文摘
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌患者的各种病因的肝硬化。近年来,已经有一个进步的知识分子机制和更好的分期患者的定义使新疗法的发展,已经进入了治疗这些病人的检查。深度信息的分子司机肝癌导致靶向治疗的发展和显著的好处。针对免疫逃避的新颖策略使用免疫抑制剂和CAR-T检查站和TCR-T治疗也取得不错的效果。先进的疾病,治疗算法最近更新,由于结合免疫疗法和抗血管新生疗法的疗效在一线设置,和新药物,既是单一药物或组合,目前正在接受调查。
1。介绍
原始肝脏肿瘤在绝大多数情况下的代表肝细胞癌(HCC)和主要出现在肝硬化患者,但可以开发在一小部分情况下甚至在慢性肝炎。负责肝癌的发展的主要因素为病毒感染乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)或代谢等原因引起的非酒精性脂肪肝炎(纳什)。在过去的几年,乙肝病毒和丙肝病毒的治疗显著降低肝癌的发生率;然而,患肿瘤的风险持续高于男性和肝硬化患者。最大的肿瘤登记报告的估计肝癌是世界上第六位的死因,估计世界上大约500000 - 1000000年度的影响情况下,根据地理区域宽变化。这决定了高度重视慢性肝脏疾病患者和一个积极监测寻找癌症在早期阶段为了保证康复治疗。本文旨在评估肝细胞癌的分子机制的基础,目前使用的分期系统,治疗选择。
2。在肝脏疾病流行病学
肝细胞癌在大多数情况下,来自慢性肝病由乙型肝炎病毒引起的,丙肝病毒,或者纳什。主要carcinogenetic因素是由乙肝病毒。由于强制乙肝疫苗的引进和使用抑制抗病毒疗法(NUCs)在慢性肝病患者,发病率也显著降低。然而,慢性HBV感染患者长期病毒抑制NUCs仍在患肝癌的风险部分一年从0.1%变化到1.4%的病人没有肝硬化和在肝硬化患者(从1.5%到5.4%1]。另一个致癌因素是由慢性丙肝病毒感染。数据显示,每年的丙肝病毒和肝硬化患者肝癌的发生率大约是1 - 4%。近年来,由于直接的抗病毒药物(DAA)的引入,使得根除丙肝病毒,发病率有所下降。然而,肝细胞癌复发的问题在这些病人根除感染仍然是开放的(2]。近年来,由于疫苗接种程序和治疗乙肝病毒和丙肝病毒,有增加肝癌的发病率在慢性代谢性肝病患者,尤其是在北美和欧洲的地理区域。在纳什,肝癌可以开发在肝硬化患者和肝硬化的患者,也有时出现早期或中间阶段肝细胞癌,正如前面演示(3),在20 - 30%,糖尿病和肥胖似乎是额外的风险因素这种肿瘤的发展4]。在这个病人,似乎一些遗传因素,特别是单核苷酸多态性(snp)使肝癌的发展,例如,在patatin-like rs738409变异磷脂酶domain-containing 3 (PNPLA3)和rs58542926变体在跨膜6 2总科成员(TM6SF2)(4)。尽管肝癌的发病率在自身免疫性肝炎报告较低,在最近的系统回顾和荟萃分析,肝癌的发病率在慢性自身免疫性肝病被发现有一个总体发病率每1000 (3.06 (95% CI, 2.22 - -4.23)。高龄、男性性别和肝硬化诊断时的存在无疑是肝癌的主要危险因素。同时,关注自身免疫性形式和提倡定期监测疾病严重程度的重要性AIH [5]。在这个修改场景中,酒精发挥了重要作用以促进炎症和纤维化支持发展为肝硬化和肝癌的风险增加6]。
3所示。分子机制和可能的目标
肝细胞癌的分子发病机制是受遗传和表观遗传改变。TP53,叔子,CTNNB1、AXIN1 ARID1A, NFE2L2, ARID2, RPS6KA3被证明有最高的突变和染色体的变化。表皮生长因子受体的过度,RAS、FGF PDGF, VEGF, TGF, mTOR, WTPAP,雌激素受体,C-MET, CSF-1, PDL-1也有助于HCC进展。这些改变已经进行了各种尝试治疗目标蛋白质和途径,其中一些产生不错的效果。
3.1。针对突变基因在肝细胞癌
3.1.1。TP53突变
TP53突变经常被看到在低分化肿瘤血管侵犯,细胞增殖,血管生成,epithelial-to-mesenchymal过渡(7]。黄曲霉毒素B1 (AFB1),真菌毒素,可引起肝细胞癌p53突变诱导G: C T:第三基地的颠换密码子2498]。慢性乙肝病毒、丙肝病毒感染以及精子的血色沉着病等疾病,还可以改变TP53 [9]。HBx,参与病毒基因组转录病毒蛋白,可以绑定到p53和抑制p53的DNA结合活性导致肝细胞癌形成(9,10]。TP53突变,特别是炎热的变体R249S V157F,与肝细胞癌的预后不良(11]。当搭配有丝分裂error-generating突变如主轴检查点的缺点和/或Rb不足,失去p53功能可以允许非整倍性细胞生存或繁殖12,13]。高有丝分裂error-mediated染色体不稳定性(CIN)在肝细胞癌与p53突变和肝炎病毒感染(14]。最近的一项研究发现大量的突变TP53 RB1,和SF3B1先进的肝癌患者预后较差,表明突变基因控制细胞周期(TP53 RB1)和剪接体机械(SF3B1)发挥重要作用在癌症的发展过程中(15]。
3.1.2。叔突变
叔(端粒酶逆转录酶)是一种病原的端粒酶催化亚基端粒长度需要维护和干细胞起着关键作用,衰老和癌症。端粒酶枯竭和端粒缩短与DNA双链断裂,基因组不稳定性和老化。超表达端粒酶延长端粒和促进不灭,这有利于癌细胞生存(16]。叔表达式通常是隐含在体细胞中,相比之下,90%的癌症细胞维持稳定的表达这种酶(17]。叔的第五对染色体上的基因是人类p15在肝细胞癌,这个基因(包括启动子区域)突变率为60% (18]。在hcc,大多数突变是C228T或C250T(综述的作者文献[19])。叔子地区长260个碱基对,包含大量的转录因子结合位点,包括MYC和sp1。叔子突变是最常见的一种变化在肝细胞癌(11),它提供了几个潜在的结合位点E-twenty-six /三元复杂因素(ETS / TCF)转录因子,提高推广活动(20.,21]。
目前还没有药物可以专门针对叔。叔DNA疫苗伊诺- 1400测试在第一阶段试验中对实体瘤患者(NCT02960594) [22]。另一个使用TERT-derived肽疫苗研究(TERT461)被发现诱导TERT-specific 10/14例(71.4%)患者的免疫力。57.1%的病人接受TERT461 peptide-specific T细胞成功地预防肝癌复发(23]。使用其他端粒酶抑制剂,如小分子抑制剂RHPS4 BRACO-19, PARP抑制剂,也得到了科学的关注24]。叔CTNNB1突变的突变被证明是密切相关肝癌的某些研究人员,这意味着叔突变之间的交互和WNT-catenin通路的失调可以提高肝癌恶性肿瘤(11]。
3.1.3。WNT -β连环蛋白通路
WNT信号是一个重要的发育过程的监管机构,组织恒定性,并在后生动物干细胞增殖。在规范的信号(β连环蛋白依赖),WNT配体绑定到一个卷曲的受体及其coreceptor (LDL-receptor-related蛋白质(含)5/6)导致受体复杂地层稳定β连环蛋白和促进细胞生长基因的转录25]。WNT缺失引起的失活β连环蛋白的破坏复杂的形成,包括糖原合成酶激酶3 (GSK3),腺上皮增生息肉病(APC),轴蛋白和酪蛋白激酶1α磷酸化和降解βubiquitin-mediated连环蛋白的蛋白酶体降解[26- - - - - -28]。β-连环蛋白的刺激和WNT信号也可能导致基因组不稳定性,特别是伴随着DNA损伤的增加或错配修复错误,这是很常见的在肝癌的发展16]。突变β连环蛋白1 (CTNNB1)中观察到的20 - 30%的肝癌病例,包括传统的密码子的突变33岁,37岁的41岁和45和非传统错义突变在32岁的基码34和35(综述的作者文献[29日])。一项研究揭示了CTNNB1体细胞突变的外显子3,提高蛋白质的稳定性和表达β连环蛋白显著通过抑制磷酸化和泛素化30.]。
WNT通路中基因,AXIN1是第二个最常见的突变频率为9.6%在肝细胞癌(11]。AXIN1作为负调节WNT /连环蛋白信号通过鼓励磷酸化和退化β连环蛋白。双突变CTNNB1和轴蛋白1显示TCF与DNA结合的增加β连环蛋白在细胞核。据报道,轴蛋白是一种有效的分子抑制肝细胞的生长和结肠直肠癌31日]。小化学抑制剂XAV939已被建议作为一种新颖的方式目标WNT通路通过稳定轴蛋白通过减少poly-ADP-ribosylating tankyrase酶1和tankyrase 2 (21]。
3.1.4。干旱(at富集互动Domain-Containing蛋白质)
ARID1A (at富集互动domain-containing蛋白1,也称为BAF250a)属于开关(瑞士)/蔗糖nonfermenting (SNF)家庭和被认为是调节特定基因的转录修改染色质结构(16]。瑞士/ SNF复合物的表达在正常肝脏组织高,作为一个肿瘤抑制基因,防止细胞增殖(11]。根据Samartzis et al, PI3K / AKT途径激活也是ARID1A-mutated恶性肿瘤的一个关键机制,和ARID1A-deficient肿瘤功能型敏感mTor / PI3K / AKT通路抑制剂(32]。
另一个最常见的突变基因在瑞士/ SNF复杂at富集互动领域2 (ARID2)。ARID2抑制细胞增殖和生长的肝细胞和基因突变导致失活。有5 - 10%的肝癌在ARID2突变(33]。干燥2中的突变包括无意义突变,框架迁移indels,剪切位点突变34]。ARID2参与染色质remodelling-mediated转录激活特定基因和镇压。酒精intake-related肝癌更有可能有ARID1A突变,而与丙肝肝ARID2更有可能。(叮et al。11]。
3.1.5。KEAP1和NFE2L2
Kelch-likeECH-associated蛋白1基因的突变(KEAP1) /核转录因子、红细胞2 2基因(NFE2L2)在先进的肝细胞癌35]。NFE2L2中介的解毒酶的编码基因的转录,蛋白质和抗氧化剂和多药耐药性和激活NFEL2L可以导致肿瘤细胞化疗和辐射电阻(36- - - - - -38]。KEAP1诱发NFE2L2的蛋白酶体降解。NFE2L2 KEAP1基因突变导致本构激活和其目标基因的过度表达,导致癌细胞生存(25]。据报道,NFE2L2氧化应激通路异常增强hepatocarcinogenesis配合WNT -β连环蛋白通路(11]。
3.2。针对差异表达基因/蛋白在肝癌
3.2.1之上。表皮生长因子受体/ RAS
尽管RAS突变与只有7%的肝癌,RAS-associated途径似乎是活跃在肝癌主要是由于增强表皮生长因子受体表达和活动。EGFR / RAS signalling-induced RAF-MEK-ERK和PI3K / Akt / mTOR激酶级联导致肝癌的开发和维护。Multikinase抑制剂可以抑制各种激酶在表皮生长因子受体或RAS下游激酶级联得到了全球的关注。尽管multikinase抑制剂索拉非尼等在肝细胞癌的治疗已经取得了巨大进步,总体结果并不令人满意。
索拉非尼的发展阻力HCC治疗策略的另一个障碍,但使用组合展示了一些可喜的成果。肝癌患者MEK1/2抑制剂refametinib +索拉非尼的临床反应比对待refametinib孤独,特别是那些与RAS突变(39]。索拉非尼的抗癌活动可以增强结合它与雷帕霉素或阿司匹林抑制mTOR信号通路。托尔(testis-associated高度保守的致癌长非编码RNA),小说LncRNA,最近被确定为下游WNT-catenin信号通路的激活,这意味着HCC患者从索拉非尼治疗[雷神低表达可能会受益更多40,41]。常见的蛋白质水平的激活RAS /皇家空军/ map激酶通路以及罕见的体细胞突变如RPS6KA3百分比(2 - 9)和KRAS突变,突变在人类肝细胞癌(1%)已报告(42,43]。MEK抑制剂如trametinib和refametinib可以用于目标这个途径(15]。
过度的激酶被证明能增加胆碱功能表皮生长因子受体之间的相互作用和mTORC2 Akt激活,促进肝癌转移和治疗抗表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼和埃罗替尼44]。
3.2.2。mTOR
肿瘤分化较差,血管侵犯和高阶段,以及那些有不良预后,显示更多mTOR通路的变化(11,45]。CK19表达相关的肝细胞癌显示海拔众多癌症干细胞/祖基因和PI3K / AKT途径激活,TSC1 / TSC2突变和phospho-S6超表达(7]。PI3K / AKT通路抑制剂的患者可能是一个有前途的战略这个特定的变化(7]。
3.2.3。雌激素受体
雌激素受体也有作用,调节肝细胞癌肿瘤发生和发展,虽然医生的作用和机制在肝癌的发展和进步是未知的。医生被发现肝癌组织中表达下调与nontumor等价物相比,和GPER-specific兴奋剂G1-triggered gp /表皮生长因子受体/ ERK信号被发现是重要的在减少肝癌肿瘤的可行性在体外和在活的有机体内(46]。gp / ERK信号GPER-positive HCC组织联系紧密,和患者高gp和p-ERK表达式同时最好临床结果(46]。
3.2.4。FGF
纤维母细胞生长因子家族有22个配体和四个受体参与调节细胞生存、增殖、迁移、分化、胚胎发育、器官发生、组织修复、再生和代谢调节主要RAS / STAT3 / WNT信号。在成熟的肝细胞,FGF19突变在大约4到6%的肝癌患者和影响PI3K-AKT-mTOR通路。FGF19也是肝癌的生物标志物。
CCND1(编码细胞周期蛋白D1)是位于染色体11问题[11]。11 q13.3放大也可以是一个生物标志物的患者可能会回应anti-FGF / FGFR药物(47]。anti-FGF19抗体以及RNAi-mediated抑制FGF19或CCND1抑制肝癌细胞的克隆发展和致瘤性携带11 q13.3扩增子。阻塞FGF19之间的交互和FGFR4 anti-FGF19单克隆抗体的使用有效地预防HCC在转基因小鼠48]。在肝细胞癌患者的有限子集,lenvatinib,目标FGFR1-4口服酪氨酸激酶抑制剂,VEGFR1-3,装备RET, PDGFR-beta生成部分反应。但FGFR抑制剂brivanib没有增强生存与肝细胞癌(没有个人24]。
3.2.5。VEGF
血管内皮生长因子(VEGFA)、关键球员在促进内皮细胞的增殖和迁移,提高血管通透性显示肝细胞癌肿瘤细胞信使rna和蛋白质含量高于那些在paracarcinoma组织(49]。在肝细胞癌患者中,高水平的VEGF与可怜的整体存活率(OS)和较低的无进展生存(PFS)。VEGFR抑制剂cabozantinib和ramucirumab显示抗癌活性通过阻断VEGFR-2在肝细胞癌(11]。Angiopoietin-2中介的血管重塑和它可以诱发neoangiogenesis和内皮萌芽与VEGFA [50]。两者的结合检验,另一个中介的血管重塑和neoangiogenesis, VEGFA抑制剂表现了杰出的功效在肝癌治疗(7,51]。
3.2.6。PDGF
血小板源生长因子(PDGF)和PDGFR,另一个血管生成调制器有亲密关系与hcc的开发和发展。有四个PDGF配体(a - b, c, d)绑定到两个不同的受体,PDGFRα和PDGFRβ。在肝细胞癌组织内,PDGFRα是调节与相邻的肝组织相比52]。a显示了一个一致的和PDGFR增加α表达和发现那些PDGFR的高表达α有一个总体存活率明显降低,更糟糕的是无病生存期(DFS)值分别为0.005和0.025 (52]。此外,PDGF-C PDGFR另一个具有高亲和力配体结合α在肝纤维化中起着关键的作用,通过刺激间充质细胞类型,包括星状细胞。和之间有正相关PDGF-C表达水平和肝癌分期和PDGF-C也涉及PKB / Akt激活胞内信号通路(53]。所有这些研究表明,PDGF / PDGFR系统可能是一个潜在的治疗目标(11]。
3.2.7。TGF通路
TGF -β细胞因子家族一直在33个成员国组成的哺乳动物(25)。他们被分为TGF -β亚科,其中包括TGF -β、苯丙酸诺龙节点和左撇子和BMP亚科,包括骨形成蛋白(BMP)和生长和分化的因素(gdf)。TGF通路包括一个非常复杂的网络,包括SMAD-dependent和SMAD-independent通路(54]。转化生长因子(TGF)的双重作用,可抑制细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡在初级而促进肿瘤进展和转移的晚期通过增强细胞活性,EMT,侵袭性,具备干细胞(55- - - - - -57]。转化生长因子β途径调控在肝癌已经被你漂亮了et al。54]。乙肝病毒和丙肝病毒感染可以导致重新转化生长因子β途径帮助肿瘤发生[58- - - - - -62年]。
TGF信号也是一个关键的调制器免疫细胞增殖、分化、发展和生存,压制CD8+T细胞、NK细胞和DCs,同时增加CD4细胞+CD25+通过提高M2-type巨噬细胞亚群分化,导致肝癌的免疫抑制。TGF生成肿瘤发展的有利条件和转移通过改变微环境(57]。
3.2.8。WTAP
霍奇金病基因的肿瘤1-associating蛋白(WTAP) 6号染色体上发现q25-27。WTAP核蛋白质调节细胞周期、增殖、凋亡,RNA拼接,N6-methyladenosine RNA修改(m6A)在许多生理和病理过程63年]。WTAP m6A-dependent方式促进肝癌的进展和mir - 139 - 5 - p / WTAP轴EMT HCC进步通过调节作用。mir - 139 - 5 - p / WTAP轴已被证明是一个诊断和治疗的目标对肝细胞癌(64年]。
3.2.9。C-MET
C-MET受体酪氨酸激酶,可以绑定与肝细胞生长因子已被证明在几乎50%的肝癌病例异常(80)(65年和参与HCC进展66年]。选择性c-MET抑制剂已报告有前途(NCT02795429 NCT02082210)在非选择性抑制剂(NCT01988493 NCT02115373;NCT01737827 NCT01964235)(审核57]。c-MET抑制剂tivantinib报道影响肝细胞癌和儿童A或B肝硬化(67年]。及时治疗的安全性是可控的。最好的反应是稳定的疾病患者56%的平均时间3.3个月的进展。
3.3。针对免疫系统对肝细胞癌
由肿瘤细胞免疫检查点可以激活导致抗肿瘤免疫力。抑制免疫检查站最近收到了很多的关注导致几个检查点免疫抑制剂的发展。许多这类免疫抑制剂检查站被批准用于治疗各种癌症。细胞毒性T-lymphocyte-associated抗体蛋白4 (CTLA4)和抗体,抑制细胞程序性死亡1 (LD1)或PDL-1是其中之一。
3.3.1。CTLA4
CTLA4是一个免疫球蛋白家族成员在激活T细胞表达。与其他T细胞CD28分子costimulatory, CTLA可以传输抑制性信号T细胞(68年]。CTLA4一直持续表达Treg(调节性T细胞(69年]。Anti-CTLA4抗体免疫抑制剂检查站tremelimumab是第一个测试。在第二阶段(70年]),肝癌患者丙肝病毒感染和不合格的外科手术显示部分反应的总生存期8.2个月。结合传统疗法还显示26%的部分响应(71年,72年]。
3.3.2。PD-1和PD-L1抑制剂
程序性死亡配体1 (PDL-1)是一种配体可以结合PD-1受体细胞的适应性免疫系统T细胞和B细胞、激活等程序性细胞死亡。的表达式或超表达PDL-1使肿瘤细胞不容易T、B细胞定位和他们能够逃避免疫反应。荟萃分析的一些研究显示PDL-1表达和不良预后之间的相关性,有些不确定。一些研究[73年- - - - - -78年]表明PDL-1的表达与肝切除术后预后不良有关,而其他研究报告非齐次的结果(79年- - - - - -82年]。anti-CTLA4和anti-PD-1 / PDL-1也正在测试和结果正在等待(83年])。抑制剂BTLA等其他检查监管机构,TI3, LAG3也在试验对癌症包括肝癌(NCT03005782、NCT03489369 NCT01968109, NCT03250832, NCT03489343, NCT02817633,和NCT03099109) (72年]。
3.3.3。CAR-T疗法
嵌合抗原receptor-T细胞疗法是一种新型战略过继细胞转移(ACT)在免疫疗法是一种很有前途的领域。CAR-T治疗期间,T细胞被转基因识别特定肿瘤相关抗原。高等人证明CAR-T细胞针对GPC3,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖不表达在正常肝脏但在肝细胞癌中,有效地消除肝癌的发展在体外和体内(84年]。张成泽等不同的研究。85年),表明PDL-1在肿瘤细胞的表达有助于治疗效率的变异GPC3 CAR-T细胞。另一个试图使CAR-T细胞目标法新社(甲胎蛋白)158 - 166 peptide-MHC复杂HCC进展,已完成第一阶段试验(86年])。另一项研究发现使用CAR-T成功的肝细胞溶解细胞针对NKG2DL [87年]。CD147 [88年)和CD133 (89年- - - - - -91年)也发现在hcc CAR-T目标都是有效的。越来越肿瘤特异性的识别目标CAR-T可能提高治疗潜力,病人恢复在最近的将来。
3.3.4。细胞工程T (TCR-T)细胞
TCR-T细胞对T细胞创造了修改与外源性细胞为了专门针对肿瘤抗原peptide-MHC复杂(92)。的优点之一TCR-Tover CAR-T细胞可以识别肿瘤抗原在肿瘤表面或细胞内。矛等人(2016年92年]发达丙肝病毒的基因TCR-T细胞可以诱导回归建立HCV +肝细胞癌在活的有机体内。HBV-specific TCR-T细胞(93年)被发现识别HBV-associated肝癌细胞。此外,他们发现预防肝癌肝移植术后的复发94年]NCT02686372, [95年]。
3.3.5。CSF-1 / CSF-1R
最近的肿瘤免疫学的发展都是基于这个想法,先天免疫系统对肿瘤的生长和转移性癌症的扩散。Colony-stimulatingfactor-1就是这样一个天生immunity-regulating由肿瘤细胞分泌细胞因子,帮助招募巨噬细胞。CSF-1-activated肿瘤相关巨噬细胞可以促进肿瘤的生长和转移。PLX3387, CSF-1R抑制剂已被证明具有抗肿瘤效应在异种移植和同种异体移植肝细胞癌肿瘤。有几个TKIs包括如pexidartinib (NCT02452424) chiauranib (NCT03245190) tpx推算- 0022 (NCT03993873)和BLZ945 (NCT02829723)是已知有抗肿瘤作用对实体肿瘤包括肝细胞癌(57,96年- - - - - -99年]。
4所示。肝细胞癌:分期困境和最新BCLC更新
肝细胞癌(HCC),在绝大多数情况下,源自各种病因的慢性肝脏疾病(CLD),最常见的形式是这些病毒病原学(丙肝病毒和乙肝病毒)和近年来代谢(纳什)。肿瘤治疗的选择不仅取决于肿瘤的阶段还在底层CLD的损伤程度,它本身可以影响肿瘤药物治疗的选择。在过去的40年里,我们曾试图创建一个分数,虽然不同的问题,这两个参数的统一,给一个分期系统,保证了治疗的选择和预测预后和生存。第一个是肿瘤TNM分期系统只评估参数和不包括肝功能不提供一个精确的预后患者在不同风险组(One hundred.]。1984年,轮到奥田硕分数包括肿瘤和肝功能的因素但不再有用,因为大多数hcc detectedearly [101年])。1998年一群意大利研究人员提出了癌症肝意大利项目得分(夹),使用四个变量:儿童,肿瘤的形态质量,血清甲胎蛋白水平,静脉血栓形成的可能存在。这个系统也逐渐放弃了作为其主要的限制是不可能确定非常早期的患者可能受益于治疗治疗(肝切除术和经皮治疗,RFTA和别说话)。另一个限制是分层的难度,因为只有三个阶段考虑(102年]。在1999年提出了两种分期系统:第一由巴塞罗那集团提出了巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分类后,于2022年修订,2003年后的引入系统性治疗。分期系统允许将患者分层分为5分段组的基础上因变量与癌症有关,CLD,和性能状态。因此,这种分期系统允许我们决定采用的治疗策略,定义预后和生存103年]。et de辐射研究第二,Groupe Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GRETCH)。这个分期系统分层患者分为三组使用五个参数:Karnofsky性能指数,超声记录门户血栓形成,胆红素值,碱性磷酸酶,甲胎蛋白值很容易确定,但不保证任何预后价值超过其他分期系统(104年]。2002年,中国大学预后指数(CUPI)。该系统考虑六个变量包括TNM、症状、腹水、血清AFP、胆红素、碱性磷酸酶允许分层分成三组。CUPI被认为是优于TNM预测病人生存但不保证CLD的分期105年]。2003年,日本专家提出了日本综合分段得分(JIS),涉及到使用六stadiative类通过整合旧的TNM分类与儿童得分。这个分期系统只有被用于日本和从来没有任何验证在美国和欧洲等国家106年]。2005年,东京提出了分数,只在403年亚洲患者验证,利用四个因素:血清白蛋白,胆红素,肿瘤的大小和数量。正如JIS得分的优势是很容易计算,但不添加预后方面的优势(107年]。2010年,台北综合评分系统(TIS)立即被放弃了,因为这是一个分数,主要是基于肿瘤总额(TTV)没有潜在疾病的评价参数,并进行了回顾,而不是在其他人群获得验证(108年]。作为模型来估计动态HCC患者的生存(MESIAH) MESIAH分数提供了比其他更好的预后分层分段系统治疗肝癌患者。这不是有助于预测HCC的自然过程(109年]。香港肝癌(HKLC)是分开发的,2014年是基于某些标准,性能状态,儿童得分,肿瘤状态、血管侵犯、转移和与一个相对加权系数。然而,这一点只有在验证慢性HBV-HCC患者感染和能够影响预后分层患者在中级和高级阶段。像很多的分数,它没有验证在欧洲和北美110年]。意大利肝癌ITA.LI。CA是一个得分基于肿瘤大小创建于2016年,肝功能和其他危险变量和其他得分之间的差异有利于更好的定义的中期肝癌(111年]。肝细胞癌网格模型来估计生存,诞生于2016年,是一个分数基于米兰标准,存在和类型的血管侵犯,c p得分,性能状态,和实验室参数(法新社和碱性磷酸酶)。这个系统的缺陷之一是缺乏治疗的选择,但与其他分数,它在欧洲和美国(外部验证112年]。CNLC,随后于2017年引入,修订后的2019年,是一个模拟的BCLC并使用相同的预后因素BCLC(病人的一般健康状况、肿瘤负荷和肝功能)有一些选项提供甚至早期和晚期的(113年]。从这个肝癌分期系统的简要概述,可以理解困难是创建一个分数,能够优化病人分期以及预后和生存保证。目前,BCLC staging系统采用预后生存,和治疗选择和采用慢性肝脏疾病的最重要的科学团体,美国(肝病)[114年)和欧洲(EASL) (115年]。它被认为是最好的分期系统,因为它是能够预测患者的预后和死亡率呈现的三个最佳预测预后的程度为代表的肿瘤,疾病的严重程度,和病人的健康状况116年])。2022年,BCLC更新。目前,BCLC,使用以下参数有关肿瘤(大小、数量和血管侵犯),肝功能(儿童)和性能状态,有五个阶段(图1):(一)非常早期的阶段(0)(单≤2厘米,保护肝功能,PS 0)(b)早期阶段(A)(单一或≤3每个≤3厘米结节,保护肝功能,PS 0)(c)中间阶段(B)(多结节、保护肝功能、PS 0)(d)晚期(C)(门户入侵和/或肝外传播保护肝功能,PS 1 - 2)(e)末期(D)(任何肿瘤负荷肝功能结束阶段,PS 3 - 4)
BCLC,介绍了一些新概念从预后,诊断和治疗的观点。从预后的角度来看,新分期介绍了甲胎蛋白(AFP)值作为相关预后因子在肿瘤大小。指示的albumin-bilirubin得分也引入了补偿肝硬化患者的肝功能。从诊断的角度来看,2022年修订的的第一个新奇BCLC临床组件提供了一个专家的引入能够个性化选择基于各种变量,如病人的特点,肿瘤,当地的技能,和程序的可用性;第二个新奇是由治疗阶段迁移(TSM)表示。TSM时,由于病人的特点,由于治疗的失败或缺乏可行性的治疗,治疗的选择走向更高级的治疗选项,修改预后和生存。从治疗的角度来看,代表不同的新奇产品的延伸移植(LT)的迹象。事实上,在以前版本的BCLC LT表示只有在多病灶的患者中,在新版本,LT表示不仅在多病灶的患者也在那些小肿瘤,在某个阶段的子组B和那些从局部区域有成功,争取降期可射频疗法(TACE和皮重);新迹象表明肝动脉radioembolization(皮重)还发现在新的BCLC登台。事实上,皮重表示患者早期阶段(BCLC 0 / A)与肿瘤小于8厘米,没有迹象表明其他的治疗方法。 One of the most important novelties is represented by the subdivision of stage B into three groups stratified according to the spread of the tumor and liver function. Stage B1 provides for indication to the LT also with an extension of the Milan criteria. Stage B2, patients in whom LT is not indicated but with well-defined nodules and a preserved vascular system may indicate locoregional treatment such as TACE. Stage B3, which includes patients with infiltrating and bilobar cancer, indicates systemic treatment. The last important novelty is represented by systemic therapies. In fact, in this new revision, systemic therapies find their place in the algorithm within patients in stage B3. In these, atezolizumab/bevacizumab or durvalumab/tremelimumab (sorafenib, lenvatinib or durvalumab if unavailable) indicate as first-line treatment; second-line treatment with regorafenib or cabozantinib, ramucirumab (after treatment with sorafenib); a third line is represented by cabozantinib [103年]。
这种新的更新,尽管它已导致增加BCLC分期和治疗算法的复杂性,导致了更好的分配病人和治疗选择,病人的治疗更大的活力,最重要的是更大的患者的预后和生存的定义。然而,未来将需要验证研究决定是否BCLC及其2022更新非常适用于临床实践。
5。目前批准治疗BCLC阶段C肝细胞癌患者和未来的观点
在最近几年,新药已纳入BCLC阶段C肝细胞癌的治疗方案。当前算法由机构提供指导方针建议使用atezolizumab加贝伐单抗作为一线首选方案系统性治疗(117年]。
atezolizumab协会(anti-PD-L1单克隆抗体)和贝伐单抗(抗vegf单克隆抗体)已经批准基于三期IMbrave150试验的结果(118年),紧身上衣比索拉非尼表现的更好,这是标准的治疗。必须指出协会优于索拉非尼的疗效端点(总体存活率,操作系统:12个月率67.2和54.6%;无进展生存,PFS: 6.8 vs 4.3个月;奥尔客观缓解率:27.3和11.9%;响应时间,金龟子:超过6个月87.6和59.1%的患者,分别),也推迟patient-reported生活质量的恶化。不良事件而言,高血压是最常见的紧身上衣的手臂。
索拉非尼和lenvatinib代表其他两个批准一线选择BCLC阶段C肝癌患者(117年]。必须说,在联合疗法的时代,使用单酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)应限于禁忌症患者免疫治疗(即。,活跃的自身免疫性疾病,患者需要在高剂量类固醇治疗)或国家的紧身上衣不是(还)。索拉非尼,口服抗血管新生TKI,标准的一线治疗多年,基于两个安慰剂对照临床试验的结果(119年,120年)获得的30%的存活率。Lenvatinib也口服抗血管新生TKI,证明非索拉非尼相比,有不同的安全配置文件,如图所示,反映试验结果121年]。值得注意的是,所有上述治疗方法只推荐儿童类病人。
患者的后续治疗研究进展索拉非尼。抗血管新生药物中,三种分子被批准:regorafenib, cabozantinib ramucirumab;另一方面,在免疫治疗药物,pembrolizumab (anti-PD-1抗体)和组合nivolumab + ipilimumab(分别anti-PD-1和anti-CTLA-4抗体)获得FDA批准在此设置。Regorafenib和cabozantinib口服抗血管新生TKIs在索拉非尼展示了一种生存比安慰剂预防肝癌患者,在来源和天体试验报告,分别(122年,123年]。Ramucirumab是anti-VEGFR抗体,证明延长肝癌患者的生存只有在选定的人口,这是那些α胎蛋白浓度的400 ng / mL或更高版本(124年]。还应该提及到使用的化疗,特别是有节奏的卡培他滨,在失败的患者索拉非尼在一线设置;卡培他滨,氟尿嘧啶的口服药物前体,显示出良好的安全性和抗肿瘤活性的回顾性分析(125年]。与安慰剂相比,pembrolizumab改善生存但没有达到统计学意义/指定标准的主题- 240试验(126年),然而,最近,主题- 394试验的结果在亚洲肝癌病人确认操作系统(中获益127年]。Nivolumab没能证明其优越性在索拉非尼在一线设置128年),表明临床结合ipilimumab时活动和可控的安全预防患者(129年]。
如今,治疗算法首次治疗BCLC阶段C HCC患者应从atezolizumab的紧身上衣加上贝伐单抗作为首选一线的方法,但必须指出的是,当时的二线药物批准批准索拉非尼的进展。2020年ASCO指南发布了一个治疗算法,与紧身上衣的进展后,可以提供二线与TKI [130年]。的数据从一个跨国多中心回顾性研究肝细胞癌患者索拉非尼和lenvatinib紧身上衣显示显著的平均14个月的操作系统,没有显著差异的基础上,服用药物(131年]。支持使用TKI紧身上衣后几个假设:更高的表达(即分子的目标。、FGFR4)和调制的肿瘤微环境132年]。关于未来的视角,正在进行的临床试验评价新药的作用,或新的药物组合,在BCLC阶段C肝细胞癌患者。
新的口服抗血管新生TKIs检测在肝细胞癌患者中,但到目前为止,大部分没有被证明是优于已经批准的疗法。Anlotinib,显示索拉非尼的药理作用相似,显示一个有前途的活动在一线设置在第二阶段试验(133年]。Apatinib,更多的选择性活动比索拉非尼对VEGFR-2 [134年),也是一个候选人在HCC患者的一线治疗由于其活动和安全性135年]。Donafenib是一种口服的导数索拉非尼,这是截至目前唯一的新分子的表现比索拉非尼的生存而生存;事实上,亚洲人口中的ii iii期临床试验显示在操作系统获得率与索拉非尼相比,用更少的3级不良事件(136年];然而,donafenib索拉非尼(相比似乎是不划算的137年]。
合理,前期TKIs,当管理单,并不足以保证一个有意义的生存改善,如果atezolizumab相比加贝伐单抗疗法;另一方面,唯一批准协会在一线设置包括两个静脉分子,贝伐单抗和打代理。这就是为什么,在最近几年,几个组合TKI和免疫疗法在首次治疗肝细胞癌患者进行测试。在第一阶段VEGF liver100审判,22日首次治疗日本患者接受avelumab (anti-PD-L1抗体)加上axitinib(口服抗血管新生TKI) [138年];结合显示出管理的安全性,高血压和hand-foot综合症最常见的三年级AEs,与抗肿瘤活性。第二阶段Ib / ak105 - 203试验,penpulimab协会(anti-PD-1抗体)和anlotinib测试在31个中国患者,低的G3-4 AEs和非凡的PFS 8.8个月(139年]。二期KEEP-Go4试验的安全性和疗效评估的结合anlotinib + sintilimab (anti-PD-1抗体)在20 HCC患者中,有一个很好的安全性(没有G4-5 AEs)和潜在的活动(140年];另一个第二阶段试验,营救试验,评价的结合apatinib + camrelizumab (anti-PD-1抗体)在第一和二线设置,与类似的结果(140年]。在第三阶段宇宙- 312试验,837年首次治疗的患者被随机分配到的结合atezolizumab cabozantinib, cabozantinib作为单药或索拉非尼(141年]。尽管明显的好处在PFS的组合索拉非尼在第一个临时分析,中值操作系统这两个武器之间没有差别;然而,长时间操作系统记录在索拉非尼的手臂建议后续治疗的基本作用,再次强调治疗肝癌患者的算法的重要性。最常见的年级34 AEs转氨酶增加,高血压,和hand-foot综合症。相比,三期LEAP002试验lenvatinib lenvatinib协会+ pembrolizumab,等待出版的第一个临时分析和赞助商宣布组合不符合其coprimary端点PFS和操作系统(142年]。
目前正在调查的另一个策略是把两个免疫治疗药物与不同的分子靶点,以协同加强免疫系统对肿瘤细胞(143年]。正在进行三期将军9 dw试验(NCT04039607)是评价的功效nivolumab + ipilimumab相比单TKI(索拉非尼或lenvatinib)。这个试验是正的,问题是如果最好从一个immuno-immuno开始组合,而不是一个immuno-TKI(或immuno-anti-VEGF)组合?答案应该依靠生物标志物的研究,可以更好地选择病人在未来未来的(表1)。
应该注意到患者参加临床试验主要属于儿童类,通常B类作为排除标准;因此,儿童患者B类有有限的治疗选择。一些研究已经解决了这个问题。回顾性分析的有效性和安全性评估nivolumab相比,索拉非尼作为一线治疗儿童B肝细胞癌患者中,强调改善生存(146年]。此外,回顾性分析上述的试验已经证明的安全性和有效性cabozantinib相比安慰剂和入学儿童患者B类分数(147年]。总之,儿童B患者进一步的前瞻性研究是必要的,评价最好的治疗算法在这个人口。
6。结论
最后一个十年,我们看到巨大的增长的新目标的识别和开花的肝癌治疗新策略的发展导致许多药物或药物组合和更多的管道。在最近几年,发展管理的HCC中确有改善病人的存活率。然而,最佳的治疗顺序定义远;肝癌生物学知识的进步无疑将指导进一步的研究在这一领域,可能确定新的分子和药物组合能够克服药物抵抗,最终导致治疗失败。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
从诺华E.F.G.报告个人费用。E.M.报告为拜耳顾问团,默克,皮埃尔•法布尔罗氏,ESMO Servier,提供专家意见。其他作者声明没有利益冲突。
作者的贡献
安寿约瑟和玛丽亚葛拉齐亚Bavetta贡献同样这项工作。FB、EFG和锦设计审查手稿的想法。AJ, MGB和EFG写的手稿。EM、EFG FB,锦修改和定稿的手稿。所有的作者包括AJ和MGB促成了这篇文章,批准了最终版本的手稿。