二甲双胍和生活方式改变对肥胖青少年非酒精性脂肪肝的长期影响

摘要

客观的．评估二甲双胍联合生活方式干预的长期效果，以及超声检查(美国)中肥胖青少年胰岛素水平和脂肪变性程度之间的关系。方法．35名青春期后肥胖男孩被随机分为两组:一组接受二甲双胍联合多学科生活方式干预，另一组接受同样干预的安慰剂组。超声检查内脏、皮下脂肪及脂肪变性程度。采集空腹血样分析血糖、胰岛素、胰岛素抵抗和转氨酶。重复方差分析用于比较随时间和组间的变化，并使用Spearman相关性来确定胰岛素和美国脂肪变性程度之间的关联。结果．在美国，脂肪变性程度与胰岛素浓度和HOMA-IR呈正相关。长期治疗加二甲双胍显著降低体重、体重指数、胰岛素、HOMA-IR和内脏脂肪。结论．在改善与肥胖和脂肪变性相关的临床参数方面，二甲双胍比安慰剂更有效。

1.介绍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响10%至39%的世界人口，50%的糖尿病患者，57%至74%的肥胖者，以及高达90%的病态肥胖患者。在肥胖青少年中患病率在22.5%到52.8%之间[1，2］．如果不适当治疗，NAFLD可发展为肝硬化[1，2］．因此，NAFLD的治疗在临床肝病中是一个相关的问题，一些治疗方法已经在非对照和对照的试点研究中进行了试验[3.］．

肥胖和2型糖尿病被认为是NAFLD严重表现的最有力的易感危险因素[1］．值得注意的是，最近脂肪组织被认为与内分泌器官严格相关的几种合并症。内脏脂肪的增加是肥胖个体发生NAFLD的决定性危险因素[4］．此外，一项新的研究报告称，肝脏炎症和纤维化的程度随着内脏脂肪的增加而增加。内脏脂肪每增加1%，肝脏炎症和纤维化增加的比值比分别为2.4和3.5。即使模型控制了胰岛素抵抗和肝脂肪变性，内脏脂肪仍然是晚期脂肪性肝炎和纤维化的独立预测因子[5］．

考虑到肥胖和NAFLD之间的关系，适当的治疗必须包括减少所有代谢综合征预测因素的策略，包括逐步减重和努力控制血糖和血脂水平[6］．肥胖青少年NAFLD治疗策略的基石是长期多学科干预，利用运动、临床、心理和营养治疗。尽管肥胖症和胰岛素抵抗患者NAFLD的最佳管理方案尚未确定，但一些策略是基于降糖和降甘油三酯药物，以及通过低脂饮食、补充维生素E和运动进行生活方式干预[7］．

二甲双胍是一种公认的口服降糖药，用于治疗成人2型糖尿病和其他胰岛素抵抗情况。它的作用是减少高胰岛素血症和改善肝脏胰岛素抵抗[8］．在有胰岛素抵抗的儿童肥胖患者中，二甲双胍也被证明能促进体重减轻[9，10］．据观察，短期使用二甲双胍对肥胖儿童的耐受性良好，它对体重指数(BMI)和心血管自主控制有有益的影响，并有改善胰岛素敏感性的趋势[11］．因此，长期使用二甲双胍治疗可以改善肥胖青少年的代谢状况。

二甲双胍在降低儿童NAFLD肥胖人群胰岛素抵抗和内脏功能方面的作用尚未得到充分研究。因此，本研究的主要目的是评估二甲双胍对参与多学科生活方式改变计划的肥胖NAFLD青少年患者的影响。此外，该研究旨在确定美国肥胖患者胰岛素抵抗和脂肪变性程度之间的关联。

2.方法

2．1．主题

本研究招募了来自联邦大学São保罗-保利斯塔医学院多学科肥胖干预项目门诊的肥胖青春期男孩，时间为2008年1月至2月。研究中纳入的男孩年龄在15到19岁之间，表现为原发性肥胖(身体质量指数)CDC参考增长图表的第95百分位)[12]，并已达到最初的青春期后坦纳第五期[13］．本研究初始队列中符合上述标准的80人。随后，35名超声诊断为NAFLD阳性的肥胖男孩被随机分为两组:生活方式改变加二甲双胍()和生活方式改变加安慰剂(）.这些青少年和他们的家人签署了一项协议，自愿参加长期的多学科治疗。所有受试者在项目开始前都进行了测功测试，并获得了医生的批准。排除标准为已确定的遗传疾病、代谢或内分泌疾病、慢性饮酒(20克/天)14]、既往用药或其他原因引起的慢性肝病。所有的患者都有正常的年龄特异性生长和性发育，没有明显的多毛或严重的痤疮。

这项研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的，并得到了联邦大学São保罗-保利斯塔医学院伦理委员会的正式批准。0135/04)。获得所有受试者和/或其父母的知情同意。

2．2.协议

在被诊断为NAFLD后，肥胖男性青少年接受了长期多学科治疗(12个月)，旨在促进他们久坐的生活方式和营养习惯的改变。参与的基本要求是遵循治疗的动机，表现出高出席率(75%)在会议上。

多学科治疗包括有氧运动、营养、心理援助和肥胖和NAFLD的临床管理。短期干预为6个月，长期干预为12个月。这种多学科治疗模式是由世界卫生组织(WHO)提出的[15］．这种治疗尝试对这些新兴的治疗干预策略的关键作用进行更全面的概述。该计划由四名医生、两名营养师、四名生理学家和一名心理学家组成。

受试者进行医学筛选，评估他们的青春期，并测量他们的人体测量特征(身高、体重和身体质量指数)。采集血样并分析葡萄糖和胰岛素浓度，以及谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和谷氨酰胺转氨酶(GGT)。进行超声和测功试验。患者随机分为二甲双胍治疗组(500 mg，每日2次)，根据Freemark和Bursey [9和安慰剂组。比较基线和短期和长期干预后的结果。为了消除任何日变化的影响，这些程序被安排在一天的同一时间，并且在最后一次训练之后至少15小时。此后，所有35名确诊为NAFLD的肥胖男性青少年开始多学科长期减肥治疗。两名接受安慰剂治疗的受试者和四名接受二甲双胍治疗的受试者在最初12周内退出了研究，原因与药物毒性或试验并发症无关。他们的实验室结果没有包括在最终分析中。

3.测量

3．1.人体测量和身体组成

受试者穿着轻薄的衣服，不穿鞋子，在菲利佐拉秤上称体重至0.1公斤。使用壁挂式视距仪(Sanny, ES 2030型)测量高度，最接近0.5厘米。BMI的计算方法为体重(kg)除以身高(m)的平方(kg/m)²）.

3．2．血清分析

夜间禁食后08:00左右在门诊采血。采用稳态模型评价胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价胰岛素抵抗。HOMA-IR计算采用空腹血糖(FBG)和免疫反应性胰岛素(I): [FBG (mg/dl)]我(μ/ l)] / 405。HOMA-IR数据根据Schwimmer等人所描述的参考值进行分析[14］．

3．3.肝脏脂肪变性和内脏和皮下脂肪组织的测量

所有腹部超声检查及内脏、皮下脂肪组织及脂肪肝测量均由同一专科医师双盲进行。采用3.5 MHz多频(宽带)换能器诊断。这个程序允许降低错误分类的风险。超声检查中变异系数为0.8%。这种方法以前在肥胖青少年中被标准化[2，4］．

超声测量腹腔内、内脏和皮下脂肪。超声确定的皮下脂肪定义为皮肤和直肠腹肌外面之间的距离。内脏脂肪定义为同一肌肉内表面到主动脉前壁的距离[16］．

超声脂肪肝的定义是基于以前报道的诊断标准。检测到的肝脂肪变性分为1级(肝衰减略小于脾脏)，2级(肝与脾脏差异更明显，肝内血管未见或略高于肝脏)，或3级(肝与肝内血管对比明显，肝衰减明显降低)[17］．

3．4．临床治疗

患者每月拜访内分泌科医生一次，记录健康和临床参数。医疗随访包括初始病史、体格检查和定期临床监测后的适当检查。内分泌学家还评估了使用二甲双胍可能产生的副作用。

3．5.营养疗法

对于年龄和性别相同、体力活动水平较低的受试者，能量摄入量设置为膳食参考摄入量推荐的水平。他们被鼓励减少食物摄入量，遵循特别均衡的饮食，减少饱和脂肪和精制糖[18］．不推荐药物或抗氧化剂。青少年每周有一次营养学课程(食物金字塔，记录探究，减肥饮食，饮食与低热量食物，脂肪和胆固醇，营养事实)。此外，当患者在饮食消费方面出现问题时，建议进行个别营养咨询[19］．

在长期多学科治疗的开始和结束后，每个青少年在父母的帮助下填写一份三天的饮食记录。根据熟悉的体积和大小测量部分。营养学家教父母和青少年如何记录食物消费。这些饮食数据由同一位营养学家传输到电脑上，营养成分由联邦大学São保罗-保利斯塔医学院(Nutwin software, for windows, 1.5 version, 2002)开发的基于西方和当地食物表的PC程序进行分析。此外，如果家长需要进一步的信息，鼓励他们打电话。

3.6。运动疗法

在多学科干预中，青少年在生理学家的监督下，每周进行三次(180分钟/周)，每次60分钟的个性化有氧训练计划。该方案是根据有氧运动(自行车功计和跑步机)的初始摄氧量测试结果制定的。强度设置为呼吸阀值1对应的工作负荷(50% - 70%摄氧试验)。6周后，进行有氧运动测试以评估体能，并个别调整体能训练强度。在有氧运动期间，青少年的心率被持续监测。这项运动计划是基于美国运动医学学院(2001)的声明[20.］．为了评估心血管功能的改善，受试者在6周后进行了与研究开始时和短期和长期治疗结束时相同的运动测试方案。生理学家定期参加训练课程，以鼓励改变生活方式。

3.7。心理治疗

肥胖与多种心理问题有关，如抑郁、身体形象紊乱、焦虑和自尊心下降。为评估这些问题而设计的有效问卷被用来诊断研究参与者的心理问题。在多学科干预期间，青少年每周进行心理指导小组会议，讨论身体形象和饮食失调，如暴食症、神经性厌食症和暴食症及其对健康的迹象、症状和后果。还讨论了感觉和食物之间的关系以及更常见的问题，如酗酒等问题。当发现营养和行为改变时，建议进行个体心理治疗。

4.数据分析

所有数据使用windows6的STATISTICA版本进行分析，显著性水平设置为．所有数据表示为,除非另有说明。定量变量的分布假设通过Kolmogorov-Smirnov检验得到验证。组间比较和随时间的变化采用重复测量的方差分析，然后用Tukey检验进行事后比较。斯皮尔曼相关性(Spearman’s correlation)用于确定美国肥胖患者胰岛素抵抗和脂肪变性程度之间可能的关联。

5.结果

在基线时，所有患者均表现为I至II级肝脂肪变性。长期治疗后，两组NAFLD患病率下降相似，二甲双胍治疗组和安慰剂治疗组分别从100%下降到46.2%和50%。事实上，美国的脂肪变性程度与胰岛素浓度呈正相关(斯皮尔曼氏指数))和HOMA-IR(斯皮尔曼的)(数据1和2）.

在基线时，两组在所有分析的测量中没有显著差异。在短期和长期治疗后，二甲双胍治疗组在体重、BMI、胰岛素浓度、HOMA-IR和内脏脂肪(通过重复测量的双向方差分析来测量)。另一方面，在安慰剂治疗组中，长期治疗后体重和内脏脂肪的减少并不显著。两组在任何时间点的血清肝转氨酶平均值均无差异(见表)1）.


	安慰剂组			二甲双胍组
	基底	6个月	1年	基底	6个月	1年

BM (wt)	$114.20 \pm 10．7$	$110.9 \pm 8.56$	$112.22 \pm 5.68$	$105.42 \pm 8．00$	$98.65 \pm {9.37}^{＃}$	$97.39 \pm {10.41}^{__}$
BMI (wt / ht²）	$37.02 \pm 3．15$	$36.69 \pm 2.89$	$37.23 \pm 2.83$	$37.24 \pm 3.44$	$34.05 \pm {4.01}^{＃}$	$34.39 \pm {4．60}^{__}$
葡萄糖(mg / dl)	$91.75 \pm 7.47$	$93.25 \pm 8.08$	$96 \pm 6.48$	$93.58 \pm 7.30$	$92.28 \pm 7.73$	$96 \pm 8.97$
胰岛素( $μ$ U /毫升)	$18.77 \pm 6.71$	$19.73 \pm 6.84$	$19．2 \pm 5.30$	$22.35 \pm 11.82$	$16.52 \pm {9．7}^{＃}$	$15.83 \pm {10.34}^{__}$
HOMA-IR	$4.28 \pm 1.66$	$4.53 \pm 1.56$	$4.57 \pm 1．39$	$5.23 \pm 3.1$	$3.83 \pm {2.73}^{＃}$	$3.81 \pm {2.62}^{__}$
内脏(cm)	$4.87 \pm 1．52$	$5.37 \pm 1.85$	$3.55 \pm １．８０$	$4.90 \pm 1.04$	$3.72 \pm {1．24}^{＃}$	$4.00 \pm {1.07}^{__}$
子(cm)	$3.29 \pm 0.83$	$3．20 \pm 0.87$	$3.46 \pm 0．08$	$3.17 \pm 0.60$	$2.86 \pm 0.74$	$2.69 \pm 0.96$
AST (U / L)	$28.37 \pm 14.38$	$26.75 \pm 9.40$	$33 \pm 16.71$	$33.52 \pm 10.13$	$26.78 \pm 6.80$	$28.77 \pm 11.99$
ALT (U / L)	$52.12 \pm 24.93$	$48.25 \pm 17.36$	$57.25 \pm 38.01$	$52.05 \pm 26.89$	$39.64 \pm 16.35$	$41.11 \pm 12.48$
GGT (U / L)	$27.62 \pm 7.19$	$28 \pm 5.70$	$24.25 \pm 7.50$	$33.52 \pm 6.69$	$29.35 \pm 10.35$	$31.44 \pm 14.37$

参考值:葡萄糖(60-110 mg/dL)、胰岛素(

<

μ

U /毫升)HOMA-IR (

<

2.0)、AST (10-40 U / L), ALT (10 - 35 U / L),和GGT(相当于17 - 30 U / L) [14］
安慰剂组和二甲双胍组在同一情况下

P \leq ． 05

(重复测量的方差分析)，
基础试验和6个月试验

P \leq ． 05

(重复测量的方差分析)，
†Basal与1年为同一组

P \leq ． 05

(重复测量的方差分析)，
6个月对1年

P \leq ． 05

(重复测量的方差分析)。
BM(体质量)、BMI(体质量指数)、HOMA-IR(稳态模型评估胰岛素抵抗指数)、Sub(皮下脂肪组织)、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALT(丙氨酸转氨酶)、GGT (γ -谷氨酰转移酶)。

经过一年多学科治疗后，安慰剂组的所有患者HOMA-IR均出现改变(2.0)根据Schwimmer等人的标准[14]，其中2例ALT正常。事实上，在二甲双胍组中，3个人的HOMA-IR正常，5个人的ALT正常。

6.讨论

NAFLD的发病机制尚不清楚;然而，有证据表明胰岛素抵抗和内脏脂肪在这种疾病中起重要作用[21］．根据Park等人[22]，中心性肥胖和胰岛素抵抗患者发生NAFLD的风险较高，强化了这两个参数之间的严格关联。事实上，观察到两组分析都改变了HOMA-IR和胰岛素水平的基线。事实上，美国的脂肪变性程度与胰岛素浓度和HOMA-IR呈正相关，证实了之前的研究结果[21，22)(图1和2）.

考虑到代谢综合征和NAFLD之间的密切关系，必须对所有与肥胖相关的危险因素进行充分的治疗[23］．因此，使用二甲双胍可以成为NAFLD患者控制胰岛素敏感性的重要策略。

二甲双胍改善NAFLD临床参数的机制可能与药物抑制肠道葡萄糖吸收、降低肝脏葡萄糖生成、改善外周靶组织胰岛素敏感性有关[24，25］．

在本研究中，只有二甲双胍治疗组在短期和长期干预后体重、BMI、胰岛素浓度、HOMA-IR和内脏脂肪显著降低(见表)1）.尽管我们没有观察到安慰剂组的所有参数都有统计学上的下降，但这组的内脏脂肪组织确实有显著的下降。这些发现表明，多学科治疗联合二甲双胍对改善这些变量和ALT酶水平非常重要，它们与NAFLD的发展明显相关[26，27］．

我们的数据与Fu等人的数据一致[24，提示二甲双胍治疗和生活方式改变可改善代谢综合征和NAFLD的指标。一项针对肥胖青少年的研究表明，胰岛素抵抗和相关的代偿性高胰岛素血症通常与肥胖有关，它可以被认为是代谢综合征发展的初始因素[28］．

最近，一项为期6个月的开放标签随机研究将二甲双胍对NAFLD的影响与脂质和热量限制饮食进行了比较。实验组的胰岛素、胰岛素抵抗(HOMA-IR)和转氨酶浓度的平均变化高于只给出饮食建议的组[29］．

先前的一项关于二甲双胍在有胰岛素抵抗的肥胖儿童人群中的随机对照试验证明二甲双胍治疗是安全的并且耐受性良好。事实上，二甲双胍改善了患者的胰岛素敏感性，这与目前研究中证实的数据相似[18］．

本研究的其他相关发现是，短期生活方式干预加二甲双胍在分析的大多数参数中都能有效促进显著改善，而长期干预可改善NAFLD控制。Nadeau等人也观察到了类似的结果[30.，提示二甲双胍联合改变生活方式对NAFLD的管理是重要的，而改善生活方式本身可能并不有效。然而，两组治疗均显示NAFLD患病率显著降低。

最近的一项研究表明，二甲双胍可能通过脂肪细胞因子介导具有抗炎和脂解作用，这表明研究人员应该在新的研究中考虑这些作用[24］．需要进一步的临床试验调查，包括更大的人群，安慰剂对照组，双盲形式，以及二甲双胍治疗的长期随访来改善我们的发现。

缺乏组织学终点是本研究的局限性;然而，我们使用在美国诊断时观察到的脂肪变性程度和肝转氨酶作为NAFLD肝损害的无创评分。

总之，二甲双胍联合生活方式干预比单独干预更有效地促进胰岛素抵抗、内脏肥胖和其他常见临床参数的改善。

致谢

AFIP、FAPESP、CNPq和CAPES支持CEPE多学科肥胖干预计划。感谢CENESP、FADA、FAPESP(2008/53069-0和2006/00684-3)(CEPID/Sleep no. 53069-0和2006/00684-3)。9814303-3 S.T)和联合国维和部队。特别感谢病人和他们的父母。

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