文摘
脂质代谢在各种癌症中很重要。然而,脂质代谢之间的关系和子宫语料库子宫内膜癌(UCEC)仍不清楚。在这项研究中,我们收集临床病理的参数和脂质代谢相关基因的表达(LMRGs)癌症基因组图谱(TCGA)。脂质代谢相关的风险模型构建和验证。风险评分是基于所选LMRGs 11。11的表达LMRGs证实了在临床样本中存在。我们发现UCEC模型是一个独立的预测因素的多变量分析。低风险组的总生存期(OS)高于高危人群。GSEA透露,MAPK信号通路,ERBB信号通路,ECM受体相互作用,WNT通路,TGF -β信号通路是丰富的高危人群。低风险组的特点是高肿瘤突变负担(三甲)和显示敏感反应免疫治疗和化疗。简而言之,我们构建了一个脂质代谢基因表达风险特征可以反映预后的UCEC化疗和免疫治疗的病人和他们的反应。
1。介绍
第二个女性常见的妇科恶性肿瘤,UCEC美国有65620新发病例和12590例死亡(1]。此外,在中国,五年OS的UCEC刚刚超过一半(2]。与发达国家相比,中国有UCEC治疗领域的差距和存活率3]。最常见的癌症,癌症存活率提高了在过去的50年UCEC除外。此外,死亡率UCEC增加了在过去十年的1,4]。因此,它是至关重要的探索UCEC发展的可能机制。
作为恶性肿瘤的新特点,脂质代谢的改变目前已经被越来越多的证据表明(5,6]。膜生物起源调节癌症;因此,脂肪生成也强烈激活(7,8]。脂质吸收、存储和脂肪生成增加在各种癌症9- - - - - -11]。纳等人发现,增强游离脂肪酸吸收能促进肝细胞癌的进展(12]。此外,阻止脂肪生成抑制胶质母细胞瘤的生长(13]。1996年,Bershtein等人报道,丙二酸二醛的含量,脂质过氧化反应的副产品,在肿瘤组织(基底条件下略低14]。
519年档案UCEC TCGA患者获得数据库。的LMRGs UCEC及其相关的临床信息UCEC进行了分析。随后,我们过滤11 LMRGs和建造一个签名,然后确认签名的预后能力培训组,和签名验证的预测精度测试组。
2。方法
2.1。数据集
我们获得RNA-seq TCGA数据和规范化的临床资料(http://cancergenome.nih.gov/)数据库。552年信息UCEC 35样本和正常样本被选中。总的来说,548个样本完全提取552例临床资料。
2.2。选择LMRGs
从分子签名数据库LMRGs被录取v5.1 (MSigDB) [15]。614年LMRGs得到进一步探索。然后,不同的表达LMRGs (DELMGs) UCEC与正常组织之间的筛选与截止阀值(调整罗斯福< 0.05和绝对| log2FC | > 1)通过“Limma”包。
2.3。共识的聚类分析
UCEC样本分为两组的表达与“共识”集群+ r . DELMGs然后,我们应用kaplan meier和生存率较获得总生存期(OS)的数据。卡方检验进行了计算年龄、组织学类型、肿瘤状态,舞台,年级两个集群。
2.4。生成和预测预后的签名
我们分开整个患者随机分成两组。260名患者筛选培训组和259人被选为测试组。单变量分析是用来筛选潜在预测LMRGs培训组。为了避免过度拟合效果,我们排除了一些高度相关的基因通过去年绝对收缩和选择算子(套索)回归分析。13 LMRGs过滤了多元回归分析。总的来说,我们确定了11个基因(LHB、FAAH PLA2G4F, HPGDS, LRP2, PLA2G2A,玻璃纸,CYP7B1, CCDC58, ACACB,和CH25H)建立签名。风险评分是根据以下公式计算: 在哪里n系数,x意思是基因的数量、系数和表达式的值。人分为两组的平均风险评分的样本。操作系统和风险评分之间的相关性变化kaplan meier和生存率较。接受者操作特征(ROC)曲线和曲线下的面积(AUC)是用于评估风险评分的预后能力通过“survivalROC”R包中。
2.5。预后签名的验证
259名患者作为测试组的筛选。测试组的患者被分为两组相同的截止风险评分。评估PFS和风险评分之间的关系,我们使用kaplan meier曲线和生存率较。估计风险的预测能力得分,我们完成了中华民国,AUC通过“survivalROC”R包中。
然后,签名验证的准确性在整个集团。使用kaplan - meier和ROC分析。卡方检验是用来评估风险评分之间的关系和临床因素在整个组。单变量和多变量回归分析用于确定签名是一个独立的预后因素。我们进一步验证了预测的风险评分值使用临床病理的因素。
2.6。建立和验证的诺模图
诺模图包含所有预后的临床因素。然后我们利用校准情节分析列线图的可靠性。“rms”、“外国”,“生存”R包应用于构建和验证计算图表。
2.7。总RNA提取和定量实时PCR(存在)
RNA分离组织是由试剂盒试剂(美国热费希尔科学)和cDNA被恢复援助reverse-transcribed合成第一链cDNA工具包(美国热费希尔科学)。定量聚合酶链反应LHB、FAAH PLA2G4F, HPGDS, LRP2, PLA2G2A,玻璃纸,CYP7B1, CCDC58, ACACB, CH25H, GAPDH进行20卷μl×SYBR-Green PCR工具包(豆类、东京、日本)。通过2估计的基因的表达−ΔΔCT方法。引物序列补充表中列出1。
2.8。基因集富集分析(GSEA)
GSEA可以澄清之间的不同的特征基因集是否丰富组织(15]。我们进行GSEA比较生存不同的风险组在整个组之间的差别。 和错误发现率(罗斯福)< 0.25应该是明显不同的。
2.9。(三甲)分析肿瘤突变的负担
TCGA突变数据提取并使用maftools进行了分析。三甲分数是评估通过以下公式:
2.10。评估肿瘤浸润免疫细胞(TIICs)
CIBERSORT是用来评估的分数22免疫细胞的TCGA RNA-sequencing数据。immunoscore评估通过估计算法R“估计”包。阈值是 。
2.11。免疫预后签名(IPS)分析
IPS可以通过机器学习方法的四种基因类别(PD1, PD-L1、PD-L2 CTLA4)密切相关的免疫细胞。IPS评估由z分数与免疫相关的基因从癌症中提取Immunome阿特拉斯(https://tcia.at/home)。
2.12。免疫治疗反应预测
免疫细胞丰度标识符(ImmuCellAI)来预测响应免疫疗法(16],它可以评估24的丰富的研究和预测免疫抑制剂的影响。
2.13。化疗和小分子药物的响应
化疗和小分子药物的疗效是由一个公共数据库评估被称为药物敏感性在癌症基因组学(GDSC,https://www.cancerrxgene.org)。half-maximal抑制浓度(IC50)计算这意味着药物敏感性。
2.14。统计分析
我们分析了统计资料R4.0.2。DELMGs Wilcoxon UCEC患者和对照组之间获得测试。我们利用皮尔逊相关系数来评估LMRGs之间的关系。卡方检验进行计算的风险评分和clinicopathology因素之间的关系。 应该是不同的。
3所示。结果
3.1。DELMGs UCEC样品和相邻正常组织之间
这项研究的简短的工作流是在补充图展出1。我们获得614 LMRGs进行差异表达分析。然后,癌症与正常组织之间的DELMGs筛选与截止阀值(调整罗斯福< 0.05和绝对| log2FC | > 1)。最后,175 DELMGs被确定(补充表2和补充图2)。
3.2。共识的UCEC LMRGs杰出的两个集群的集群不同的预测
k= 2是确定一个适当的标准将UCEC病人分为两个亚型,DELMGs表达式相似(数据显示1(一)- - - - - -1 (c))。明显更好的操作系统进行集群1 ( )(图1 (d))。之后,我们评估了集群和临床病理特征之间的关系。我们发现组织学亚型之间不一样的集群(图1 (e))。病人在集群1年轻和低年级阶段(数字2(一个)- - - - - -2 (d))。然后,我们进行GSEA探索潜在的机制(图2 (e))。途径,如“雄激素反应”、“hememetabolism”和“蛋白质分泌”丰富了集群2。
(一)
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(d)
(e)
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(e)
3.3。共识与PD-L1 LMRGs相关聚类,mRNAsi,免疫细胞浸润
为了探索的关系估计与LMRGs免疫和基质的比例分数,我们计算不同分数的两个亚型。免疫、基质和估计分数在集群2(数字表达下调3(一个)- - - - - -3 (c))。调查的参与PD-L1和肿瘤与LMRGs纯洁,我们确定了微分表达PD - L1和肿瘤纯洁的状态在不同的集群。纯度PD-L1和肿瘤的表达水平集群1在集群低于2(数字3 (d)- - - - - -3 (e))。此外,通过探索mRNAsi差异和EREG-mRNAsi两个集群,集群1中我们发现病人mRNAsi和EREG-mRNAsi分数较低的患者相比在集群2(数字3 (f)- - - - - -3 (g))。
(一)
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随后,我们评估了免疫渗透水平之间的集群。21个研究不同集群的分数计算。集群2渗透较低水平的调节性T细胞,γδT细胞、NK细胞、激活和M0巨噬细胞,而集群2有更高的渗透水平一些免疫细胞(图3 (h))。
3.4。构建LMRGs-Related TCGA培训组风险评分
将信使rna表达谱与OS数据之后,我们筛选了519 OS-related预后UCEC样本。上面的EC样本分为训练和测试组。培训组,我们进行一元回归分析的操作系统,然后筛选UCEC 24基因可以预测预后,而遇到他们都密切相关的标准操作系统( )(补充表3)。然后,套索回归分析应用于避免过度拟合情况(补充数据3- - - - - -3 b)。之后,我们终于有针对性的11个关键基因(LHB、FAAH PLA2G4F, HPGDS, LRP2, PLA2G2A,玻璃纸,CYP7B1, CCDC58, ACACB,和CH25H)符合(补充图建模需求3 c基于多变量Cox回归分析。队列训练的风险分数是评估通过以下公式:
培训组,样本分为两组的平均风险评分。UCEC患者的生存状况表明,随着风险评分的增加,病人的死亡率也增加,这意味着糟糕的预后(图4(一))。kaplan meier分析进行高风险的人比低风险病人预后差(图4 (b))。时间利用ROC分析评估的预测能力签名,AUC是0.78,0.785,0.83,1,3,5年分别(图4 (c))。上面所有的工作表明,该签名是敏感和准确的预后的预测。PCA应用微分计算基因表达这意味着患者在不同组倾向于分配不同(图4 (d))。
(一)
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(我)
(j)
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(左)
单变量分析表明年龄(HR = 2.159, 95% CI = 1.121 - -4.160),舞台(HR = 3.927, 95% CI -7.153 = 2.156),组织学类型(HR = 2.412, 95% CI -4.356 = 1.336),年级(HR = 2.662, 95% CI -5.349 = 1.325),肿瘤状态(HR = 13.037, 95% CI = 6.945 - -24.473),和风险评分(HR = 1.067, 95% CI = 1.045 - -1.090)相关操作系统( )(补充表3)。使用多元回归时,年龄(HR = 2.353, 95% CI = 1.136 - -4.875),肿瘤状态(HR = 11.926, 95% CI = 5.851 - -24.307),和风险评分(HR = 1.055, 95% CI = 1.031 - -1.081)被确定为独立预测参数( )(补充表3)。
3.5。验证TCGA测试组的预后模型
我们在测试组验证签名包括259名患者和证明了相同的结果作为训练队列(数字4 (e)- - - - - -4 (h))。在测试组,UCEC患者的生存状态显示,风险增加,病人的死亡率增加,这意味着糟糕的预后(图4 (e))。高危患者被证明有一个贫穷的预后比低风险的人通过kaplan meier分析( )(图4 (f))。时间ROC曲线就业,AUC为0.728,0.703,0.712,1,3,5年(图4 (g))。主成分分析是利用探索之间的不同的表达谱风险组,TCGA测试组显示,不同群体似乎分发不同(图4 (h))。
的单变量分析执行阶段(HR = 4.775, 95% CI = 2.546 - -8.956),组织学类型(HR = 4.177, 95% CI -7.805 = 2.235),年级(HR = 4.602, 95% CI -10.957 = 1.933),肿瘤状态(HR = 11.426, 95% CI = 5.707 - -22.875),和风险评分(HR = 1.005, 95% CI = 1.001 - -1.009) ( )相关的操作系统(补充表吗3)。这些参数包括进入多元回归时,肿瘤状态(HR = 6.773, 95% CI -15.051 = 3.048)和风险评分(HR = 1.005, 95% CI = 1.001 - -1.010)被认为是独立的预后因素( )(补充表3)。
3.6。验证TCGA整个集团的风险评分
我们验证预后签名TCGA整个集团,在培训集团(数字证明了这一点4(我)- - - - - -4(左))。UCEC患者的生存状况表明,随着风险的增加,死亡的人数增加,这意味着坏结果(图4(我))。高危人群被证明有预后差( )(图4 (j))。AUC为0.753,0.742和0.771,1,3,5年(图4 (k))。PCA应用于评估团体之间的差异基因表达谱,TCGA整个集团建议患者在不同的组织倾向于分配(图4(左))。11的不同表达LMRGs UCEC样本与正常组织之间补充图所示4。此外,在补充图11 LMRGs的相关性进行了分析4 b。UCEC病人LMRGs表达式和结果之间的联系是通过分析的总体生存数据相比,TCGA UCEC队列(补充图5)。
此外,11 LMRGs进一步验证的表达中存在的临床样本(数据5(一个)- - - - - -5 (k))。结果表明,移动电话的mRNA表达,CYP7B1, FAAH, HPGDS, LHB, LRP2, PLA2G4F不同UCEC和正常样本。然而,移动电话和PLA2G4F表情TCGA的预测相反,没有ACACB差异,CCDC58, CH25H, PLA2G2A UCEC与正常组织之间的表达式。
(一)
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(k)
单变量分析进行年龄(HR = 1.788, 95% CI = 1.118 - -2.859),舞台(HR = 4.070, 95% CI -6.205 = 2.670),组织学类型(HR = 2.997, 95% CI -5.835 = 1.972),年级(HR = 3.395, 95% CI -10.957 = 1.975),肿瘤状态(HR = 11.042, 95% CI = 7.048 - -17.300),和风险评分(HR = 1.005, 95% CI = 1.002 - -1.008)相关操作系统( )(补充表3)。这些参数包括到多变量Cox回归时,阶段(HR = 1.719, 95% CI -2.767 = 1.068),肿瘤状态(HR = 7.887, 95% CI = 4.742 - -13.118),和风险评分(HR = 1.004, 95% CI = 1.000 - -1.008)被认为是独立的预后因素( )(补充表3)。风险评分之间的关系和临床特征也被计算。肿瘤的组织状态之间存在差异,年级,阶段,和组织学亚型,而其他参数没有显著差异( )(补充图6)。微分表达式之间的特定LMRGs UCEC患者不同临床病理的特点是补充图所示7。
ROC曲线分析1操作系统是用来展示的预测能力风险评分和临床病理的变量(图6(一))。1年期AUC的风险评分(AUC = 0.747)明显高于所有临床病理的变量(图6(一))。此外,ROC曲线分析1 - 3 - 5年的操作系统是用来演示模型的预测能力,临床因素、和临床因素+风险评分(数字6 (b)- - - - - -6 (d))。1 -,3 -和5年AUC风险评分明显低于临床因素。然而,当考虑临床因素和风险评分由考克斯多元比例风险回归分析,1 -,3 - 5年临床因素AUC +风险评分更有利(数字6 (b)- - - - - -6 (d))。
(一)
(b)
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3.7。建立UCEC OS预测列线图
结合临床病理的特点与预后相关,我们建立了一个计算图表更好的预测总体生存时间(图的能力6 (e))。我们预测的3年和5年生存率UCEC患者根据总分的因素。校准的阴谋被用来执行结果与先前的结果。诺模图证明执行对准确预测诊断患者的3年和5年生存率(数字6 (f)- - - - - -6 (g))。
3.8。应用程序的分层患者脂质代谢相关风险评分
澄清的预后价值模型,根据临床患者分为两组变量。如补充图所示8OS率较低在高危人例年龄> 60岁,年龄≤60岁,成绩1 - 2,等级3 - 4,endometrioid癌患者,那些混合组织学类型与阶段i ii或iii iv阶段。所有的值小于0.05。
3.9。风险评分的功能分析
GSEA之间进行组织与不同的风险。我们选择丰富生物通路的规范化值< 0.05,富兰克林·德兰诺·罗斯福问值< 0.25,规范化浓缩得分。高风险相关一些通路是细胞周期、DNA复制,ECM受体相互作用,子宫内膜癌,ERBB信号通路,MAPK信号通路,错配修复,卵母细胞减数分裂,嘌呤代谢,及信号通路和WNT信号通路(数字7(一)- - - - - -7 (k))。
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3.10。协会肿瘤突变负担(三甲)与脂质代谢相关风险评分
最近,一些研究已经表明,三甲的预测生物标志物在几个癌症免疫疗法(17]。不同的三甲状态显示不同的患者预后结果(补充图9)。脂质代谢相关风险评分与三甲水平成负相关的关系( )(图8(一个))。此外,低风险的人(三甲水平更高 )(图8 (b))。一些特定的突变基因相关的风险评分是如图8 (c)。此外,结合三甲地位和风险评分,患者可以分为四组和预后结果是不同的在这些团体(补充图9 b)。的基因进行突变信息瀑布图,在那里,在底部,不同的颜色代表不同的突变类型(补充图10)。根据不同的分类类别,这些突变进一步分类,其中错义突变是占据最分数(补充图10 b)。SNP比其他两个更频繁发生变异类型(补充图10 c),C>T是最常见的UCEC SNV类高危人群(补充图吗10 d)。我们计算的数量改变基地;结果表明突变类型与不同颜色的箱线图组(补充数据10 e- - - - - -F)。然后,我们表现出前十名UCEC高危患者的突变基因,其中包括TTN (36%)、MUC16 (22%)、CSMD3 (23%), PTEN (47%), PIK3CA (45%)、KMT2D (27%), TP53 (52%)、ARID1A (33%)、TAF1(22%),和PIK3R1(28%)(补充图10克)。然而,十大高危患者的突变基因包括TTN (42%), PTEN (83%)、MUC16 (27%)、ARID1A (57%), PIK3CA (52%)、ZFHX3 (26%)、PIK3R1 (34%)、KMT2D (27%)、CTCF(35%),和CTNNB1(29%)(补充图11 g)。突变的基因数据低风险组中执行瀑布图(补充图11个)。根据不同的分类类别,这些突变进一步分类,错义突变(补充图最大的很小一部分11 b)。SNP发生频率较其他两种变体(补充图11 c),C>T是最常见的SNV类UCEC低风险组(补充图吗11 d)。我们计算的数量在每个样本改变基地和突变类型进行不同颜色的箱线图UCEC低风险组(补充数据11 e- - - - - -F)。最后,我们表现出的十大突变基因在UCEC高危人群,其中包括TTN (42%), PTEN (83%)、MUC16 (27%)、ARID1A (57%), PIK3CA (52%)、ZFHX3 (26%)、PIK3R1 (34%)、KMT2D (27%)、CTCF(35%),和CTNNB1(29%)(补充图11 g)。
(一)
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3.11。关系m6A RNA甲基化和脂质代谢相关风险评分
最近,一些研究报道,m6A RNA甲基化可以调节代谢活动(5]。因此,我们探索的关系m6A RNA甲基化和脂质代谢相关风险评分,TCGA整个组。METTL3的表达水平,METTL14、HNRNPC HNRNPA2B1, YTHDC1, ZC3H13, YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3, RBM15, WTAP, KIAA1429, FMR1更高在高危患者(图9(一个))。结果执行的基本生物角色m6A RNA甲基化监管机构拥有在脂类代谢。
3.12。连接不同的免疫细胞浸润和脂质代谢相关风险评分
最近的研究显示,代谢途径调控与免疫学在癌症18]。澄清UCEC风险评分的免疫微环境的影响,我们评估了immunoscore和免疫渗透水平。免疫、基质和估计分数表达下调在高危人(数字9 (b)- - - - - -9 (e))。22免疫细胞类型的分数两个子组之间进行了分析。在数据10 ()- - - - - -10(我)风险评分呈正相关,与记忆B细胞,滤泡辅助T细胞,激活树突状细胞,γδT细胞CD4记忆T细胞,激活单核细胞,而消极的调节性T细胞,CD4记忆T细胞,休息休息树突细胞和单核细胞。这些结果揭示了连接不同的免疫细胞浸润和脂质代谢相关风险评分。此外,高危人群表现出高渗透水平的免疫细胞(图10 (j))。
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3.13。协会的免疫检查点与脂质代谢相关基因和mRNAsi风险评分
免疫抑制剂检查站已经成为一种很有前途的选择在治疗各种恶性肿瘤。在数据(11日)- - - - - -11 (d)风险评分有负相关关系的表达水平CTLA4和呈正相关的表达水平PD-L1 PD-L2。此外,PD-L2的表达水平和LAG3在高危组高(数字11 (e)- - - - - -11 (f))。根据“诱导多能性”分析,反应的可能性anti-PD-1 / PD-L1 PD-L2 anti-CTLA4治疗在低风险病人(数字更高11 (g)和11 (h))。MRNAsi ( )和EREG-mRNAsi ( )表达水平更高的风险患者得分也更高(数字11(我)- - - - - -11 (j))。我们进一步评估应对免疫疗法的可能性使用ImmuCellAI(补充表4低风险组),观察到病人(80.71%,205/254)更有可能对免疫疗法(67.55%,179/265; ;参见图11 (k))。
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3.14。化疗的关系和小分子药物与脂质代谢相关风险评分
鉴于化疗和小分子药物常见的方法治疗UCEC癌症,GDSC数据库是用来评估的水平常用的化疗和小分子药物的效果。我们评估每个样本有不同的IC50 IC50之间两个风险组中数以百计的药物。低风险患者对这些药物更敏感(Roscovitine、PD.0332991 AZD6244, Bryostatin.1, Nutlin.3a, X17。亚美大陆煤层气有限公司,中频采样。PD.0325901 A13,二甲双胍,Bicalutamide AKT抑制剂八世,BIBW2992, RDEA119, BMS.536924,拉帕替尼,Tipifarnib, Salubrinal, Temsirolimus, EHT.1864, PF.02341066, SB.216763,埃罗替尼,GNF.2 AZ628和XMD8.85) ( ,图12)。
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(左)
(m)
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(p)
(问)
(右)
(年代)
(t)
(u)
(v)
(w)
(x)
(y)
4所示。讨论
脂质组成一群广泛的物质,包括脂肪酸,鞘脂类、磷脂和甘油三酸酯。作为第二信使,细胞内脂质可以传递信号,并提供能量不足时(7,19]。最近的证据显示,各种代谢性疾病的进展与脂质代谢失调[20.- - - - - -22]。大量证据表明重组脂质代谢有重要影响的癌症通过能源生产、信号传输、膜合成(23,24]。除此之外,脂质合成抑制剂的效果证实了抗癌临床前研究和临床试验(25,26]。
引人注目的研究表明,脂质代谢导致各种肿瘤,包括乳腺癌和胶质母细胞瘤(9,27),而很少有研究报道UCEC和脂质代谢之间的关系。在我们的研究中,LMRGs的预后意义是探索UCEC UCEC评估DELMGs的表达式。我们选择175 DELMGs UCEC样品和邻近的正常组织。从这175个基因,我们最后确定11 (LHB、FAAH PLA2G4F, HPGDS, LRP2, PLA2G2A,玻璃纸,CYP7B1, CCDC58, ACACB,和CH25H)脂质代谢基因风险签名使用套索和多元回归分析。研究报道,LHB是与高风险的上皮卵巢癌和前列腺癌28,29日]。也报道,FAAH子宫内膜癌细胞表达水平有助于调节等离子体叫花生四烯酸乙醇胺和N - palmitoylethanolamide浓度在绝经后妇女患子宫内膜癌(30.]。HPGDS和结肠直肠癌的关系最近的也在探索研究[31日]。在胃癌,LRP2表示是一个突变基因通过使用下一代测序技术(32]。PLA2G2A,一个新的β-连环蛋白/ TCF目标基因,可以抑制胃癌迁移和入侵33]。此外,高水平的玻璃纸与不利的结果在乳腺癌(34]。CYP7B1也发现的甲基化在积累27-hydroxycholesterol扮演重要角色在乳腺癌(35]。8基因被确定在子宫内膜癌与肿瘤进展相关使用微阵列基因表达分析,其中包括CCDC58 [36]。然后,我们分析了11个基因的表达与预后的关系,TCGA的数据集。
ACACB、CH25H CYP7B1、HPGDS PLA2G2A显示低表达UCEC样本与正常样本。相反,其他六个基因的表达水平增加UCEC,这表明贫穷的结果。此外,高表达的LHB HPGDS,玻璃纸,FAAH, CH25H表示不利的结果,而高表达PLA2G4F LRP2, PLA2G2A, CYP7B1, CCDC58, ACACB UCEC表示更好的预后。
调查这些11个基因的生物角色UCEC, GSEA进行;然后我们发现,细胞周期,ECM受体相互作用,MAPK信号通路,ERBB信号通路,WNT信号通路,转化生长因子β信号通路参与UCEC高危人群。越来越多的证据表明异常的脂质代谢产物可以导致免疫系统的紊乱37]。一些研究人员发现复杂的脂质代谢产物之间的串扰和重组免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞,T细胞,树突状细胞(38- - - - - -41]。我们还发现显著降低估计表明UCEC的脂质代谢与免疫状态。
我们进一步分析了脂质代谢基因风险签名是否可以提供有用的信息反映免疫治疗和化疗。现有的证据表明,一些特定代谢途径参与免疫反应(42- - - - - -44]。在这项研究中,结果显示,表达水平的PD-L1, PD-L2, CTLA4是风险与脂类代谢相关基因签名。此外,我们观察到低风险患者敏感的反应比高危患者免疫治疗,表明高危患者可能不会从免疫疗法中获益。
随后,通过使用GDSC数据集,低风险的患者更有效的化疗或小分子药物,如Roscovitine Bryostatin.1, Akt抑制剂八世,拉帕替尼。有趣的是,有限的研究报道,揭示了这些药物对癌的影响。Roscovitine,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,能抑制体内胆管细胞型肝癌细胞(45]。Bryostatin.1,大环内酯物内酯来自海洋生物生物体内刚刚才众所周知,抑制肿瘤白血病(46]。此外,Bryostatin-1可能降低肝癌细胞增殖通过促进cyclinD1蛋白水解作用[47]。此外,Akt抑制剂八世可能受益chemosensitization有顺铂耐药性人类口腔鳞状细胞癌以nimbolide表现为协同作用。Akt-mediated调节proapoptotic蛋白质伯灵顿和caspase-3证明在肿瘤和耐药性有关48- - - - - -50]。事实上,它已经表明,改变蛋白激酶B (PKB / Akt)活动在人类癌症是至关重要的51]。此外,拉帕替尼可能穿透血脑屏障对大脑工作。据透露抑制乳腺癌脑转移患者的进展。应该使用这些药物,承诺生效在低风险的患者。然而,高危患者可能不会从这些药物中获益。
然而,仍然有一些缺陷在我们的研究中。首先,它只涉及LMRGs,不涉及其他癌症相关基因。之后,本研究基于生物信息学分析的在线数据库;我们需要实验研究和大样本临床研究来验证这个签名的预测价值。
5。结论
最重要的是,根据所选LMRGs 11,我们开发了一个脂质代谢相关基因表达风险评分,可以准确地预测的结果UCEC病人。低风险相关人有利的结果。进一步的研究应该进行验证风险签名。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果可按照客户要求定制。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
XT,杰和JD构思研究和参与研究设计,性能和手稿写作。SL、LY和GC进行了生物信息学分析。所有作者阅读和批准最终的手稿。谭小芳,双流,姚齿轮厂,郭亮崔了同样工作。
确认
作者要感谢研究者和研究参与者的贡献。这项研究是由南通科技的项目局(MSZ20007)。
补充材料
补充图1:工作流的研究。补充图2:热图和火山块TCGA UCEC患者。火山的热图(A)和(B)情节生成与罗斯福< 0.05和| log2FC | > 1,使用数据的差异表达脂质代谢相关基因在UCEC TCGA下载。补充图3:预后价值的脂质代谢相关基因,TCGA UCEC训练队列。(A, B)多变量Cox回归通过套索,和十位候选人液化沼气中选择训练队列。(C)福勒斯特的情节在UCEC多变量Cox回归分析。补充图4:表达水平(A)和(B)的相关性11脂类代谢相关基因在UCEC应承担的肿瘤样本和邻近正常配对。 , ,和 。补充图5:预后评估的11个脂质代谢相关基因在整个TCGA UCEC队列。kaplan meier曲线的操作系统(A) LHB的不同表达水平,(B) HPGDS, (C)玻璃纸,(D) ACACB, (E) FAAH LRP2 (F) (G) CYP7B1 CH25H (H),(我)PLA2G4F PLA2G2A (J)和(K) CCDC58。补充图6:热图显示11脂质代谢相关基因的表达和临床病理的分布的变量之间的高收入和低风险组。补充图7:微分表达特定的脂类代谢相关基因和应承担的风险评分之间UCEC患者不同的临床病理特征。补充图8:UCEC患者的预后价值的风险评分分为特定的人群。kaplan meier存活曲线的操作系统(A)患者年龄> 60岁,(B)年龄< = 60,(C)等级1 - 2,3 - 4 (D)的成绩,(E) endometrioid (F)混合组织学类型,(G)阶段i ii, iii iv (H)阶段。补充图9:三甲的关系,风险评分,患者的预后结果。(一)三甲地位和(B)结合三甲地位和风险评分。补充图10:突变的突变信息的概要文件和汇总与统计计算UCEC高危人群。(A)每个样本的每个基因突变信息瀑布图所示,底部与注释,不同颜色代表不同的突变类型。 The barplot above the legend exhibited the mutation burden. (A, B, and C) Classification of mutation types according to different categories is shown, in which missense mutation accounts for the most fraction, SNP showed more frequency than insertion or deletion, and C>T was the most common of SNV; (D, E) tumor mutation burden in specific samples is shown; (F) the top 10 mutated genes in UCEC high-risk group are revealed. Supplementary Figure 11: landscape of mutation profiles and summary of the mutation information with statistical calculations in UCEC low-risk group. (A) Mutation information of each gene in each sample was shown in the waterfall plot, in which various colors with annotations at the bottom represented the different mutation types. The barplot above the legend exhibited the mutation burden. (A, B, and C) Classification of mutation types according to different categories is shown, in which missense mutation accounts for the most fraction, SNP showed more frequency than insertion or deletion, and C > T was the most common of SNV; (D, E) tumor mutation burden in specific samples is shown; (F) the top 10 mutated genes in UCEC low-risk group are revealed. Supplementary Table 1: primer sequence of genes in qRT-PCR. Supplementary Table 2: the differentially expressed lipid metabolism‐related genes between UCEC tumor samples and adjacent normal pairs. Supplementary Table 3: univariate and multivariate Cox regression analyses of the prognosis-related factors. Supplementary Table 4: the response to immune checkpoint blockade therapy in 519 patients.(补充材料)