量提取并用于分析临床措施,包括基本的人口统计数据,诊断ICD-9规范,医疗和药物的历史,和常见的实验室结果(补充表S1)网上(见补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2014/368210)。这项研究是Geisinger诊所的机构审查委员会批准,所有参与者提供书面知情同意。

2.2。统计分析

平均四分位范围和总体范围是用于描述定量变量的分布。逻辑回归是用来确定哪些超过200的术前临床变量与独立存在的任何程度的肝脂质和正常的组织学。在单独的分析、逻辑回归是用来确定哪些术前临床变量独立与1级脂肪变性和年级0脂肪变性,也就是说,温和的和正常的,和哪些变量是与一年级二年级和三年级脂肪变性与脂肪变性,严重和轻微。对所有分析,首先确定一个子集进行单变量分析考虑的变量模型构建;也就是说,这些变量与单变量值< 0.10被认为是为后续包含在模型中。

回归模型是在两个阶段进行。首先,变量选择基于(1)单变量分析和统计学意义是否实现(2)发布信息是否可用暗示他们在非酒精性脂肪肝/纳什。第二阶段,单变量分析重要的变量,但不包括在第一阶段都单独添加对协会决定他们的影响力量。潜在的非线性连续变量,例如,实验室结果,评估通过各种变换包括使用四分位数和基于临床相关的分类阈值,例如,分类葡萄糖值的潜在诊断组,< 100 mg / dL 100 - 124 mg / dL,≥125 mg / dL。内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算使用方程(20.]:

效应与交互条款修改确定变量之间在最后的多元回归模型。c-statistics(曲线下的面积)和接收器算子特征(ROC)曲线是用来评估最终的多元回归模型的歧视。用于统计分析和SAS 9.3版值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。群体特征

我们分析了3209例临床和病理数据BMI > 35公斤/米²没有证据表明乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒和没有诊断酒精滥用和那些经历了初级减肥手术19]。术中肝活检的病理数据可供2970名患者(92%)。缺乏病理结果的主要原因是缺乏临床同意肝脏活检。那些肝脏病理结果更有可能是女性(81%比75%男性,),稍微年轻(45.7年和47.6年,),但具有类似水平的身体质量指数(BMI)为49.5公斤/米²和49.6公斤/米²()和肝脏功能测试(融通)的结果(AST: 26.3和26.7 U / L,;ALT: 30.7和29.0 U / L,)。

3.2。肝脂肪

可用的2970例肝脏病理结果,41个(1%)被排除在分析由于不良组织学结果,也就是说,7和炎症,33与纤维化和肝硬化1,0级设置的肝脂肪。在剩下的2929名患者(表1),脂肪变性的分布(图11级)级0 24%,43%,23%二年级,三年级10%。

3.3。关联分析

单变量分析比较702 0级患者2227例轻度肝脂肪,温和,和严重的肝脏脂肪堆积、87的204临床变量选择最初的多元回归模型。这87个变量包含在逐步构建模型,导致证明独立协会(表19个变量2),导致了整体曲线下的面积(c-statistic) 0.813(图2)。十个实验室相关措施存在肝脂肪包括血糖水平> 200 mg / dL,胰岛素水平> 17μU /毫升,甘油三酸酯≥125 mg / dL,高密度脂蛋白< 50 mg / dL,越来越优势比增加ALT水平。此外,铁蛋白水平超过400 ng / mL的男性或超过100 ng / mL女性的红细胞计数超过4.38米/ uL、氯超过103更易与L,铁结合能力至少320微克/分升,和血清锌水平超过70微克/分升与肝脂肪的风险更大。使用药物二甲双胍、苯二氮卓类药物抗惊厥药物和外用糖皮质激素也与风险增加有关。临床变量包括腰比超过0.9,睡眠呼吸暂停的临床诊断,并没有失去至少10%的多余体重患者术前时期也将增加风险。只有两个变量,使用雌激素和黄体酮或血清肌酐水平> 1.2 mg / dL,风险降低了肝脂肪。这些措施之间的相互作用方面并不显著,这表明在选择子集的人口效应是一致的。

重复上述分析比较1级(轻度)年级0,实质上产生相同的结果(数据没有显示)。再分析也进行的患者记录没有使用酒精。在这个群,整个曲线下的面积(c-statistic)略微增加至0.826,尽管没有酒精组有较高比例的T2D也可影响肝脂肪含量。同样,HOMA-IR代替葡萄糖和胰岛素,这稍微增加曲线下的面积(c-statistic) 0.817。

然后我们试图确定临床因素与较高的肝脂肪和低水平通过比较温和(等级2)和严重(3)级为轻度(1级)。这一分析,702 0级患者肝脂肪水平被排除在分析,2227年离开。在单变量分析中,1248名患者与979例1级比较等级2和3。共有56 204临床变量提出了多元回归分析。这些56变量包含在逐步构建模型,导致11个独立变量是与更高水平(等级2和3)的肝脂肪(表3),包括7重叠与任何脂肪的存在。整个模型导致了ROC曲线下的面积(c-statistic) 0.772(图3)。7个变量两个回归模型的共同之处包括血清葡萄糖,虽然显著较低阈值(大于100 mg / dL)严重的肝脂肪和增加超过2.5倍200 mg / dL或更高的风险水平。同样被发现的风险增加胰岛素(> 17μU /毫升),甘油三酯(≥125 mg / dL),使用二甲双胍。术前降低减肥又与风险增加有关。风险评分增加与ALT水平超过5倍ALT > 37 U / L,而AST水平> 31 U / L显示几乎风险增加1.7倍。独立因素增加的几率中度到重度肝脂肪包括女性(增加30%),患者包级别< 13 mg / dL(> 50%),和三环或修改循环使用抗抑郁药(增加50%)或神经纤维酸衍生物(> 75%)。这些措施之间的相互作用方面没有显著的(数据未显示)。我们也评估患者协会的记录没有使用酒精。在这个群,整个曲线下的面积(c-statistic)略微增加到0.785。再分析使用HOMA-IR增加曲线下的面积(c-statistic) 0.777。

4所示。讨论

脂肪肝是一种非常普遍的发现在极端肥胖,有几个潜在的重要临床后遗症。相关的临床特点的描述人口患病率高,比如那些极端肥胖,因此重要的识别潜在的可改变的危险因素和假定的病理生理机制。迄今为止,大多数研究都限于小样本大小,使用非侵入性方法来评估肝脂肪,并关注相对较少的临床变量。我们22日发布调查报告(补充引用)肝脂肪积累代表4274极端肥胖患者接受减肥手术和肝活检(补充表S2),一个绝佳的机会来评估基于人群方面因为这类患者通常不记录,也疑似,肝脏疾病,这是一种偏见研究基于经皮肝脏活检。我们的单中心研究因此代表近75%的样本容量的联合报告我们能够识别。我们的基本群体特征类似于78%为女性,平均年龄为41.5岁,平均体重指数为47.6公斤/ m²在这些研究报告,75%的脂肪变性的发生率(补充表S2)。这些研究肝脂肪的总发病率略低于此前报道(5),可能由于使用更严格的组织学标准(18在我们最近的研究包括在内。

我们最后的多元逻辑回归模型的准确性对肝脂肪的80%以上。变量造成的中度精度包括AST和ALT升高,在风险逐步增加相对限制范围(四分位数)被认为是“正常”< 20 U / L大于37 U / L。这些数据是一致的,在其他的研究报告(21和进步,但由于甘油三酯积累低水平的肝细胞损伤。老年人也有轻微影响的风险,与先前的研究一致(9]。协会的空腹血糖、胰岛素和双胍使用肝脂质与先前的研究整合的存在确定胰岛素抵抗[/ 2型糖尿病危险因素7]。然而,肝脂肪是否导致或引起胰岛素抵抗、2型糖尿病是有争议的。积累数据支持肝甘油二酯的作用在肝胰岛素抵抗的发病机制3,22]。

脂肪肝是独立与较低的高密度脂蛋白胆固醇水平和更高的血清甘油三酯水平,类似于我们的发现,尽管大量的研究使用成像作为分类的代理肝脂肪(23,24]。有趣的是,没有发现对低密度脂蛋白胆固醇,我们也报告在这里。然而,大部分(36%)的患者我们分析是规定的降脂药物。尽管这些药物,他汀类药物,通常被发现导致肝脏脂肪的改良,非侵入性方法被用于大多数的研究,也缺乏严格的研究设计(25]。他汀类药物不推荐作为治疗选择专门为脂肪肝在最近的临床指南(26]。

我们发现诊断阻塞性睡眠呼吸暂停的患者更为严重的肝脂肪积累,复制从最近的荟萃分析结果27]。这有趣的关联似乎没有由于简单的低氧对肝脏的侮辱(28]。病理生理学尚不清楚,主要是基于动物研究,虽然脂肪生成的基因似乎是调节从间歇性缺氧,这可能是由缺氧诱导因子的激活肝脏通过循环游离脂肪酸的增加从缺氧脂肪细胞释放。需要进一步的研究来进一步定义睡眠呼吸暂停的潜在作用作为一个风险因素。

高铁蛋白、铁结合能力,红细胞计数,血清锌水平还发现与肝脏脂肪堆积。铁蛋白的铁结合能力,和红色的细胞计数是一致的的铁代谢失调曾被描述(29日),因为肝脏是铁的主存储器的网站。在动物模型中,增加肝脏铁含量前脂肪积累和胰岛素抵抗在应对高脂肪的饮食30.),这表明增加铁可能发挥机械的作用,肝脂肪调节葡萄糖代谢的作用。锌水平已经与脂肪肝相关二次饮酒(31日]在tetracycline-induced [32脂肪肝动物模型,但不与食源性脂肪肝。

女性性和使用雌激素和黄体酮(代孕女性性)与轻微的几率增加肝脂肪,符合以前的人类和动物研究[33]。一些药物类包括三环类抗抑郁药和神经纤维酸衍生物也增加了可能性,一个已知的影响某些药物(34]。动物模型数据支持作用对某些老三环或修改循环抗抑郁药在脂肪肝35),与我们的研究结果相反,神经纤维酸衍生品风险降低(36]。目前,人类研究的数据是有限的。

尽管大样本的大小,我们的数据仅限于单一中心的病人主要是白种人的欧洲血统和主要是中年妇女,限制数据的概括性,尽管允许与其他减肥手术的研究。极端的肥胖水平限制扩展发现BMI水平较低。一群减肥手术的病人也可能有偏见的人口相对于绝大多数的个人极端肥胖不接受手术。

特徵我们组织学上的上下文中定义脂肪肝最大的前瞻性单中心的极端肥胖成年人耦合到一个全面的和临床数据、数据库条目的19]。回归建模确定已知和小说与肝脂肪积累相关的因素,为进一步的研究提供支持的潜在作用在极端肥胖脂肪肝。

利益冲突

从Ethicon-Endosurgery仍然收到格兰特博士和咨询支持。从Covidien和Ethicon-Endosurgery Petrick博士教育拨款。

作者的贡献

Drs。仍然和哈德伍德先生有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。木头,Benotti Argyropoulos, DiStefano, Gerhard进行研究和设计概念。木材、楚、格、Strodel Petrick, Gabrielsen, Ibele,仍然在采集的数据。哈,不过,木头,金斯利,DiStefano, Benotti贡献在统计分析和解释。起草的纸是由Benotti,格哈德,Argyropoulos, DiStefano,不过,和木头。至关重要的修改论文的重要知识内容是由Benotti,格哈德,DiStefano, Argyropoulos,木头。格,DiStefano,而且还贡献获得资金。行政、技术或材料被楚提供支持。格哈德和仍在研究监督了。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院资助拨款DK091601 (Johanna DiStefano和格伦·s·哈德)和e DK072488(格伦·s·哈德和克里斯托弗·d·仍然),转化基因组学研究所,Geisinger肥胖协会。

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