文摘

背景。饮酒会增加患肝细胞癌(HCC)的风险。然而,是否持续饮酒会影响结果肝癌患者接受肝动脉化疗栓塞术(TACE)仍不清楚。本研究旨在探讨饮酒的影响在不可切除的肝细胞癌患者接受了别说话。方法。在这项研究中使用的数据来自两个中心和回顾性综述1月之间,2014年12月,2021年。254例栓塞患者纳入本研究。其中,101名患者连续酒精153消费者和患者酒精禁欲。倾向得分匹配(PSM)和竞争风险分析被用来减少选择偏倚。结果。中位总生存期(mOS),中位无进展生存(强积金)酒精消费者组超过那些戒酒组,之前和之后的PSM。多元回归分析表明,饮酒全因死亡风险增加(人力资源:1.486,95% CI: 1.074—-2.055; )和肿瘤恶化的风险(人力资源:1.434,95%置信区间CI: 1.091 - -1.886; )与酒精比禁欲。竞争风险分析,排除其他原因造成的死亡,饮酒增加癌症特异性死亡率超过酒精禁欲PSM之前和之后所做的那样。不良事件分析表明,酒精消费增加的风险等级的恶心和呕吐,III或IV级恶心超过酒精禁欲后患者接受了别说话。结论。饮酒可能导致预后不良,增加不良事件的患者接受与酒精栓塞相比禁欲。

1。介绍

原发性肝癌是第四最常见的恶性肿瘤,第三个最致命的癌症在中国(1,2]。肝细胞肝癌的主要组织学类型,占大约90%的肝癌病例。酒精肝病导致全球约三分之一的肝细胞癌病例,是肝脏致癌作用的主要驱动力在美国和许多欧洲国家(3]。乙型肝炎病毒(HBV)在中国是肝癌的主要原因,但饮酒也是肝癌的主要原因(4,5]。研究表明,饮酒会增加肝癌的风险和缩短人群中生存,也可能导致肝硬化患者预后较差(6- - - - - -9]。然而,酒精对肝细胞癌患者接受相关治疗尚不清楚,需要澄清。

早期肝癌患者推荐接受肝移植,肝切除,或射频消融(RFA),因为这些疗法可以延长5年生存10- - - - - -12]。然而,大多数病人诊断为肝细胞癌在中级或高级阶段。等病人,别说话,酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或TKI结合免疫疗法推荐作为一线治疗(11,13]。别说话已广泛应用于中间阶段的治疗肝癌,因为约瑟普·m·Llovet等人进行的随机对照试验表明,别说话能够延长患者的生存中间阶段肝癌多最好的支持性护理(14]。然而,别说话不建议患者肝功能不佳,因为它可能导致肝衰竭(15]。

饮酒已经被证实会引起肝硬化和肝癌发展的主要风险因素(3]。此外,慢性酒精暴露具备干细胞促进肝细胞癌和转移(16]。然而,一些酒精成瘾患者不能戒酒,尽管被诊断出患有肝癌。在中国,所有的病人被诊断为肝癌建议放弃饮酒。然而,一些患者接受肝切除术后继续喝,RFA,或者别说话。因此,本研究探讨持续饮酒的影响肝癌患者接受别说话使用数据从两个中心。

2。材料和方法

病人的回顾性综述两个中心之间的1月,2014年12月,2021年。共有254名患者饮酒之前别说话了。其中,101名患者继续饮酒和153戒酒(酒精禁欲是连续不饮酒至少12周(17])。本研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则。本研究经伦理委员会批准的两个中心。要求从患者知情同意放弃了伦理委员会的研究是回顾性的。

入选标准如下:(1)基于成像诊断为肝癌患者和/或实验室检查;(2)肝动脉化疗栓塞病人;(3)患者饮酒(饮酒的数量相当于超过3个酒精单位非盟(AU) /天或21日/周(1 AU包含12克的乙醇)(18])之前收到别说话;(4)儿童A或B肝功能;(5)东部合作肿瘤组(ECOG)绩效得分为0或1;和> 60×10(6)血小板计数9/ L。

排除标准如下:(1)病人别说话,RFA,或肝切除在这项研究的包容;(2)肿瘤患者门静脉血栓;(3)患者肿瘤扩散;和(4)患者失去随访中(图1)。


图1
病人选择的流程图。
2.1。动脉化疗过程

别说话过程都是由多学科小组,包括专家> 10年的经验。接受了手术治疗在局部麻醉下经右股动脉。数字减影血管造影指导下,super-selective microcatheter的喂养动脉插入肿瘤通过选择性肝动脉造影。5 - 20毫升的混合物Lipiodol (Lipiodol超流体;法国:格尔伯特)和10-40毫克盐酸阿霉素(海蜃制药有限公司、浙江、中国)混合,注入通过microcatheter选择动脉;准确的剂量依赖于每个病人的栓塞。最后,喂养动脉栓塞用明胶海绵颗粒直到动脉流完全停滞。

2.2。研究端点

主要终点是总生存期(OS)和无进展生存(PFS)。这项研究的第二点是客观反应率(ORR)的患者在6个月后别说话。操作系统被定义为初始的间隔的时间别说话的病人的死亡或研究结束的。PFS被定义为间隔时间的初始栓塞肿瘤的进展,病人的死亡,或研究结束的基础上修改后的反应评估标准在实体肿瘤(mRECIST) [19]。或者被定义为患者的比例完全缓解(CR)和部分响应(PR)。

2.3。评估不良事件

安全评估是基于不良事件。不良事件的患者进行评估和分级的基础上,国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(NCI-CTCAE) 4.03版本,和记录不良事件的严重性20.]。

2.4。后续

中的所有患者随访研究。病人接受了成像(计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)和实验室检查来评估肿瘤反应和肝功能。每个随访4 - 6周的时间间隔3个月后最初的别说话和6 - 8周。的成像(CT或MRI)数据由放射科医生对患者进行评估(有15年经验的)和介入放射(31年的经验)。如果肿瘤的进展,病人被建议接受另一别说话。在2022年4月,这项研究结束。

2.5。统计分析

所有统计分析使用R版本4.1.2 (R核心开发团队,2010),并使用GraphPad棱镜成像结果绘制9.3.0。所有 被认为是具有统计学意义。两组之间的连续变量使用独立样本进行比较t以及或Mann-WhitneyU测试。分类变量使用卡方检验比较两组之间或确切概率法。两组的生存曲线绘制使用kaplan meier方法使用生存率较和比较。Cox模型被用来预测潜在的因素,可能影响所有病人的结果。变量与 在单变量回归分析包括在多元回归分析中。

PSM进行减少选择偏倚。基线特征都包含在PSM分析。1:1的比例进行最近邻匹配的最优厚度0.1。PSM之后,98对患者匹配。

有几个noncancer-related原因,如创伤和心血管疾病,这可能导致死亡前出现癌症相关死亡;因此,有必要检查的可能影响竞争事件饮酒状态和生存之间的关系回归模型使用细和灰色的sub-distribution危害。竞争风险分析使用noncancer-related死亡事件进行评估患者的生存竞争之前和之后的PSM。

此外,我们四组进行敏感性分析使用调整多变量Cox模型PSM后在原样品和人口。调整了年龄和性别模型1和3的OS和PFS,分别。考虑到一些危险因素被发现在单变量和多变量回归分析,模型2和4调整了年龄、性别、neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR) platelet-to-lymphocyte比率(PLR),白蛋白水平,胆红素水平,最大的肿瘤大小,别说话会话,ECOG PS。

3所示。结果

3.1。病人

共有254名病人别说话被纳入本研究。101年,153继续饮酒,酒精禁欲。饮酒组,共84名(83.2%)患者死亡,78人(77.2%)死于癌症在随访中。在戒酒组,共有119名患者(77.8%)死亡,107人(69.9%)死于癌症在随访中。两个病人死于肝功能衰竭饮酒组第二次卡丁车比赛。PSM之前,巴塞罗那临床肝癌的特点(BCLC)阶段,ECOG PS是不平衡的。PSM后,两组的基线特征都是平衡的(表1)。

表1
前后的患者基线特征倾向得分匹配。
3.2。生存的结果

PSM之前,mOS戒酒组(31个月,95%可信区间(CI): 26.8 - -35.2个月)显著长于饮酒组(21个月,95%置信区间CI: 15.8 - -26.2个月; )(图2)。此外,在PSM之前,强积金戒酒组(13个月,95%置信区间CI: 9.4 - -16.6个月)显著长于饮酒组(8个月,95%置信区间CI: 6.1 - -9.9个月; )(图2 (b))。PSM后,金属氧化物半导体在戒酒组(31个月,95%置信区间CI: 26.8 - -35.2个月)仍显著长于饮酒组(22个月,95%置信区间CI: 16.4 - -27.6个月; )(图3)。酒精的强积金禁欲组(13个月,95%置信区间CI: 5.8 - -20.2个月)也依然显著长于饮酒组(8个月,95%置信区间CI: 6.0 - -10.0个月; )(图3 (b))。

(一)
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图2
kaplan meier生存曲线在两组患者倾向得分匹配。(一)kaplan meier曲线总生存期(OS)。(b) kaplan meier曲线无进展生存(PFS)。
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图3
kaplan meier生存曲线在两组患者倾向得分匹配。(一)kaplan meier曲线总生存期(OS)。(b) kaplan meier曲线无进展生存(PFS)。
3.3。6个月后肿瘤反应

PSM之前,CR、公关、稳定的疾病(SD)和进步的疾病(PD)饮酒组在戒酒组(类似 )。然而,奥尔(57.5%,88/153)戒酒组高于(42.6,43/101)饮酒组( )。PSM之后,CR戒酒组(19 19.4%)高于饮酒组(9 9.2%)( )。公关、SD和PD戒酒组在饮酒组(类似 )(表2)。

表2
肿瘤反应发生动脉化疗后6个月(TACE)之间的前后两组倾向得分匹配。
3.4。操作系统和PFS的预测因子

PSM之前,多元回归分析表明,白蛋白水平,最大肿瘤大小(风险比(人力资源):0.978,95%置信区间CI: 0.958 - -0.999; ),最大肿瘤大小(人力资源:1.069,95% CI: 1.028—-1.110; ),别说话会话(人力资源:0.367,95% CI: 0.244—-0.551; ),和酒精消费(人力资源:1.486,95%置信区间CI: 1.074 - -2.055; )是操作系统的独立预测指标(表吗3)。此外,多元回归分析表明,最大肿瘤大小(人力资源:1.072,95% CI: 1.032—-1.115; ),别说话会话(人力资源:0.439,95% CI: 0.296—-0.652; ),和酒精消费(人力资源:1.434,95%置信区间CI: 1.091 - -1.886; )是PFS的独立预测指标(表吗4)。

表3
单变量和多变量回归分析之前的整体存活率倾向得分匹配。
表4
单变量和多变量回归分析之前的无进展生存倾向得分匹配。
3.5。竞争风险分析和敏感性分析

排除其他原因造成的死亡后,多元回归分析表明,饮酒增加了死亡率超过酒精禁欲之前PSM(人力资源:1.377,95% CI: 1.005—-1.886; )(表5)和后PSM(人力资源:1.505,95% CI: 1.060—-2.134; )(表6)。

表5
生存竞争风险分析的患者前倾向得分匹配。
表6
生存竞争风险分析的倾向得分匹配后的病人。

此外,四个敏感分析模型构建。在模型1和3中,年龄和性别进行调整的变量。在模型1中,分析表明,饮酒增加死亡风险(人力资源:1.655,95% CI: 1.255—-2.234; )和肿瘤恶化的风险(人力资源:1.456,95%置信区间CI: 1.112 - -1.907; )超过酒精PSM(表之前禁欲7)。在模型3中,PSM后也获得了类似的调查结果。饮酒增加死亡风险(人力资源:1.572,95% CI: 1.141—-2.166; )和肿瘤恶化的风险(人力资源:1.507,95%置信区间CI: 1.111 - -2.045; )超过酒精禁欲(表8)。

表7
灵敏度分析前倾向得分匹配。模型1:根据年龄和性别进行调整。模型2:调整年龄、性别、neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR) platelet-to-lymphocyte比率(PLR),白蛋白水平,胆红素水平,最大的肿瘤大小,肝动脉化疗栓塞术(TACE)会话,和东部合作肿瘤组(ECOG)表现分。
表8
灵敏度分析后倾向得分匹配。模型3:根据年龄和性别进行调整。模式4:调整年龄、性别、neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR) platelet-to-lymphocyte比率(PLR),白蛋白水平,胆红素水平,最大的肿瘤大小,肝动脉化疗栓塞术(TACE)会话,和东部合作肿瘤组(ECOG)表现分。

变量在模型2和4中,年龄、性别、NLR, PLR,白蛋白水平,胆红素水平,最大的肿瘤大小,别说话会话,ECOG PS进行调整。在模型2中,分析表明,饮酒增加死亡风险(人力资源:1.561,95% CI: 1.132—-2.150; )和肿瘤恶化的风险(人力资源:1.416,95%置信区间CI: 1.060 - -1.891; )相比之下,酒精PSM(表之前禁欲7)。在模型4,PSM,饮酒增加死亡风险(人力资源:1.594,95% CI: 1.144—-2.223; )和肿瘤恶化的风险(人力资源:1.592,95%置信区间CI: 1.159 - -2.185; )相比之下,通过酒精禁欲(表8)。

3.6。肝功能的变化三个月后PSM之前别说话和不良事件分析

饮酒组,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素水平在三个月后别说话之前高于别说话。然而,戒酒组,只在三个月后胆红素水平别说话之前高于别说话(图4)。

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图4
肝功能指标的变化前动脉化疗前肝动脉化疗栓塞(TACE),在三个月后倾向得分匹配。(一)谷丙转氨酶(ALT)的变化。(b)变化,天冬氨酸转氨酶(AST)。(c)胆红素水平的变化。(d)白蛋白水平的变化。

不良事件的分析表明,所有等级的恶心(47.5%比20.2%; )和呕吐(23.8% vs . 13.1%; )饮酒组高于酒精禁欲。III或IV级不良事件,恶心的发生率(6.9% vs . 1.3%; )饮酒组高于在戒酒组(表吗9)。

表9
不良事件分析患者饮酒,酒精禁欲后接受动脉化疗(TACE)。

4所示。讨论

许多研究把重点放在了饮酒的影响肝癌或肝硬化的病因21- - - - - -23]。然而,只有少数研究发现持续饮酒的影响肝癌患者接受相关治疗。别说话已被广泛用于治疗肝细胞癌。尽管先前的研究已经提出了酒精肝病作为一个独立因素影响肝细胞癌患者的生存收到栓塞(24),肝癌患者持续饮酒的影响尚不清楚。因此,本研究探讨连续饮酒是否会影响病人的生存和肝功能别说话。

研究的主要发现是肝癌患者接受别说话,继续饮酒有贫穷的生存和肿瘤恶化的风险高于患者酒精禁欲。之前的回顾性和前瞻性研究表明,肝癌患者的mOS收到栓塞范围介于19.4和37个月,中位数时间进程(mTTP)范围3至11个月25- - - - - -28]。在最近的研究中,8、163和83例BCLC阶段,阶段B和C阶段癌症,分别是包括在内。然而,所有患者BCLC阶段C癌症的ECOG PS 1。肿瘤患者门静脉血栓或远处转移被排除在外。结果表明,患者的mOS酒精禁欲是31个月,患者饮酒是21个月。mOS戒酒患者在这个研究是高于病人在之前的随机对照试验(RCT)。强积金是用来评估肿瘤的反应。PFS和TTP的区别在于病人的死亡对TTP是审查。的强积金戒酒患者在这个研究是高于先前的相关。这证据显示饮酒会导致肝细胞癌患者的预后不良经历了别说话。 In the Cox model, after excluding other factors that may influence the outcomes, alcohol consumption increased the risk of all-cause mortality and tumor progression compared with alcohol abstinence. To evaluate the robustness of the Cox model used in this study, we analyzed the four sensitive models. The results suggested that alcohol consumption increased the risk of mortality and tumor progression compared with alcohol abstinence. This indicated that patients may benefit from alcohol abstinence.

在这项研究中,18例死于其他原因(交通事故、心血管疾病等)。排除死于其他原因的影响,竞争风险分析。多元回归分析表明,饮酒继续增加死亡风险而戒酒。这些结果表明在戒酒患者预后要好。

肝癌通常发生在既存的肝纤维化。80 - 90%的肝癌患者有肝硬化3]。在最近的研究中,65.3%(166/254)患者有肝硬化,低于先前的研究报告(3]。原因可能是肝硬化患者都被记录下来,但轻度肝纤维化患者没有记录在这项研究。之前的研究表明,饮酒会损害肝功能,导致和加重肝硬化29日- - - - - -31日]。因此,肝功能指标的变化进行了评估。结果表明,患者饮酒后肝功能差三个月接受别说话。然而,戒酒组胆红素水平更高的别说话比前三个月后别说话。前白蛋白水平在两组未能增加别说话,别说话后三个月。这可能是因为大多数病人接受白蛋白治疗。这项研究的结果表明,酒精还可能损伤肝脏功能的病人接受别说话。一个荟萃分析评价饮酒和痛苦之间的联系和显示,饮酒会增加慢性疼痛32]。然而,在目前的研究中,酒精消费未能增加TACE-related腹痛的风险相比,酒精禁欲。饮酒增加所有等级的恶心和呕吐风险和风险等级III或IV恶心与酒精比禁欲。这些结果表明,在戒酒患者有一个更好的身体状况比患者饮酒后别说话。

这项研究有一些局限性。首先,PSM执行,但一些潜在的选择偏差不能被排除在外。其次,本研究的样本容量很小。因此,我们希望未来相关的包括大样本大小来确定本研究的结论。

5。结论

饮酒可能导致预后不良,损害肝功能,增加不良事件与酒精禁欲的患者接受别说话。酒精禁欲可能需要在肝癌患者接受别说话。

数据可用性

在这项研究中使用的数据可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

概念和设计是由CZ,赫兹,LC。CZ所提供行政支持。提供研究材料或患者是由CZ,赫兹。收集和汇编的数据是由b, LZ, TS,年,YC, LW, LZ, WZ,和FL。数据分析和解释由DX, BS, QL。所有作者写的手稿。所有作者给他们批准最后的手稿。Bo太阳,李洁张和Dongqiao湘贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81873919和81873919)。