药物治疗的儿童和青少年肥胖:现在和未来

文摘

超重和肥胖的患病率在世界范围内的儿童和青少年日益提高的问题的方法这个条件,因为潜在的发病率,死亡率,和经济通行费。饮食和行为疗法仅只有有限的成功;因此,讨论策略治疗儿童和青少年肥胖已被提升。考虑到我们的知识对生理系统调节食物摄入量和体重大大增加,许多研究都强调了科学和临床意义的潜在治疗基于边缘或中央神经肽信号通过药物的管理。在本文中,我们分析了当前数据批准肥胖药物治疗提出新的潜在的药物。

1。介绍

国际肥胖特别工作组的报告(IOTF)在世界范围内的流行率表明,儿童肥胖症蔓延全球。超重儿童和青少年的全球患病率大约是10%,许多西方国家接近30%。事实上,一些国家在经济转型也流行率增加高于在美国(美国)(1- - - - - -3]。

由于研究对象的数量,肥胖是现在公认的医疗问题流行病在成人和儿科人口规模,但它仍然是一个尚未解决的医疗问题(4]。

肥胖是理论上的成功管理通过改变生活方式,包括饮食的修改5)和增加体力活动。文献分析表明,显著的结果只在有限数量的主题和一个相对短的时间内:也与心理管理的参与让问题远远没有解决。这些考虑最近提升感兴趣药理干预和减肥手术4]。

重新对药理方法取决于生理系统的知识参与的控制食物摄入量和体重大大增加在过去的十年。一个强大的和复杂的生理系统,基于传入和传出的信号,调节食物摄入量和能量体内平衡,已被阐明。该系统由多个路径冗余信号通过血液和周围神经在大脑中与后续监管中心集成中央神经肽进而调节摄食和能量消耗。需求包括饮食习惯的不同方面,比如吃的频率和大小,选择高脂或低脂食物,摄入食物的能量密度,接受各种各样的食物,在日常饮食,适口性和变异性的摄入量。摄食行为是由一系列短期的荷尔蒙,控制心理和神经信号。所有信号行为在一些中枢神经系统(CNS)网站,但路径收敛在下丘脑,喂养监管的中部地区,包含大量的肽和神经递质影响食物摄入量(6]。中枢神经系统调节能源体内平衡的基础上,外围信号从胃肠道(GIT)和脂肪组织。

在这篇文章中,我们总结了目前批准的药理治疗儿童和青少年,我们要提供研发药物的概述。

2。药物治疗肥胖的

当前和公认的典型药物共享相同的基本原则作为成年人治疗,也就是说,减少卡路里的摄入量,增加能量消耗,模仿一些厌食的神经肽的影响或对比的欲望的为了调节能量平衡(表1和2)。

然而,超重/肥胖治疗的主要目标(即。,weight reduction or deceleration of weight gain) and the recommended way of intervention are variable and dependent on the child’s age and level of overweight, among other considerations. In order to support clinicians in determining the most appropriate form of treatment, pediatric weight management guidelines exist in many countries to promote best practice, but at present many of these recommendations are based on low-grade scientific evidence.

最近的指导方针建议考虑药物治疗(1)肥胖儿童失败后才正式程序的密集的生活方式修改;(2)超重儿童只有在严重并发症存在尽管强化生活方式的修改,特别是在孩子与一个强大的家族病史2型糖尿病或心血管疾病过早。药物治疗应由临床医生只提供了经验丰富的抗肥胖药物的使用和意识到潜在的不良反应(7]。

到目前为止,只有三个药物减肥已报告和/或身体质量指数(BMI)在青少年:(1)西布曲明一种神经递质再摄取抑制剂,增强饱腹感通过抑制5 -羟色胺的再摄取,去甲肾上腺素,多巴胺,(2)奥利司他胰脂肪酶抑制剂,减少脂肪的吸收,和(3)二甲双胍降糖药、insulin-sensitizing代理(表3)。

目前,只有少数药物食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗成人肥胖。最重要的是西布曲明和奥利司他。美国食品及药物管理局批准后者2003年药物,它最近被欧盟批准的用于治疗青少年。

3所示。当前可用的药物

3.1。药物影响外围机制

3.1.1。奥利司他

奥利司他,批准自1998年以来,是一个胰脂肪酶抑制剂减少膳食脂肪吸收。复合是一个部分水化产生的内源性lipstatin的导数链霉菌属toxytricini(19]。

奥利司他将不可逆转地通过共价结合脂肪酶的活动网站。大约三分之一的甘油三酯摄入量不接受消化和不被小肠吸收,穿越胃肠道和消除。因为较低的系统性吸收和初步的新陈代谢,奥利司他的生物利用度< 1%;大部分的药物与粪便排泄保持不变(20.]。

在成人中,奥利司他有很好的安全性,一般耐受性良好,有最小系统吸收,并确定有临床意义和持续减少体重和体重指数与温和hypocaloric饮食和锻炼相结合。体重管理批准的超重和肥胖的成年人在120多个国家,迄今为止,有超过2200万名患者接受这种药物。根据临床和安全特性在成年人群,这被认为是一个合乎逻辑的选择的研究使得非肥胖儿童人口由于的作用机制。

FDA在2003年12月批准奥利司他12岁至18岁青少年中使用BMI(公斤/米²)> 2台以上的参考价值95的年龄和性别。这一结论是基于一年研究的结果评估539名美国青少年报hypo-caloric饮食+运动和行为疗法和随机奥利司他与安慰剂:显著降低BMI是奥利司他组所示(0.55和0.31公斤/米²安慰剂;)[8]。此外,身体成分分析表明,奥利司他并不影响正常的瘦体重增加生理上观察到青少年,和安慰剂和奥利司他组织重量差异是由于不同的脂肪量。使用奥利司他1年的青少年人口并没有提高重大安全问题虽然GIT不良事件,如脂肪或油凳子,油斑,增加排便,痉挛、腹痛,在奥利司他组更常见。

Chanoine等人还测量了雌二醇水平、心血管效应,胆囊结构、肾结构,骨矿物质含量/密度,和其他non-GIT不良事件(8]。女孩在奥利司他组显著降低雌二醇浓度与安慰剂干预所示略有增加。十的参与者奥利司他发达异常组和安慰剂组中的一个参与者在研究过程中,发现心电图;这些被认为是相关的药物根据审查由一个独立的心脏病专家。没有其他不良心血管效应被发现。在研究结束时,六个参与者的奥利司他干预(与安慰剂干预参与者之一)被发现无症状的胆结石没有看到在基线;五个病人失去了大量的体重(8.2 - -29.4公斤),和两个是兄弟姐妹。另一个病人有多个胆结石超声波后167天15.8公斤体重和随后的胆囊切除术。超声波还发现了另外两个新肾畸形奥利司他干预组(轻度左肾盂积水和6毫米回波的焦点没有肾结石的证据)。没有骨矿物质含量/密度差异的两个干预措施。

其他大多数non-GIT不良事件也更普遍的奥利司他组与安慰剂组相比,但组之间的差别是明显低于GIT不良事件;这类最常见的不良事件是头痛,上呼吸道感染,鼻咽炎(8]。

作为成人,每日三次,每次120毫克规定与餐通常需要产生显著的影响。Coprescription每天的维生素(a、D、E和K)建议防止可能的脂溶性维生素缺乏,由于干扰的吸收。

奥利司他应该避免在慢性腹泻患者4,20.,21]。此外,它可以减少胺碘酮的吸收(22],ciclosporin [23和可以增加华法林的行动20.,24]。系统性副作用最小,因为缺乏系统性吸收。

3.1.2。二甲双胍

二甲双胍是一种有效的口服降血糖药用于治疗成人2型糖尿病和其他疾病的与胰岛素抵抗25- - - - - -27]。其降糖效果在很大程度上是由于抑制肝醣类,增加了insulin-mediated葡萄糖处理,抑制脂肪酸氧化。减少肠道葡萄糖吸收被假设为行动的另一个可能的机制,虽然数据不一致(28]。胞内二甲双胍作用的确切机制仍不确定。二甲双胍是代谢不佳,90%的吸收药物消除尿液不变。血浆蛋白结合是微不足道的,所以可透析的药物。

二甲双胍治疗胰岛素抵抗和肥胖是安全和耐受性良好,有益的影响体重、BMI、腰围、腹部脂肪,空腹胰岛素、空腹血糖虽然6个月的治疗可能不足以影响内脏脂肪组织损失和胰岛素敏感性29日]。二甲双胍目前在全世界90多个国家使用。

根据最近的研究,主要影响二甲双胍可能是一个强大的抑制食欲的著名角色的光线下体重过量对高血压、2型糖尿病、血脂异常(30.]。因为代谢综合征的主要组件是体重过剩,通过对比,这种药物也能够防止大部分的健康后果。

的潜在临床应用二甲双胍在儿科人口在1970年代首次被描述在一个小发表的研究展示了有益影响体重和胰岛素浓度8-14-year-old肥胖儿童(31日]。随后的儿科随机,对照试验研究表明改善BMI,空腹血清葡萄糖、胰岛素和血脂患者二甲双胍治疗外源性肥胖与胰岛素抵抗相关(9- - - - - -11]。参与者收到了6个月的每日剂量二甲双胍1 g每天两次(0.5克)11每天两次)或2 g (1 g) (9]。没有取款由于不良事件的研究;然而,药物剂量降低由于三个参与者(Freemark恶心(2001);Srinivasan (2006))。在两个研究中,对血清乳酸没有不良影响,措施的肝或肾功能。Freemark等人报道,没有呕吐或乳酸酸中毒。Srinivasan et al .,证明没有生化二甲双胍毒性的证据。在一项研究中,三个metformin-treated病人和一个安慰剂的瞬态腹部不适或腹泻病人抱怨内解决第一个两周的治疗,和另一个参与者可能有偏头痛的恶化11]。

二甲双胍治疗儿童已经批准了超过10年。这种药物的有益作用在年轻的2型糖尿病患者中演示了一个随机、对照试验(12]。

3.2。药物影响中央机制

3.2.1之上。5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri类)

厌食的药物针对5 -系统通常来源于beta-phenethylamine和调解的影响通过影响去,多巴胺和羟色胺神经传递4]。

西布曲明
西布曲明最初被开发为一种抗抑郁药,它是一个集中代理单胺再摄取抑制剂,主要行为增加饱腹感32]。其最重要的作用机制阻止nor-epinephrine 5再吸收,但它也刺激生热作用,扮演一个次要角色在减肥33]。西布曲明经历广泛的初步的新陈代谢,主要由肝细胞色素p450 3 a4酶,toactivateprimary和仲胺代谢物比母体化合物更有效。药物及其活性代谢物主要通过肾脏排泄(20.]。
西布曲明成年人批准在美国1997年和1999年在欧盟。消费者组织公民竞选有西布曲明撤出市场在美国,意大利,2人死亡导致国际调查在2002年从市场和临时取消。在美国,西布曲明可用于青少年16岁以上(34]。
添加西布曲明行为治疗程序导致了体重指数显著改善(13- - - - - -17]。伯科威茨等人报道,7 - 12个月的西布曲明治疗指数降低了2.4%,相对于安慰剂(13]。在一个随机对照试验,包括498名青少年相同的作者还显示BMI和减少体重,和改善代谢剖面sibutramine-treated组(14]。
Godoy-Matos等人研究了60巴西青少年和记录,大约有25%的青少年分配给西布曲明组初始体重减少了至少15%相比安慰剂组的0% ()[16]。
一个常见的具有里程碑意义的是,西布曲明的功效是极大地增强了使用时强化生活方式修改和行为疗法(13- - - - - -17]。
最常见的不良反应中发现青少年服用西布曲明是心动过速,即使通常这不是一个理由退出治疗(13- - - - - -16]。其他常见的副作用包括失眠、海拔血压、头痛、头晕、口干、便秘。长期数据对西布曲明的影响主要与肥胖相关的发病率是缺乏。然而,持续的西布曲明心血管试验结果(侦察)评估西布曲明在降低心肌梗死的疗效,中风和心血管死亡率在9000年肥胖和超重患者(35]。重要的是要注意,西布曲明对心率和血压的影响在肥胖青少年通常中和有效降低BMI似乎甚至比观察成人(18]。

芬特明
芬特明的使用只批准短期治疗肥胖成年人的3个月时间由于缺少长期研究[36]。
已经证明,在受试者接受芬特明,减肥更大(从2到10公斤)比接受安慰剂。芬特明患者15毫克/天的剂量30毫克/天失去了平均3.6公斤(95%可信区间,0.6至6千克)的额外重量与安慰剂比较(芬特明不同治疗的持续时间从2到24周)。作者得出结论,芬特明治疗,除了生活方式干预,导致显著但适度增加体重。在1961 - 1963年Lorber进行了试验包括84从3到13岁儿童评估这种新药物与安慰剂相比的影响。只有68名受试者完成整个为期12周的时间,分为三个时期,4周,在此期间,三种不同类型的处理规定(安非他命树脂酸盐、苯丁胺和饮食与安慰剂)。作者得出的结论是,芬特明比两个更高效的饮食或低剂量的安非他命树脂酸盐,用很少的副作用;然而,效果往往消失经过几个月的治疗(37]。
副作用,由于苯丁胺是一个拟交感神经胺,可以预计,包括失眠,口干,便秘,坐立不安,兴奋,紧张,增加脉搏和血压。去代理的使用是因此不显示患者的心血管疾病,高血压,和历史的滥用药物或服用单胺氧化酶抑制剂(21]。

3.2.2。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂

氟西汀和舍曲林是选择性5 -再摄取抑制剂,尽管不同的化学结构。氟西汀是一种phenylpropanolamin oxy-3-fluorphenyl衍生物,舍曲林naftilaminic。他们在突触前抑制5 -再吸收终端,和他们的主要指示使用治疗抑郁症和暴食症。他们没有正式表示治疗肥胖(38),但氟西汀在成人患者控制食欲过盛,因此肥胖与综合征的相关条件,如氏综合症(39]。

这些药物被发现减少实验动物的饲养。在人类、协议研究,执行批准这些药物作为抗抑郁药物,减肥治疗的学科。关键问题在管理这些代理是体重反弹。一般来说,前6个月的治疗后,体重正逐渐恢复,尽管药物维持。氟西汀治疗肥胖管理也与GIT症状,睡眠障碍,降低性欲,出汗,失忆,渴40]。直到现在不存在试验用于治疗儿童肥胖。

3.2.3。Octreotide

Octreotide合成,eight-amino-acid模拟自然激素生长激素抑制素。生长激素抑制素、octreotide限制β细胞G0通过抑制胰岛素分泌蛋白与扩大相关的电压门控钙通道41]。它还能抑制胃酸的分泌,胰酶和胆汁,延长肠转运时间,减少胆囊收缩性。生长激素抑制素和octreotide抑制垂体和gastro-entero-pancreatic激素的释放,如生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、胰高血糖素、缩胆囊素(CCK)——血管活性肠肽(VIP),胃泌激素,激素(42- - - - - -44]。

Octreotide之前一直显示在飞行员(45和安慰剂对照试验46)可有效降低胰岛素分泌、体重、BMI与下丘脑的肥胖儿童。试点研究,包括肥胖的成年人,达到了抑制胰岛素分泌与octreotide 24周治疗后长期代理(40毫克),并与体重和脂肪量损失(47]。

最常见的不良事件是腹泻、头痛、胆石病,恶心,腹痛48]。注射用的是长期治疗的主要问题之一。

3.2.4。咖啡因/麻黄素

脂类分解在白色和棕色脂肪细胞被激活交感神经的刺激β-adrenoreceptors。在啮齿动物中,β在这些细胞3-adrenoceptor扮演主导的角色。这部分解释了为什么β3-adrenoceptor受体激动剂是高度有效地导致减肥和改善胰岛素敏感性在肥胖和2型糖尿病动物模型。的作用β人类3-adrenoceptor更具争议。的β3-adrenoceptor mRNA表达在人类脂肪组织,但是在啮齿动物的数量低于。受体更丰富多腔的单室的脂肪细胞。在脂肪细胞丰度较低的肥胖受试者比苗条的,但治疗麻黄素和咖啡因增加肥胖人群的表达式。

麻黄素促进去甲肾上腺素释放以及导致一些直接刺激肾上腺素能受体,以及它与咖啡因提高交感神经活动。事实上,在人类有证据表明麻黄素的产热的影响是由在部分β3-adrenoceptors [49),β3-adrenoceptor-mediated组件增强这种效果的重复麻黄素或麻黄素管理+咖啡因(50,51]。

临床研究表明,肥胖受试者的身体成分、静息能量消耗和脂质代谢都全面兼容更明显的产热的和分解脂肪的效果麻黄素+咖啡+能源限制相比仅限制(52]。Molnar et al ., 2000年,发表了关于飞行员随机双盲安慰剂对照试验数据在32肥胖青少年20周,证明咖啡因/麻黄素可以安全有效的化合物治疗肥胖的青少年,与不良事件(可以忽略不计53]。

3.3。新的和未来的药物

能量平衡控制的最新研究进展的了解导致开发大量的新目标,其中有些已经产生了有希望的数据对减肥的临床试验。第二个主要趋势是来自比现有的假设提高减肥功效治疗更有可能摆脱治疗针对多个能量平衡控制的机制。许多这些方法还利用配方技术的进步扩大安全边缘。最后,肽治疗肥胖已经成为更好的实用性验证在最近的研究中,这可能允许更多的快速开发新颖的目标,而不是等待可用口头的开发小分子(20.]。尽管当前药物的限制和减少使用在一些管辖,抗肥胖药物仍占近毁约金的销售在2000年美元在全球七大市场(54,55]。治疗肥胖的药物从整体销售预计到2010年至少三倍(56),开发有效的药物已成为研究优先级和强烈的临床兴趣的一个领域。

新的抗肥胖药物在临床开发包括代理影响周边和中枢机制。在第一组,我们可以包括胃肠道脂肪酶抑制剂(cetilistat)、糊精和瘦素类似物,产热的代理,即选择性β3受体受体激动剂受体激动剂的glucagon-like肽1 (GLP-1) (Exendin-4 Liraglutide)。在第二组,我们可以考虑代理调节神经肽的中心活动影响食物摄取和包括antiepilepsy药物(托吡酯,zonisamide)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(安非他酮,tesofensine),研究了在单一疗法或组合(bupropion-naltrexone和以);人睫状神经营养因子(axokine),人类GH片段(AOD9604 AOD9401)、肾上腺皮质受体选择性受体激动剂(中的),melanin-concentrating激素拮抗剂,血清素激活的药物包括选择性5-HT2C受体受体激动剂(lorcaserin)、神经肽Y (NPY)信号通路的组成部分(CAMKK2)。

我们简要列举这些新药,虽然尚未在儿科人口的研究,因为这些承诺,更有效,耐受性更好治疗肥胖可能出现在未来的未来也在儿科人口。

3.3.1。药物影响外围机制

Cetilistat
Cetilistat (atl - 962)是一种新型的胃肠道脂肪酶抑制剂。二期、多中心、随机、安慰剂对照、平行组研究表明,治疗cetilistat减少意味着体重相似的剂量范围,与安慰剂比较,具有统计学意义。在强度,一般轻度至中度不良事件只发生一次,主要是GIT在自然界(如屁放电和油斑)。正在调查其他脂肪酶抑制剂治疗肥胖的方法(57]。

Pramlintide
Pramlintide (Pro25 Pro28 Pro29-amylin),合成模拟可溶性糊精,批准在美国作为一个兼职为皮下胰岛素使用1型或2型糖尿病患者不能达到血糖控制在最佳的胰岛素治疗。尽管众所周知的胰岛素和体重之间的联系,来1型或2型糖尿病患者接受辅助治疗pramlintide证明降低糖化血红蛋白水平以及重大和持续减少体重和体重指数(4]。Pramlintide似乎调解厌食的影响(至少部分)通过延迟GIT的能动性。
最近,一个与metreleptin显示有趣的结果58]。事实上,metreleptin,瘦素受体激动剂,导致减肥导致如果与pramlintide大大增强。更大的减少体重很重要,早在星期4和减肥继续在整个研究中,没有证据表明高原。
最常见的不良反应与pramlintide / metreleptin注射部位事件和恶心,这主要是轻度至中度和减少。

Beta3-Adrenoceptor受体激动剂
β3-adrenoceptor是主要的亚型肾上腺素受体表达的脂肪组织。它介导的主要影响肾上腺素和去甲肾上腺素在脂肪组织,如脂类分解在白色脂肪组织和棕色脂肪组织产热。β3-adrenoceptor兴奋剂CL.316243增加脂肪氧化,减少碳水化合物氧化在人类59]。许多制药公司试图发展β3-adrenoceptor受体激动剂治疗人类肥胖,但没有报告的复合发展超越二期临床试验(60]。尽管许多公司失去了兴趣的潜力β3-adrenoceptor受体激动剂治疗肥胖和糖尿病,他们可以提供有用的观点在药理学、生理学、和肥胖药物发现4,60]。

Exendin-4, Liraglutide
厌食的和肠促胰岛素GLP-1和类似物吸引了太多的关注作为潜在的治疗2型糖尿病。
Exendin-4 (exenatide)是一种天然的兴奋剂GLP-1受体孤立的蜥蜴毒蜥属suspectum和生物活性比GLP-1更长。它最近被批准用于治疗2型糖尿病。每天两次皮下exenatide管理局在2型糖尿病患者减肥存在剂量依赖的相关性为1.80.3公斤/ 28天,2.8在30周0.5公斤,4.70.3公斤/ 2年61年]。
Liraglutide是GLP-1模拟主要氨基酸同源性为97%本地GLP-1,最近批准在欧洲和美国食品和药物管理局FDA的评估。像exenatide liraglutide与减肥除了存在剂量依赖的相关性有关的代谢和心血管好处:糖化血红蛋白减少,降低甘油三酸酯水平的改善,平均收缩压和舒张压(62年]。
虽然实际GLP-1受体激动剂的兴趣都集中在他们的肠促胰岛素疗法治疗糖尿病的发展的影响63年,64年),看起来肥胖迹象也将在不久的将来,尽管这些可能是有限的肥胖糖尿病患者群体(4]。

3.4。药物影响中央机制

3.4.1。托吡酯、Zonisamide安非他酮,Tesofensine

两种抗癫痫药物(托吡酯和zonisamide)和抗抑郁药物安非他酮研究了减肥效果。

减肥抗癫痫药物产生的机制尚不清楚,但可能是由于谷氨酸激酶受体拮抗作用的托吡酯和羟色胺和多巴胺活动zonisamide [65年]。托吡酯治疗演示了将高频的不良事件由于中央和周围神经系统、感觉异常、嗜睡,等困难和记忆;出于这个原因,试验已经停在第三阶段,制造商要开发一个延长释放配方。Zonisamide在治疗组的不良事件发生疲劳和一个小但血清肌酐显著增加(65年]。

8-week-study的体重超重和肥胖的妇女,安非他酮,目前市场上用于治疗抑郁症和戒烟援助,损失了6.2%的体重相比安慰剂组(1.6%的减肥65年,66年]。临床医生必须意识到0.4%发作的风险时,药物剂量为400毫克/天。减肥药物先导物的机制可能是抑制nor-epinephrine和多巴胺吸收(65年]。减肥的集中随机估计bupropion-treated安慰剂组患者相比,是2.77公斤(95%可信区间,1.1 - 4.5公斤)66年),同样的作者表明总bupropion-treated病人体重是4.44公斤。在不良事件分析,有口干(增加集中优势比:3.26;相对风险:2.99)和无显著增加腹泻和便秘。除了口干,失眠是一种常见的副作用报道在这些研究[66年]。

Tesofensine新药生产减肥的肥胖者。它能抑制突触前神经递质去甲肾上腺素的再吸收,多巴胺,5 -羟色胺。在二期临床试验tesofensine肥胖者,剂量减少体重,脂肪,和腰围,以及其他与肥胖相关的内分泌因素的改善,观察,虽然与轻微不良事件有关,如心率和血压的海拔最高剂量测试(67年]。

没有近期的数据表明这些药物的使用在儿科人口。

3.4.2。Bupropion-Naltrexone (Contrave)

Contrave口服,持续释放多巴胺和nor-epinephrine再吸收拮抗剂安非他酮和阿片拮抗物环丙甲羟二羟吗啡酮。的作用机制的化合物包括中央肾上腺皮质通路的互补的刺激,导致增加能量消耗和减少食欲。成人III期临床试验的初步数据表明placebo-subtracted减肥3到7%,改善肥胖相关并发症和心血管疾病的风险因素68年,69年]。

3.4.3。以

我们以前提到的具体特点芬特明和托吡酯,但芬特明HCI /托吡酯缓释(苯酚的/ TPM CR)是一种结合剂包含速芬特明和缓释托吡酯。临床试验涉及成千上万的病人展示苯酚的/ TPM CR可有效改善重量和adiposopathy-associated代谢疾病(70年]。

3.4.4。神经的受体阻滞剂(利莫那班,Taranabant)

神经(ECB)受体阻滞剂,如利莫那班,最初是打算作为一个肥胖和戒烟两用药物;然而,后者发展项目已经停止20.,71年]。央行产生剂量依赖性减少食物摄取各种啮齿动物模型,和这些影响似乎都集中和外围地介导72年]。潜在的外周机制包括增强骨骼肌产热增加耗氧量(73年),减少肝(74年和脂肪细胞脂肪生成75年[],增加脂联素浓度76年),促进vagus-mediated cholecystokinin-induced饱腹感(77年,78年),抑制preadipocyte扩散,增加脂肪细胞成熟没有脂质积累(79年]。

利莫那班在英国表示对患者的体重指数超过30公斤/米²或者有相关的因素,如2型糖尿病和/或血脂异常,而仅在其他国家肥胖不是一个指示的使用和血脂异常也需要处方(80年]。最近欧洲药品局决定利莫那班撤出欧洲市场由于其重要的副作用。

Taranabant大麻素CB1受体是一种新型的反兴奋剂的临床治疗肥胖的发展。CB1受体的作用机理的研究表明,参与taranabant导致体重减少食物摄取和增加能量消耗,脂肪氧化81年]。最近的研究已经证明了减肥后12周治疗肥胖的成年人,诱导显著减肥相比安慰剂在肥胖受试者在整个范围的评估剂量(0.5,2,4,6毫克每天一次)()。Taranabant治疗与剂量相关的临床不良事件发生率增加,包括轻度至中度GIT和精神的影响。

3.4.5。睫状神经营养因子

睫状神经营养因子(据)最初被描述为一个营养因素支持胚胎的生存小鸡纤毛神经节神经元在体外(82年,83年]。起初,据被描述为主要分布在神经组织(84年),但这也是在骨骼肌、肾上腺、坐骨神经、皮肤、肾脏和睾丸85年]。虽然据是首先确定纤毛神经节的营养因素,后来发现作用于其他运动神经元的数量86年]。因此,它是评估作为一种治疗工具在患有运动神经元疾病(87年]。有趣的是,在这些试验中,据政府导致意想不到的减肥。据也可以穿过血脑屏障的方式类似于瘦素(88年]。据及其合成类似物,axokine,还发现了压制NPY基因表达(89年]。相信通过重置下丘脑出现重量设定值,这样停止据治疗不会导致暴饮暴食,体重反弹90年]。最近的研究结果表明,据和axokine可能在调节脂肪细胞的代谢中发挥作用,也许,脂肪组织的控制质量,支持假设由于据减肥不仅仅是由中枢神经系统(91年]。

据或axokine [92年第III期试验失败因为三分之二的病人这个因子抗体。因此,需要做进一步的研究来理解药物的有效性及其可能的副作用。

3.4.6。模拟(AOD9604-AOD9401)的人类生长激素

它普遍认识到,人类GH对身体成分(hGH)产生一个深远的影响和系统性hGH政府减少身体脂肪量以及脂肪分布。使用hGH治疗人类肥胖没有主张由于严重的副作用,包括葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗,钠潴留、高血压、水肿、和腕管综合症(93年]。

hGH分子功能域的aminoterminus胰岛素样作用的激素。一些研究已经识别出特定的代谢领域负责hGH的分解脂肪的/ antilipogenic活动分子,称为AOD9604和研究肥胖老鼠的代谢行为。每日口服治疗剂量的AOD9604 (500克/公斤)19天减少超过50%的体重增加动物相比,控制。AOD9604-treated动物被发现的脂肪组织分解脂肪的活动增加。相比之下与完整的hGH,慢性治疗慢性治疗AOD9604显示没有不利影响胰岛素敏感性,与euglycemic夹技术演示(94年]。不幸的是,最近AOD9604 IIb阶段失败试验肥胖。

另一个分解脂肪的域(称为AOD9401) hGH,一直使用固相肽合成技术合成。hGH的模拟脂解的领域可能有潜力发展成为一个口头使用和安全代理治疗肥胖。到目前为止,还没有人类研究执行(94年]。

3.4.7。肾上腺皮质受体选择性(中的)受体激动剂

多努力目前正在开发肾上腺受体选择性化合物直接为临床使用,重点是发展中的选择性受体激动剂治疗肥胖。另一方面,治疗厌食的恶病的条件的可能性中的拮抗剂(95年]。

最报道似乎这种药物的副作用轻微,包括冲洗、嗜睡、恶心、呕吐、头痛、和味觉障碍(54,96年]。唯一可用的临床试验数据的影响中的与促肾上腺皮质激素受体激动剂进行中的(一种兴奋剂)来评估其潜在的导致人类减肥。因此,通过适当的候选药物临床试验是必要的。

3.4.8。Melanin-Concentrating激素(MCH)拮抗剂

MCHR1拮抗剂(最近专利)[97年,98年)是一类代理显示特别好的承诺治疗肥胖现在已经在动物模型验证,但仍需在人类临床试验进行验证。MCHR1拮抗剂减少食物摄入量,特别是高度美味食物,随后降低体重,主要是由于脂肪量减少。根据动物模型和模式的研究,MCHR1拮抗剂也显示增加能量消耗导致体重减轻。在一起,这些数据表明,MCHR1拮抗剂可能是饮食的关键组件在一个程序中,锻炼,和治疗干预降低能源“差距”,使人们更好地监管他们的体重。许多重大安全、选择性和代谢稳定性提出了障碍,继续挑战制药公司在他们的工作/研究是第一个提供一个新的治疗目标代理这种受体。以来,到目前为止,只有三家公司发起的临床试验,且只有一个已报告结论first-in-human试验还有很长的路,之前许多年复合目标MCHR1受体治疗肥胖,最终可以销售(98年]。

3.4.9。含血清素的药物

M-chlorophenylpiperazine (mCPP)是一个5-HT2C受体激动剂研究胰岛素抵抗小鼠模型显示有益影响葡萄糖稳态和体重增加40]。食源性肥胖老鼠及leptin-deficient (ob / ob)小鼠治疗2周展出一个戏剧性的血浆胰岛素水平降低50%在两个模型。这是不影响血糖,进食、活动或体重在这项研究中使用的剂量。药理堵塞5-HT2C受体废除对糖耐量的影响,验证这些影响是直接由5-HT2C受体(97年]。mCPP已被证明修改需求在精益和肥胖的人类。

新一代的5-HT2C受体激动剂是发展中97年]。最近研究表明adp - 356 (lorcaserin)是一个强大的选择性,并有效5-HTC2受体的激动剂,与潜在治疗肥胖的(99年]。

3.4.10。Ca^{2 +}/ Calmodulin-Dependent蛋白激酶激酶2 (CaMKK2)

最近,腺苷monophosphate-dependent蛋白激酶(AMPK)被确认为NPY信号通路的一个组成部分。急性intracerebroventricular (icv)管理零老鼠CaMKK2导致减少食物摄入量与降低下丘脑NPY和AgRP mrna。缺乏CaMKK2也证明保护小鼠免受食源性肥胖,高血糖和胰岛素抵抗。此外,icv注入选择性CaMKK2inhibitor sto - 609的成年老鼠WT导致急性抑制NPY的表达和食物摄入量。CaMKK2空小鼠的抗抑制食物摄取的sto - 609注入提供了令人信服的证据表明CaMKK2药物的直接目标,具体的抑制CaMKK2 NPY神经元可能负责NPY水平的降低和AgRP mrna和摄食行为One hundred.]。

因此,CaMKK2空以高脂肪食物的老鼠的行为,强调目标的价值CaMKK2可能成为治疗中心治疗肥胖和糖尿病(One hundred.]。

4所示。结论

儿童肥胖不仅是一个化妆品的问题。许多不良与成人肥胖相关的健康影响已经出现在肥胖青少年中显著增加心血管风险已经观察到,可能由于肥胖代谢混乱(大多数高血压发病率、2型糖尿病和血脂异常),但也非酒精性脂肪肝病等其他疾病,特发性颅内高血压、睡眠呼吸暂停、骨科异常。总之,没有足够的证据可以得出这样的结论,即任何一种治疗方法方法优越的管理青少年肥胖。然而,使用心理干预等我们行为疗法和认知行为疗法,结合策略改善饮食和身体活动,显示了承诺。

肥胖是极其复杂的,有许多重叠的神经生物学和冗余路径。这种复杂性减少针对任何单一路径的概率将导致戏剧性的减肥和显示多种不同机制的药物需要确定重大和持久的减肥20.]。尽管新药远离临床使用多年,希望研究投资迄今为止翻译成安全有效的抗肥胖药物在未来。寻找新的药物治疗肥胖的儿童和青少年,因此,合理的和必要的。

然而,在我们的努力来填补治疗无效,描述当代肥胖管理、肥胖药物治疗必须的好处大于风险和成本。

引用

1. 洛布斯坦t、l·鲍尔和r . Uauy“肥胖儿童和年轻人:公共卫生危机”肥胖评论,5卷,不。1,4 - 104年,2004页。视图:谷歌学术搜索
2. y王,洛布斯坦t .儿童期体重过重和肥胖症的全球趋势。”国际期刊的儿童肥胖,1卷,不。1,11-25,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 诉什鲁斯伯里和j·瓦尔德”,社会经济地位和儿童肥胖:横断面研究的系统回顾1990 - 2005年”肥胖,16卷,不。2、275 - 284年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d·库克和美国布鲁姆“肥胖管道:目前在治疗肥胖的药物开发策略,”自然评论药物发现,5卷,不。11日,第931 - 919页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 美国Arora, Anubhuti神经肽在食欲调控和种评论,”神经肽,40卷,不。6,375 - 401年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j·p·h·威尔丁,“神经肽和食欲控制。”糖尿病药物,19卷,不。8,619 - 627年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g . p . 8月美国•迪卡普里奥i Fennoy et al .,“儿童肥胖的预防和治疗:内分泌学会临床实践指南基于专家看来,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷93,不。12日,第4599 - 4576页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j。Chanoine, s . Hampl c·詹森·m·Boldrin和j . Hauptman”奥利司他对体重和身体成分的影响在肥胖青少年:一个随机对照试验,”美国医学协会杂志》上,卷293,不。23日,第2883 - 2873页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. s . Srinivasan g . r . Ambler洛杉矶鲍尔et al .,“随机对照试验的二甲双胍在儿童和青少年肥胖和胰岛素抵抗:改善身体成分,空腹胰岛素,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷91,不。6,2074 - 2080年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j·p·凯,r . Alemzadeh g·兰利l . D ' angelo·史密斯和s . Holshouser“二甲双胍normoglycemic病态肥胖青少年的有益影响,”新陈代谢,50卷,不。12日,第1461 - 1457页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m . Freemark和d . Bursey“二甲双胍对身体质量指数和糖耐量的影响与空腹血胰岛素增多和肥胖青少年2型糖尿病的家族史,”儿科,卷107,不。4,E55页,2001年。视图:谷歌学术搜索
12. k·l·琼斯,美国阿斯朗尼亚,v . a . Peterokova js。公园,m·j·汤姆林森“二甲双胍在儿童2型糖尿病患者的影响:一项随机对照试验,”糖尿病护理,25卷,不。1,第94 - 89页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 弥散张量成像,t·a·瓦登a . m . Tershakovec和j·l·Cronquist”行为疗法和西布曲明治疗青少年肥胖:一个随机对照试验,”美国医学协会杂志》上,卷289,不。14日,第1812 - 1805页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . i, k . Fujioka s r·丹尼尔斯et al .,“西布曲明治疗肥胖的青少年的影响:一项随机试验,”内科医学年鉴,卷145,不。2、81 - 90年,2006页。视图:谷歌学术搜索
15. l . m . Garcia-Morales柏柏尔人,c . c . Macias-Lara c . Lucio-Ortiz b . e . Del-Rio-Navarro和l . m . Dorantes-Alvarez”使用西布曲明在墨西哥青少年肥胖:6个,随机、双盲、安慰剂对照、平行对照试验中,“临床治疗,28卷,不。5,770 - 782年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a . Godoy-Matos l . Carraro a维埃拉et al .,“西布曲明治疗肥胖青少年:一项随机、双盲、对照研究,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷90,不。3、1460 - 1465年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e·g·a·h·范·密尔k . r . Westerterp公元m·科斯特·h·a . Delemarre-van De Waal w·j·m·Gerver和w·h·m·莎丽“西布曲明在能量消耗和身体成分的影响在肥胖青少年,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷92,不。4、1409 - 1414年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s r·丹尼尔斯b .长,美国乌鸦et al .,“西布曲明胶囊治疗肥胖青少年心血管的影响:结果的随机、双盲、安慰剂对照研究中,“儿科,卷120,不。1,pp. e147-e157, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j·b·Hauptman f·s·Jeunet, d·哈特曼”人的初步研究与小说胃肠道脂肪酶抑制剂Ro 18 - 0647 (tetrahydrolipstatin)”美国临床营养学杂志》上,55卷,不。1,页309 - 313年代,1992年。视图:谷歌学术搜索
20. r s Padwal和s . r . Majumdar”药物治疗肥胖:奥利司他、西布曲明和利莫那班,“《柳叶刀》,卷369,不。9555年,第77 - 71页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 李z . m . Maglione w .你et al .,“荟萃分析:药物治疗肥胖,”内科医学年鉴,卷142,不。7,532 - 546年,2005页。视图:谷歌学术搜索
22. j .智r·摩尔l . Kanitra t·e·穆里根,”奥利司他的影响,一种脂肪酶抑制剂,药物动力学的三个高度亲脂性的药物(胺碘酮、氟西汀和辛伐他汀)在健康的志愿者,“临床药理学杂志,43卷,不。4、428 - 435年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j .智r·摩尔l . Kanitra t·e·穆里根,“药代动力学评价可能的选择伴随药物之间的相互作用和奥利司他在健康受试者的稳定状态,”临床药理学杂志,42卷,不。9日,第1019 - 1011页,2002年。视图:谷歌学术搜索
24. r . s . MacWalter h·w·弗雷泽,k·m·阿姆斯特朗g . Rivera-Miranda p·迪翁,”奥利司他增强华法林效应”,年报的药物治疗,37卷,不。4、510 - 512年,2003页。视图:谷歌学术搜索
25. a .) Fernandez-Esteban, a . Mataix m . Ausejo m·罗克和d .一大早,“二甲双胍单药治疗2型糖尿病,”Cochrane系统评价的数据库,没有。第三条ID CD002966, 2005。视图:谷歌学术搜索
26. r·a·杰克逊,Hawa, j·b·Jaspan et al .,“二甲双胍的作用机制在非胰岛素依赖糖尿病,”糖尿病,36卷,不。5,632 - 640年,1987页。视图:谷歌学术搜索
27. s . Srinivasan g . r . Ambler洛杉矶鲍尔et al .,“随机对照试验的二甲双胍在儿童和青少年肥胖和胰岛素抵抗:改善身体成分,空腹胰岛素,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷91,不。6,2074 - 2080年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Stumvoll n . Nurjhan Perriello g, g . Dailey和j·e . Gerich“二甲双胍的非胰岛素依赖型糖尿病代谢影响。”《新英格兰医学杂志》上,卷333,不。9日,第554 - 550页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k . Cusi a Consoli, r . a . Defronzo“二甲双胍对葡萄糖和乳酸代谢的代谢影响noninsulin-dependent糖尿病,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷81,不。11日,第4067 - 4059页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s e . w . c . " e·巴雷·康纳福勒et al .,“减少2型糖尿病的发病率与生活方式干预或二甲双胍,”《新英格兰医学杂志》上,卷346,不。6,393 - 403年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . Lutjens和j·l . j . Smit“双胍治疗肥胖儿童的影响,”Helvetica Paediatrica学报没有,卷。31日。6,473 - 480年,1976页。视图:谷歌学术搜索
32. w··麦克尼利和k . l .果阿,”西布曲明。回顾对肥胖、管理”药物卷,56号6,1093 - 1124年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . e .精益“西布曲明是如何工作的呢?”国际肥胖期刊25卷4 S8-S11, 2001页。视图:谷歌学术搜索
34. s e·巴洛,”专家委员会建议关于预防、评估和治疗的儿童和青少年超重和肥胖:总结报告,“儿科卷。120年,s164 - 192、2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. w . f . Coutinho)“肥胖的老年女性患者:CV风险和侦察研究中,“国际肥胖期刊没有,卷。31日。2,S26-S30, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. j . Korner和l . j .亚隆”药物减肥方法:治疗的目标。”临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。6,2616 - 2621年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j . Lorber”小儿肥胖。厌食的药物的对照试验。”儿童疾病档案第41卷。。217年,第312 - 309页,1966年。视图:谷歌学术搜索
38. m·c·曼奇尼和a . Halpern“药理治疗肥胖,”Arquivos巴甲de Endocrinologia e Metabologia,50卷,不。2、377 - 389年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j·k·沃诺克,a·h·克莱顿·h·a·肖和t . O ' donnell”开始月经期在两个成人二氏综合症患者使用氟西汀治疗,”精神药理学公告没有,卷。31日。2、239 - 242年,1995页。视图:谷歌学术搜索
40. j·c·g·哈尔福德j·a·哈罗德·e·j . Boyland c·l·劳顿和j·e·Blundell说,“含血清素的药物:影响食欲表达式并使用治疗肥胖,”药物,卷67,不。1,27-55,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . w . j .》a.j。van der李,w . w . de牧民和l . j . Hofland“药物治疗:octreotide,”《新英格兰医学杂志》上,卷334,不。4、255 - 260年,1996页。视图:谷歌学术搜索
42. a . j . Krentz p . j .博伊尔·m·麦克唐纳和d·s·谢德”Octreotide:长效的内源性激素分泌抑制剂人类代谢调查,“新陈代谢,43卷,不。1,24-31,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. a . m . Haqq d d Stadler r·g·罗森菲尔德et al .,“循环胃促生长素水平是由食物和抑制类药物奥曲肽治疗儿童氏综合症,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷88,不。8,3573 - 3576年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h . j .烧烤和g·p·史密斯,”缩胆囊素降低蔗糖摄入量在慢性切除老鼠,”美国生理学杂志》上,卷254,不。6,853 - 856年,1988页。视图:谷歌学术搜索
45. r·h·鲁斯,f .园林路,p . Velasquez-Mieyer et al .,“一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究试验长效配方octreotide促进减肥的肥胖成人胰岛素分泌过多,”国际肥胖期刊,30卷,不。2、331 - 341年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. r·h·拉斯帝格p s .希德,k Ringwald-Smith et al .,“Octreotide儿童下丘脑肥胖的治疗:一项双盲,安慰剂对照试验中,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷88,不。6,2586 - 2592年,2003页。视图:谷歌学术搜索
47. p . a . Velasquez-Mieyer p·a·考恩k . l . Arheart et al .,“抑制胰岛素分泌与减肥和大量营养素的摄入量和偏好改变肥胖成年人的一个子集,”国际肥胖期刊,27卷,不。2、219 - 226年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . Ezzat p•j•斯奈德,w . f .年轻et al .,“Octreotide肢端肥大症的治疗:一项随机、多中心研究中,“内科医学年鉴,卷117,不。9日,第718 - 711页,1992年。视图:谷歌学术搜索
49. 杨绍明。关铭刘,s Toubro公司a . Astrup和m . j .股票”的贡献β3-adrenoceptor激活麻黄素诱导人类生热作用,”国际肥胖期刊,19卷,不。9日,第685 - 678页,1995年。视图:谷歌学术搜索
50. a . Astrup c . Lundsgaard j·马德森,n . j·克里斯坦森”增强产热的反应在慢性麻黄素治疗的人,”美国临床营养学杂志》上,42卷,不。1,第94 - 83页,1985。视图:谷歌学术搜索
51. f .园林路,l·德容,e·塔克j .十字架和美国史密斯,“咖啡因和麻黄素更加β3选择性随着时间的推移,“肥胖研究补充1卷。8日,第82 - 70页,2000年。视图:谷歌学术搜索
52. r•德•加尼姆j . r . s .拱门,m . l . Petroni d·法拉利,s . Cinti和m . j .股票”的免疫组织化学鉴定β3-adrenoceptor在完整的人类脂肪细胞和心室心肌:肥胖和麻黄素、咖啡因、治疗效果”国际肥胖期刊,26卷,不。11日,第1450 - 1442页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. d . Molnar k .托罗e . Erhardt和美国联合工作组”,治疗的安全性和有效性的麻黄素/咖啡因混合。在青少年的第一个双盲安慰剂对照试验研究。”国际肥胖期刊,24卷,不。12日,第1578 - 1573页,2000年。视图:谷歌学术搜索
54. m . Hallschmid r . Smolnik g·麦格雷戈,j .出生和h l . Fehm“超重人类抵抗melanocortin4-10不错的影响,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷91,不。2、522 - 525年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. n . j . Underdown c·r·希利和w·r·福特“Anandamide减少梗塞大小老鼠孤立心里受到ischaemia-reperfusion大麻素机制,由小说”英国药理学杂志》上的报告,卷146,不。6,809 - 816年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. K.-V。下巴,“小分子干预对肥胖,”WO08048636, 2008。视图:谷歌学术搜索
57. a . Uslu WO2008082373“制药配方组成的脂肪酶抑制剂”,2008。视图:谷歌学术搜索
58. 大肠艾瑞克,s . r .史密斯,j·a·米切尔et al .,“增强减肥pramlintide / metreleptin:一个集成的肥胖药物治疗、神经激素的方法”肥胖,17卷,不。9日,第1743 - 1736页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c·韦p . a . Tataranni s Snitker e·丹弗斯Jr .)和大肠艾瑞克增加胰岛素的行动和脂肪氧化与CL 316243治疗后,一个高度选择性β在人体3-adrenoceptor兴奋剂。”糖尿病卷,47号10日,1555 - 1561年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. j . r . s .拱”药物的发现肥胖,瘦素和变量的代谢影响受体药理学:视角β3-adrenoceptor受体激动剂”,Naunyn-Schmiedeberg药理学的档案,卷378,不。2、225 - 240年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d·p·布拉德利,r . Kulstad, d . a。舒乐”Exenatide和减肥。”营养,26卷,不。3、243 - 249年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. k . Niswender”糖尿病和肥胖:治疗目标和风险减少复杂的相互作用,”糖尿病、肥胖和新陈代谢,12卷,不。4、267 - 287年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. w·r·尤因,c . Mapelli r . b . Sulsky et al .,“人类glucagon-like-peptide-1调节器及其用于治疗糖尿病和相关条件,“US20080242593, 2008。视图:谷歌学术搜索
64. l·汉森和h·b·莫特森“使用GLP1-Agonists治疗I型糖尿病患者,“WO2005023291, 2005。视图:谷歌学术搜索
65. j . Korner和l . j .亚隆”药物减肥方法:治疗的目标。”临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。6,2616 - 2621年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 李z . m . Maglione w .你et al .,“荟萃分析:药物治疗肥胖,”内科医学年鉴,卷142,不。7,532 - 546年,2005页。视图:谷歌学术搜索
67. n t·贝洛和m·r·塞纳”Tesofensine,单胺再摄取抑制剂治疗肥胖,”当前的舆论试验性药物,10卷,不。10日,1105 - 1116年,2009页。视图:谷歌学术搜索
68. Contrave r . Padwal“安非他酮和环丙甲羟二羟吗啡酮联合治疗的潜在治疗肥胖,”当前的舆论试验性药物,10卷,不。10日,1117 - 1125年,2009页。视图:谷歌学术搜索
69. f . l .园林路k . Fujioka r . a . Plodkowski et al .,”纳曲酮+安非他酮对减肥的影响在超重和肥胖的成年人(COR-I):多中心,随机,双盲,安慰剂对照,三期试验中,“《柳叶刀》,卷376,不。9741年,第605 - 595页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. h .海湾,”芬特明,托吡酯治疗adiposopathy及其组合(“病态脂肪”)和代谢疾病,”心血管治疗的专家审查,8卷,不。12日,第1801 - 1777页,2010年。视图:谷歌学术搜索
71. m . Rinaldi-Carmona f·巴斯,m . Heaulme et al .,“生物化学和药理SR141716A描述,第一个有效和选择性脑大麻素受体拮抗剂,”生命科学卷,56号23 - 24日,第1947 - 1941页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m·a . m . Carai g·科伦坡,g . l . Gessa“利莫那班:第一个治疗相关的大麻素拮抗剂,”生命科学,卷77,不。19日,2339 - 2350年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. i . p . y . l . Liu Connoley, c·a·威尔逊和m . j .股票”的影响大麻素CB1受体拮抗剂SR141716耗氧量和比目鱼肌葡萄糖吸收Lepob /地蜡ob老鼠,”国际肥胖期刊卷,29号2、183 - 187年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. d . Osei-Hyiaman m . DePetrillo p Pacher et al .,”神经的激活在肝CB1受体刺激脂肪酸合成和导致食源性肥胖,”临床研究杂志,卷115,不。5,1298 - 1305年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. d•科g . Marsicano m . Tschop et al .,“内生cennabinoid系统通过中央orexigenic影响能量平衡驱动器和周边脂肪生成,“临床研究杂志,卷112,不。3、423 - 431年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j。“代斯普利司,a .戈利和l . Sjostrom利莫那班对代谢的影响超重患者血脂异常的危险因素,”《新英格兰医学杂志》上,卷353,不。20日,第2134 - 2121页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 诉Di Marzo和i Matias神经控制食物摄入量和能量平衡,”自然神经科学,8卷,不。5,585 - 589年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. r·戈麦斯·m·纳瓦罗b费雷尔et al .,“外围机制CB1大麻素receptor-dependent调制的喂养,”神经科学杂志》上,22卷,不。21日,第9617 - 9612页,2002年。视图:谷歌学术搜索
79. m . Gary-Bobo g . Elachouri b . Scatton g . Le皮毛,f . Oury-Donat和m . Bensaid“大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班(SR141716)抑制细胞增殖,增加脂肪细胞成熟的标志在培养老鼠3 t3 F442A preadipocytes,”分子药理学,卷69,不。2、471 - 478年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m·r·Helvaci h·卡亚,a . Borazan c时,m . Seyhanli和a . Yalcin“二甲双胍和参数身体健康。”内科医学卷,47号8,697 - 703年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. c·阿迪·罗斯伯格s李et al .,“taranabant Multiple-dose药动学、药效学和安全性,一种新型选择性cannabinoid-1受体反兴奋剂,在健康男性志愿者,“临床药理学杂志,48卷,不。6,734 - 744年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. r·阿德勒k·b·兰达m . Manthorpe和s·瓦伦而言,“胆碱能neuronotrophic因素:眼内营养分布为纤毛神经元活动,“科学,卷204,不。4400年,第1436 - 1434页,1979年。视图:谷歌学术搜索
83. L.-F。h·林,d .乐观主义,j . d . Lile et al .,“纤毛的净化、克隆和表达神经营养因子(据),“科学,卷246,不。4933年,第1025 - 1023页,1989年。视图:谷歌学术搜索
84. 美国戴维斯,t·h·奥尔德里奇,d . m . Valenzuela et al .,“纤毛神经营养因子受体之间的相互作用,”科学,卷253,不。5015年,59 - 63年,1991页。视图:谷歌学术搜索
85. n y Ip、s·h·奈t·g·博尔顿et al .,”据和生活作用于神经细胞通过共享信号通路涉及il - 6信号转导受体组件gp130,”细胞,卷69,不。7,1121 - 1132年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. m . Sendtner y荒川,k . a . Stockli g . w . Kreutzberg和h . Thoenen“纤毛神经营养因子的影响(据)运动神经元生存,”《细胞科学,卷100,不。15日,第109 - 103页,1991年。视图:谷歌学术搜索
87. r·g·米勒,j . h . Petajan w·w·布莱恩et al .,“重组人睫状神经营养的安慰剂对照试验在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(rhCNTF)因素,”神经病学年鉴,39卷,不。2、256 - 260年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. w·潘,a . j . Kastin l·m·摩尼和j·m·布伦南,“饱和纤毛神经营养因子进入大脑,”神经学字母,卷263,不。1,第71 - 69页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 徐,m·g·杜布p s -卡尔et al .,“厌食的细胞因子的影响,纤毛亲神经的因素,是由下丘脑神经肽Y:与瘦素,”内分泌学,卷139,不。2、466 - 473年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. p·d·兰伯特k·d·安德森,m . w . Sleeman et al .,“纤毛神经营养因子激活leptin-like通路,减少身体脂肪,没有恶病质或体重反弹,即使在leptin-resistant肥胖,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷98,不。8,4652 - 4657年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. s . Zvonic p·科尼利厄斯,w·c·斯图尔特,r . l .实现和j·m·斯蒂芬斯“纤毛神经营养因子的调节和激活信号蛋白在脂肪细胞,”生物化学杂志,卷278,不。4、2228 - 2235年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. m·斯科特,“identifyng候选人治疗肥胖的方法,“WO2006017156, 2006。视图:谷歌学术搜索
93. 甲。本特松,伊甸园,l·朗et al .,“治疗成人生长激素(GH)缺乏重组人类GH,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷76,不。2、309 - 317年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. f·m·Ng j .太阳,l·沙玛,r . Libinaka w . j .江和r . Gianello”合成分解脂肪的代谢研究领域(AOD9604)的人类生长激素,”激素的研究,53卷,不。6,274 - 278年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. j . e . Wikberg和f . Mutulis针对肾上腺受体:体重障碍和性功能障碍治疗方法,“自然评论。药物发现,7卷,不。4、307 - 323年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. l . e .钻石,d . c .厄尔·r·c·罗森m . s .威雷特和p . b . Molinoff“双盲、安慰剂对照评估安全、鼻内药动学性质和药效学的影响pt - 141,肾上腺受体激动剂,在健康男性和轻度到中度患者勃起功能障碍,”国际阳痿研究杂志》上,16卷,不。1,51-59,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. j·p·贝克和b·d·韦克菲尔德小说妇幼保健受体拮抗剂,CN101072775, 2007。视图:谷歌学术搜索
98. r . a . Houghten c . Dooley a . Nefzi o . Civelli z . Wang和h长崎“Melanin-concentrating激素受体拮抗剂和使用方法,“我们20080255218,2008。视图:谷歌学术搜索
99. d . r . Luthin”肥胖的影响小分子melanin-concentrating激素receptor1 (MCHR1)拮抗剂,”生命科学,卷81,不。6,423 - 440年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 林k·a·安德森,t . j . Ribar f . et al .,“下丘脑CaMKK2有助于能量平衡的规定,“细胞代谢,7卷,不。5,377 - 388年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011洛伦佐Iughetti等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。