肥胖基因性互动的措施在弗雷明汉心脏研究

文摘

肥胖是越来越普遍和严重的健康问题和大量遗传组件和显著的性别差异。我们试图确定的遗传变异的影响也不同,性通过执行全基因组关联研究建模genotype-by-sex相互作用对肥胖表型的影响。在弗雷明汉心脏研究的后代基因型个体的数据队列分析5个考试。尽管没有变异显示全基因组显著gene-by-sex交互任何个人考试,四个多态性显示一致的BMI协会(值.00186 .00010)在所有五个考试。这些变异是集群的下游LYPLAL1,它可以表达一种脂肪酶和酯酶表达的脂肪组织,轨迹之前确认为有性别对中央型肥胖的影响。主要影响男性相反的方向从女性和复制在弗雷明汉代3。我们的数据支持sex-influenced遗传变异的之间的联系LYPLAL1轨迹,与肥胖相关的特征。

1。介绍

超重和肥胖目前发达国家的一项重大的公共卫生挑战,预防保健的重点。整体肥胖,以身体质量指数(BMI)来衡量,以及中央肥胖(腹腔),通过测量腰围(WC)或腰臀比(WHR)一直稳步上升在过去几十年中,伴随着利率的增加糖尿病,心血管疾病和其他精神障碍(1]。在美国,地区、种族和性别差异在肥胖症指出,但是模式是复杂和改变随着时间的推移1]。据美国国家健康调查数据,男性平均比女性有较高的体重指数,但自从1990年代中期女性一直高于男性的平均BMI (2]。男性比女性也往往有更大的腹部周长,和随着时间的推移,这种差异依然存在3,4]。

肥胖是遗传特征和最近的全基因组关联研究已经确定了几十个位点影响肥胖的措施(5- - - - - -8]。性别差异与肥胖相关的遗传特征已经注意到在一些研究[9]。此外,连锁分析在这两种啮齿动物模型和人类已经发现证据的性别位点影响与肥胖相关的特征(10,11]。弗雷明汉心脏研究调查人员发现广泛的证据性别遗传位点对身体质量指数的影响,确定几个染色体区域与BMI暗示链接性,而不是其他11]。确实一些效果只有在sex-stratified分析在合并后的队列,没有明显的男性和女性。最近,两个全基因组关联研究的荟萃分析WHR检查了他们的主要位点的性别差异和性别识别效果几个位点(8,12]。

我们寻求证据SNP对肥胖症的影响显著差异的男性和女性在整个基因组的特征进行建模基因的全基因组关联研究WHR性互动,WC, BMI在以人群为基础的弗雷明汉心脏研究。全基因组关联分析的单核苷酸多态性主要影响性交互(而不是基因)在弗雷明汉心脏研究肥胖早些时候报告了使用100 K个snp,但基因性的互动并不被认为是当时(13]。随后,完整的基因型数据(> 500 K SNPs)与其他研究已经集中在大荟萃分析和报告,所发现的基因性交互WHR但不是BMI的单核苷酸多态性与主要影响(5,8]。

2。材料和方法

2.1。研究人群

我们进行这项研究使用弗雷明汉心脏研究的数据,以人群为基础的纵向研究的家庭住在弗雷明汉镇,马萨诸塞州1948年开始收集了三代。概述研究提供的dbGap网站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gap)和其他地方有详细描述14,15]。简单地说,最初的研究(第一代)录取5209人,主要是白种人,和后来添加的后代,最初(代2),和最初的孙子(第三代)。主要进行了分析使用数据的一分之五考试科目在第2代,1971年至1994年收集。与肥胖相关的特征值在这个研究包括体重指数,以考试1,2,3,4,5,WHR、以考试4和5,和WC以考试4和5。我们有限的分析这些考试由于样本容量的下降在接下来的考试。复制的全基因组关联研究(GWAS)结果是寻求学科从3代(2002 - 2005年收集的数据)。

糖尿病患者(,136代2考试1,2,3,4,5和3代考试1、职责)或甲状腺疾病(,72代2考试1,2,3,4,5和3代考试1、职责)被移除,因为这些疾病对身体质量指数和脂肪分布产生影响。数据进一步削减,扣除个人离群值特征值决定通过表型的均值(独立对每个考试和性)和增加/减少三个标准差。删除离群值与体重、BMI GWAS数据进行身高、体重指数。WC和臀围(HC)异常值在腰部表型GWAS也消除了。最后,我们限制我们的分析50岁以下的绝经前妇女和个人增强estrogen-mediated相关差异基因按性别互动和尽可能减少可能发生的年龄差异协会考试。后的总样本量BMI GWAS基因型质量控制和去除特征异常值是3150,1991,1630,1330,990,和2872代2考试1,2,3,4,5,分别和一代3考试1。GWAS腰表型的样本大小是1330年,984年和2872年代2考试4、5和一代3考试1,分别。

2.2。基因型数据和质量控制

全基因组基因型和详细的临床资料进行了研究团体可以通过分享项目(SNP-Health协会资源)。研究协议是杜克大学的机构审查委员会批准和弗雷明汉共享数据访问委员会。未经过滤的基因型数据包含9215个人(代)对549782个snp基因分型。这包括500568个snp Affymetrix 500 K映射数组和49214个snp Affymetrix 50 K补充数组(美国Affymetrix,圣克拉拉,CA)。我们使用工具集叮铃声(16执行质量控制)。个人被排除在外,如果基因分型率不到97%。标记基因分型结果被排除在外,如果利率不到97%,轻微的等位基因频率小于0.05,或者如果哈迪温伯格值小于措施。所有在前面的顺序进行了SNP除外。使用这个过滤数据,我们检查孟德尔错误使用截止每个家庭5%,和10%的截止SNP(叮铃声中定义),但没有检测到。个人也被排除,如果x染色体基因型的基础上预测了性不匹配的记录性。成对identity-by-descent措施计算检测复制样品和未知interfamilial关系。我们发现4同卵双胞胎和随机选择一个成员每一对的分析样本。质量控制后,剩余的样本包括360811个snp基因型数据,实现基因分型率为99.5%。

2.3。统计分析

WHR和WC的分析是基于获得的数据在考试4 (考试)和5 (从一代2)的主题。基因性GWAS运行数据从每个单独考试。我们跑的完整模型WHR BMI和WC退化,年龄,age-squared,基因型,性,和genotype-by-sex叉乘。BMI是所有考试,可以在有足够的样本大小考试前五。GWAS五个独立运行使用的全部模型在年龄、BMI退化age-squared,基因型,性,和genotype-by-sex交叉核对每个考试1,2,3,4,5代2。单核苷酸多态性在加性遗传模型评估协会。主要影响GWAS也是竞选BMI在五个考试,使用上述模型规范没有交叉乘积项。性别关联测试使用的全部模型在年龄、BMI退化age-squared,基因型性。占亲缘,我们使用广义估计方程而占兄弟相关掺钕钇铝石榴石包中(17)的统计语言。的协变量的值是通过获得瓦尔德测试使用健壮的标准错误。弗雷明汉人口已经被广泛的研究,至今尚未发现的证据相当大的人口分层。为了验证这个假设,我们估计的通货膨胀因素值除以χ²统计每个GWAS的预期中值没有分层(0.456)18,19]。同时,调整人口分层前10主成分的得分,计算与Eigenstrat [20.]。我们定义使用Bonferroni截止的全基因组意义360811年,纠正测试。

全基因组分析后,我们使用WGAViewer包[注释结果21],运用[22],UCSC基因组浏览器。我们使用的差距的包生成的情节23)的统计语言和Haploview软件(24]。

为真阳性协会丰富,我们花了一个策略,联想出现在所有考试被认为有更大的可能性被真正的关联。我们之前预期的考试有更大的权力由于更大的样本量,但其他因素,包括减少遗传随着年龄(11)可能会影响结果。这种策略要求我们做出决定截止时使用比较结果在考试。我们的共识在考试前最重要的10,100年,1000年和10000的点击量,发现0,0,4和105个snp,分别集中在四个snp进一步排名前1000的共识。

3所示。结果

特征的受试者从代2和3在当前使用的弗雷明汉的研究分析提出了在表1分解的考试。对于每一个考试,我们限制我们的分析男性和女性< 50岁,导致减少样本数量随着时间的推移,超越死亡或不参与的损失。

3.1。全基因组关联分析的基因性WHR BMI和WC和交互

没有gene-by-sex交互GWAS揭示基因组重要的位点。对于BMI我们指出显著异质性quantile-quantile (QQ)考试(图之间的阴谋1),它似乎没有样本大小的函数(随考试)。也有一些证据表明通货膨胀的QQ情节,并没有缓解在控制了人口分层。在sex-stratified分析中,通货膨胀似乎局限于男性。每个考试的前1000支安打为每个特征(命令价值性交互项)基因的提取(补充表S1、S2和S3网上http://dx.doi.org/10.1155/2011/329038),这些数据集的交集是寻找每个特征。

WHR,我们确定了43个snp(28独特位点)对WC,我们确定了43个snp(独特的基因座27日)出现在考试前1000 4和5中(表S2和S3)。当检查基因座在这两个特征,snp近了SPOCK3、OSTF1 RAB31,RPF1出现在WC和WHR排名前1000的共识。SPOCK3是出现在前100的点击率在WC考试4和5 (和)和WHR (和)。

BMI,只有四个snp出现在前1000的点击量在所有5个考试。所有四个snp本地化同一连锁不平衡块1号染色体上的~ 100 kb的下游LYPLAL1。补充表S3.6显示了位置,次要的等位基因频率,P值,每个SNP的等级性交互通过考试。我们最感兴趣的是这些发现的LYPLAL1轨迹被报道为性别轨迹影响中央肥胖之前在两个全基因组关联荟萃分析(8,12]。连锁不平衡的程度(LD)周围地区的单核苷酸多态性有关LYPLAL1决心在单体型图阶段3 CEU人口通过识别最远的SNP在每个方向都有吗为每个四个snp。LD阻止延伸超过330 kb的位置217321833年到217655426年,并包含了LYPLAL1基因(图2)。块不包括林格伦的snp et al。12]或Heid et al。8),在温和的相互连锁不平衡和位于一个额外的55 kb和258 kb的下游LYPLAL1,分别。

3.2。复制LYPLAL1 SNP与BMI在弗雷明汉一代3科目

我们接下来试图复制观察协会在弗雷明汉的研究对象从3代。我们限制我们的分析那些不到50岁。比较的结果性考试的五代2和第3代如图3相关的顶部LYPLAL1SNP。性互动的SNPLYPLAL1在所有重要的一代2考试,但没有显著的一代3科目。然而,当分层按性别、微小等位基因显示一致的跨代男性BMI增加(图3)。相比之下,女性小等位基因是降低BMI 2但不代3。

3.3。协会LYPLAL1 snp与肥胖相关的特征

理解之间的关系LYPLAL1SNP和肥胖在更详细,我们检查了SNP的研究(rs7552206)连同SNP林格伦et al。(12)和Heid et al。8与相关的表型)研究协会,包括身高、体重、WC、WHR(补充表S4)。的rs7552206性交互与体重指数跟踪在所有5个考试,WC和HC两个考试,这些数据可用。然而,腰部和臀部协会完全或几乎完全当控制体重指数衰减。rs2605100(林格伦et al。12),没有令人信服的证据表明基因在中央肥胖性互动。Heid et al。8)独立发现的“女性占优势的WHR协会LYPLAL1(rs4846567),温和的SNP与林格伦et al . SNP连锁不平衡。我们分析了一个可用的代理这个SNP (CEU rs2820446, Hap地图),发现边缘显著与WHR gene-by-sex互动(;补充S4)。

3.4。全基因组关联分析的基因主要为体重指数的影响

我们也探讨cross-exam共识方法检测重要的主要影响体重指数,使用相同的限制年龄数据集的基因性相互作用分析。性与基因的交互作用分析,QQ情节显示考试(图之间明显的异质性1)和温和的通货膨胀,占人口分层。只有一个SNP,位于~ 26 kb的上游DUSP101号染色体上,出现在前1000年(补充S5)在所有5个考试代3代2和边缘显著的主题(图4)。有趣的是,这个轨迹是大约2.4 Mb远离性相互作用的基因LYPLAL1单核苷酸多态性。没有snp BMI出现之前的全基因组关联研究在我们前1000共识,包括基因的单核苷酸多态性INSIG2仅,FTO(13,25),而中的(26)(图4)。令人惊讶的是,单核苷酸多态性与共识的方法更重要值比其他位点。

4所示。讨论

我们进行了全基因组基因的评估性交互标准衡量肥胖的男性和女性不到50岁的弗雷明汉心脏研究。我们利用来自多个考试的纵向数据识别的SNP位点表现出一致的证据性交互考试。其中最突出的是一个地区~ 100 kb的下游LYPLAL1,编码lysophospholipase-like 1蛋白质。我们发现在五个考试,跨越20年的时间内,相反的在这一地区的遗传变异的影响在男性和女性的体重指数。试图复制这一发现后一代的弗雷明汉心脏研究学科找到一个一致的、重要的协会在男性,而不是女性,可能表明男性协会。

我们不是这方面的首例研究联系起来LYPLAL1肥胖:两个全基因组关联分析确定这个轨迹具有性别影响WHR [8,12]。虽然无论是SNP在连锁不平衡的地区确定在我们的研究中,偶然发现附近的两个截然不同的区域LYPLAL1轨迹与性别的方式与肥胖相关的特征需要进一步关注。此外,BMI的连锁分析之前的第2代分组弗雷明汉心脏研究确定了成年的话联系附近的BMILYPLAL11号染色体上q41 [11]。没有其他的性别obsesity位点从Heid et al。8在我们的研究中被发现。

LYPLAL1溶血磷脂酶基因家族的成员(EC号3.1.1.5)。它最初被确定为一个基因在染色体1家族性染色体易位的调查过程中发现(27]。它被命名为~ 30%的基础上预测和溶血磷脂酶氨基酸序列的同源性I和II (28]。提出了一个序列α/β水解酶折叠通常发现在许多脂酶和酯酶。LYPLAL1随后被确认为一个23酯水解/分解脂肪的蛋白质从小鼠脂肪组织中提取。存在一个活跃的站点丝氨酸是由活动标签广泛的特异性的荧光探针,像单链羧酸酯。类似探测建模甘油三酯和胆甾醇酯没有标签LYPLAL1(29日]。LYPLAL1蛋白质尚未分离,然而,其底物特异性是未知的。脂肪细胞甘油三酯脂肪酶的基因和其他一些相关的脂解作用,LYPLAL1大量mRNA表达在腹部皮下脂肪组织从人类肥胖和苗条30.]。

考虑到最小的表征LYPLAL1,我们只能推测其性别角色在肥胖。它可能参与甘油三酸酯合成或脂解作用,类似于一些蛋白质和它coexpressed [31日]。如果确实是溶血磷脂酶,可能发挥作用随着autotaxin,分泌磷脂酶D,在调节细胞外水平lysophosphatidic酸在脂肪组织中。通过特定的G protein-coupled受体,lysophosphatidic酸已被证明对脂肪细胞的分化和生长有不同的影响(32- - - - - -34]。另一个可能与神经系统,一直是最近药物调查肥胖治疗的目标。2-arachidonoyl甘油单甘油酯,以及其他长链多不饱和脂肪酸酯和酰胺属于一个家庭的化合物是天然大麻素受体的配体。这些内源信号分子影响生理和行为调节食欲和能量代谢过程(31日]。

有趣的是脂类分解控制一些研究已经显示出随性(35)而不是其他人36]。上述研究表明支持性别差异在脂类分解表明,女性显示更大的敏感性脂类分解腹部皮下脂肪。作者认为脂类分解敏感性的差异是由于更少的存在抑制受体者的腹部皮下脂肪组织。脂质代谢的这个区域不是很好理解,但是最近发现和相互冲突的观点值得进一步研究LYPLAL1及其潜在角色和性别影响脂质代谢和肥胖。

我们的分析显示显著的异质性研究的影响在不同的考试,在基因按性别互动和主要影响分析,甚至在其他全基因组关联研究的位点BMI。的共识似乎是健壮的,确定的基因位点,并有很强的证据之前性交互与肥胖相关的特征。使用这种方法,我们还发现了一个可能的新的候选轨迹BMI,位于~ 26 kb DUSP10上游,编码双特异性蛋白质磷酸酶。DUSPs是子类的蛋白质酪氨酸磷酸酶基因总科控制MAP激酶功能(37]。

我们的研究是在弗雷明汉心脏研究的后代群体,纵向,以人群为基础的研究。虽然没有位点达到全基因组基因的意义性交互分析、纵向数据的性质允许我们基于一致性效果考试优先考虑单核苷酸多态性。然而,腰围数据只能在两个考试,限制我们的方法对这些特征的有效性。尽管如此,对于BMI,这种方法产生一个可信的候选人性别轨迹和另一个sex-independent轨迹。有趣的是,在这两种情况下,结果从3代没有代2中一样重要,可能反映了一个群体效应:一代2受试者参加近十年或更多的前代3科目。代3超重受试者平均超过一代2在相同年龄,符合时间增加超重/肥胖趋势观察到在其他人群为基础的研究。这些差异,在很大程度上由饮食和身体活动的变化随着时间的推移,随着时间的推移可能会影响遗传,因此,检测遗传效应的能力。

5。结论

很少有研究系统建模性相互作用基因的全基因组水平与肥胖相关的特征。我们在研究中证实,附近的snpLYPLAL1可能出现性别影响与肥胖相关的特征。利用一个设计良好的以人群为基础的研究,利用纵向数据,我们能够证明这种效果使用更小的样本容量比原来的荟萃分析发现这个轨迹。这对GWAS的设计,大样本大小通常寻求有时人口同质性为代价。我们建议临床流行病学较小的声音以人群为基础的研究比大的异构metacohorts可能更强大。我们也强调的重要性考虑纵向的鲁棒性的协会在一个队列作为优先考虑的另一个手段位点,减少假阳性关联。未来的研究LYPLAL1需要确定的基础明显性别对肥胖的影响。

确认

作者要感谢国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)创建开放弗雷明汉分享资源,和所有的参与者和弗雷明汉心脏研究调查人员曾帮助创建这个非常宝贵的资源。弗雷明汉心脏研究进行支持的NHLBI与波士顿大学合作。这个手稿不是准备在弗雷明汉心脏研究与调查人员合作,并不一定反映的意见或观点弗雷明汉心脏研究中,波士顿大学,或者NHLBI。这项工作是由美国国立卫生研究院的资助支持部分:RO1 HL085191 j·麦卡锡,π。詹妮弗·罗是由国立卫生研究院培训格兰特T32-DK007012-31 (Feinglosπ)和阿什莉-本杰明通过训练格兰特T32 GM071340(哈勒尔,π)。

补充材料

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