文摘

背景。白介素2受体β(IL2RB)白介素2受体蛋白质。IL2RB是参与调节T细胞介导的免疫反应。然而,pan-cancer IL2RB的作用尚不清楚。目前的前提下寻求探索IL2RB在肿瘤发生中的作用,在pan-cancer肿瘤代谢,肿瘤免疫。方法。数据从多个数据资源包括GTEx数据资源检索,CCLE数据资源,TCGA数据资源,UCSC的数据资源,TISIDB web服务器。这些数据被用来评估表达式,预后价值,IL2RB和免疫微环境之间的关系,微卫星不稳定,新抗原,免疫基因突变,免疫调节因子免疫检查点和三甲,免疫或分子亚型IL2RB的各种肿瘤。估计进行了分析和GSEA pan-cancer IL2RB的评估作用。结果。微分分析表明在pan-cancer L2RB非常高,尤其是在实体肿瘤与正常组织相比。生存分析显示IL2RB pan-cancer预后有关,和高架IL2RB内容非常惨淡的预后有关病人在不同类型的癌症。研究结果说明,IL2RB内容异常与肿瘤免疫的入侵,肿瘤微环境,三甲,MSI, DNA修复基因,甲基转移酶、免疫调节因子,免疫或pan-cancer分子亚型。在很多癌症IL2RB基因突变是显而易见的。数据说明,IL2RB内容非常丰富在多个信号级联调节肿瘤发生、肿瘤代谢与免疫力。结论。目前的发现前提说明IL2RB在肿瘤发生中起着不可或缺的作用,肿瘤代谢和免疫。因此,它是一个潜在的目标在目标肿瘤基因治疗和肿瘤免疫治疗。IL2RB也是一个有价值的预测生物标志物在大多数实体肿瘤。

1。介绍

根据最近的报告从国际癌症研究机构(IARC),大约1930万个新癌症病例以及2020年全球1000万与癌症相关的死亡记录(1]。尽管重大进展在近年来恶性肿瘤的诊断和治疗,大多数癌症预后不良。这主要归因于缺乏有效的诊断方法和治疗策略。因此,关键是探索新型生物标志物为癌症诊断以及预后改善癌症管理。

白介素2(2)是一个主要的免疫调节细胞因子产生激活T细胞。施加其影响- 2结合IL-2R(白介素2受体)表示在T细胞和自然杀伤(NK)细胞(2,3]。IL-2R由三个子单元:IL-2Rα(由IL2RA编码),IL-2Rβ(由IL2RB编码),IL-2Rγ(由IL2RG编码)(4,5]。IL2RB基因是细胞因子信号传导基因参与T cell-triggered免疫反应。研究报告,IL2RB与进展相关的一些疾病,例如,多发性硬化症,炎症性肠病和肺癌6- - - - - -8]。然而,研究尚未完全探索表达趋势和预后的重要性,以及生物功能的IL2RB癌症。,全面分析IL2RB进行探索转录概要,DNA甲基化模式,肿瘤突变负担(三甲),错配修复(MMRs)、微卫星不稳定性(MSI)的特点,联系时间,临床预后价值,在免疫调节中的作用。

2。材料和方法

2.1。样品信息

基因表达矩阵以及肿瘤的临床资料和nontumorous样本从GTEx检索数据资源(https://gtexportal.org/),UCSC的数据资源(https://xenabrowser.net/datapages/TCGA)和数据资源(https://portal.gdc.cancer.gov/)。31癌症样本数据从GTEx获得数据集;5癌症样本数据从UCSC的数据资源检索和27 TCGA癌症样本来自本研究数据集进行分析。CCLE数据资源(https://portals.broadinstitute.org/)是利用抽象表达数据对每个肿瘤细胞系。此外,定时器数据资源(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)是用来抽象pan-cancer免疫入侵细胞得分数据。肿瘤的名字缩写和比赛的意义包括LUSC(肺鳞状细胞癌)、ACC(肾上腺皮质癌)、WT(高风险要肿瘤),STAD(胃腺癌),BLCA(膀胱移行细胞癌),塞斯克(宫颈鳞状细胞癌和子宫腺癌)、胆固醇(胆管癌),NB(神经母细胞瘤),COAD(结肠腺癌),LGG(大脑神经胶质瘤低品位),COADREAD(结肠/直肠癌及腺癌食管癌)、阅读(直肠食管腺癌癌),不仅(肉瘤),BRCA(乳腺浸润性癌),DLBC(淋巴肿瘤弥漫型大b细胞淋巴瘤),PCPG(嗜铬细胞瘤和副神经节瘤)、阅读(直肠腺癌),“绿带运动”(多形性成胶质细胞瘤),GBMLGG(神经胶质瘤),内消旋(间皮瘤)HNSC(头颈部鳞状细胞癌),KICH(肾chromophobe) KIRC(肾肾透明细胞癌),LAML(急性髓系白血病),LIHC(肝脏肝细胞癌),LUAD(肺腺癌)、OV(卵巢浆液性囊腺癌)、光电子能谱(食管癌),PAAD(胰腺腺癌)、马(前列腺腺癌),SKCM(皮肤皮肤黑色素瘤),所有(急性淋巴细胞白血病),集(胃和食管癌),TGCT(睾丸生殖细胞肿瘤),THCA(甲状腺癌),THYM(胸腺瘤),UCEC(子宫语料库子宫内膜癌),UVM(葡萄膜黑色素瘤)、操作系统(骨肉瘤),和KIRC(肾肾透明细胞癌)。

2.2。在Pan-Cancer IL2RB表达分析

IL2RB内容差异肿瘤组织和nontumorous组织使用R软件进行评估。不同nontumorous之间差异的内容IL2RB细胞和不同癌症细胞系使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行了探讨。通过ggplot R包小提琴情节了。

2.3。在Pan-Cancer IL2RB预后分析

单变量生存评估协会进行探索IL2RB内容与患者的生存。此外,kaplan meier方法是利用探索存活率在pan-cancer IL2RB的不同内容。肿瘤连同附近的non-tumorous组织样本被分为high-IL2RB表达式和low-IL2RB表达式组的表达水平的基础上IL2RB使用由两部分构成的方法。单变量Cox生存评估了使用生存R包。数据可视化森林情节。

2.4。协会的分析IL2RB免疫微环境

Tumor-invading淋巴细胞是一种可靠的前哨淋巴结状态以及预测癌症生存。癌症患者的生存与他们的免疫与基质的分数。我们的研究方法是类似于前研究[9];采用估算工具探索基因表达与免疫细胞分数之间的关系。一个积极的关系被定义为 再加上 。

2.5。协会的分析与免疫Neoantigens以及免疫IL2RB检查点的基因

在恶性肿瘤细胞中突变基因编码了neoantigen。产生的蛋白质是由于生物事件,包括点突变和基因融合,以及删除突变。neoantigen对接亲和力得分的计算通过抗原决定窝藏8 ~ 11氨基酸长。抗原表位窝藏得分小于500纳米的视为neoantigens。预测neoantigens排名根据对接亲和力和变异等位基因频率与抗原性索引值。使用ScanNeo工具,类似以前的研究的研究方法(9),在每个肿瘤样本neoantigens独立测量。IL2RB内容与抗原之间的联系号码也被调查。此外,表达式之间的关系前40名免疫基因和检查站IL2RB表达式是探索。免疫基因检查站分别抽象,表达水平之间的相关性和IL2RB表达决心。 和 表示显著正相关性。

2.6。协会与肿瘤突变分析IL2RB负担和微卫星不稳定

肿瘤突变负担(三甲)是量化的衡量标志变异存在于肿瘤细胞。我们采用斯皮尔曼等级相关的评估每个癌症样本的三甲。比较肿瘤组织良性的组织时,微卫星不稳定性(MSI)是一种新颖的微卫星等位基因的存在。它构成任何长度的变化产生的微卫星重复单元的插入或删除。我们利用斯皮尔曼等级相关的探索与MSI IL2RB内容之间的关系。

2.7。协会的分析IL2RB DNA错配修复基因和甲基转移酶

错配修复修复细胞内不匹配是一个过程。当关键的基因失去功能的这个过程中,DNA复制错误发生,不能纠正。这些错误导致大量的体细胞突变。使用TCGA的表达谱数据的数据资源,五MMR基因协会(MSH6,一种,EPCAM、MSH2和PMS2)与IL2RB内容了。DNA甲基化是一种DNA的化学蚀变影响表观遗传继承和调节基因表达而不改变DNA序列。IL2RB内容之间的联系和四甲基转移酶的表达。ggplot R工具是用来可视化数据。联想是非常积极的 随着 。

2.8。在Pan-Cancer IL2RB基因集富集分析

基因集富集分析(GSEA)比较基因预先确定的基因集,以评估其在一组功能基因表达状态。它也是用来评估如果表达水平与生物过程、分子功能,或细胞组件(10]。基因和基因组的京都百科全书(KEGG)基因组构成全面的数据资源,化学,以及功能分析。受雇的标志基因集GSEA分析通过分子特征数据库(MsigDB) [11]。下列标准中使用了GSEA分析:| NES | > 1, ,和罗斯福0.25。瀑布,满足这些标准被认为是非常丰富9]。

2.9。TISIDB分析

TISIDB网站包含998个immune-linked抗癌基因起源于2530年4176条记录的研究。web服务器是用来分析目标基因在肿瘤免疫相互作用通过高通量数据分析或文学抽象(12]。,TISIDB是用来产生热量地图探索之间的关系的内容IL2RB免疫调制剂和免疫细胞在不同类型的癌症。此外,IL2RB内容与免疫的关系亚型或分子亚型在人类癌症使用TISIDB探索。除此之外,一些抗肿瘤药物的靶基因的关系il2rb基因是评估使用TISIDB web服务器。统计学意义的定义 。

3所示。结果

3.1。IL2RB Pan-Cancer调节

IL2RB的内容在许多组织测定使用GTEx数据资源,和IL2RB在31日组织的表达趋势(图描述1(一))。IL2RB在21细胞株的表达水平进行评估肿瘤细胞系使用数据从CCLE检索数据资源(图1 (b))。IL2RB是抽象的mRNA内容从20 TCGA癌症数据集,和一盒图的内容IL2RB癌症组织和邻近组织(图生成1 (c))。IL2RB成绩单的内容在KICH非常高,BRCA, STAD,光电子能谱,“绿带运动”,KIRP, HNSC, KIRC与邻近nontumorous组织。GTEx nontumorous组织的数据资源和TCGA恶性组织综合分析IL2RB内容的差异在27个肿瘤(图1 (d))。结果表明IL2RB显著升高在21日的内容组织相对良性的肿瘤组织。

3.2。在Pan-Cancer IL2RB是一个潜在的预后标记

IL2RB mRNA的关系内容与操作系统(总体存活率),DSS(针对疾病的生存),DFS(无病生存),和PFI(无进展时间间隔)的44岁癌症进行了探讨。kaplan meier(公里)存活曲线加上Cox比例风险模型被用来评估IL2RB的预后价值。Cox回归分析的结果和IL2RB与操作系统之间的相关性,DSS, DFI, PFI在各种癌症作为森林的阴谋。数据说明,高架IL2RB内容与发展类金融机构(图没有显著相关2(一个))。然而,IL2RB表达水平是负相关的DSS在GBMLGG KIPAN, UVM, LGG,“绿带运动”,和KIRP呈正相关SKCM DSS, SKCM-M, THCA,不仅和HNSC癌症类型(图2 (b))。此外,IL2RB表达水平是负相关GBMLGG OS, KIPAN, LGG, UVM,“绿带运动”,KIRP, THYM, SKCM LAML和积极与OS, SACM-M,不仅和胆固醇类型(图2 (c))。此外,IL2RB表达水平是负相关GBMLGG PFI, KIPAN, GMB, UVM, LGG,和KIRP癌症和PFI在SKCM呈正相关,SKCM-M HNSC UCEC, BRCA癌症类型(图2 (d))。

公里的结果曲线分析表明,高IL2RB mRNA内容与更糟糕的操作系统在“绿带运动”,KIRP, LGG, THYM, UVM,而高IL2RB mRNA水平与HNSC更好的操作系统有关,SKCM,不仅(图3(一个))。此外,highIL2RB mRNA水平与KIRP恶化发展类金融机构;更糟糕的DSS在GBM, KIRP LGG, UVM;和糟糕的PFI DLBC、KIRP LGG。高IL2RB mRNA水平与更好的发展类金融机构在UCEC,更好的DSS SKCM UCEC,和更好的PFI在胆固醇和UCEC(数字3 (b)- - - - - -3 (d))。

3.3。IL2RB与肿瘤相关的免疫Pan-Cancer入侵和肿瘤微环境

肿瘤侵入淋巴细胞是独立的预后预测癌症。发现在目前的工作说明IL2RB表达与免疫水平的入侵在各种癌症,特别是在ACC, BRCA,胆固醇(图4)。IL2RB的表达水平显著相关的所有六个肿瘤侵入淋巴细胞包括B细胞( ,0.585和0.684, ),CD4 + T细胞( , ; , ;和 , ),CD8 + T细胞( ,0.665和0.766, ),树突( ,0.774和0.818, ),巨噬细胞( ,0.293和0.759, ),和嗜中性粒细胞( ,0.742和0.496, )在ACC, BRCA和胆固醇癌症。此外,间质分数和免疫的个体癌症样本评估通过R包估计探索IL2RB的角色在肿瘤免疫微环境在肿瘤的发展。结果表明,最引人注目的三大肿瘤相关性IL2RB内容和基质中得分33癌症BLCA ( , ),塞斯克( , ),和能谱( , )(图5(一个))。BLCA ( , ),塞斯克( , ),和胆固醇( , )是最引人注目的三大癌症IL2RB内容与免疫之间的相关性分数在33癌症(图5 (b))。ACC ( , ),BLCA ( , ),和塞斯克( , )是最引人注目的癌症相关性IL2RB内容和评估免疫得分(图5 (c))。

3.4。IL2RB表达与免疫Neoantigens检查点和免疫基因

探索IL2RB内容与检查点基因表达之间的关系,我们结合免疫检查点数据来自四十多个基因经常发现在不同类型的恶性肿瘤(图6)。IL2RB的数据说明,内容是积极的内容与免疫基因组成的检查站THCA,马,COAD在不同类型的恶性肿瘤。我们建立了L2RB调节许多免疫检查点的表达基因,在修改肿瘤免疫中起着举足轻重的作用。评估的关系IL2RB内容的这些neoantigens, neoantigens在各类肿瘤的数量单独评估。的neoantigens正与IL2RB内容在卢卡( , ),UCEC ( , ),塞斯克( , ),THCA ( , ),和LGG ( , )(图7)。

3.5。IL2RB表达与肿瘤突变负担随着Pan-Cancer微卫星不稳定性

三甲是量化的测量标记突变出现在恶性肿瘤细胞中。三甲是体细胞突变数量的编码部分肿瘤细胞基因组发生在平均1 M基地。产生的总数可以很容易地表达。单核苷酸变异(SNVs)连同小插入/删除构成的两种突变频繁在许多类型的突变。采用斯皮尔曼等级相关的评估之间的关系与三甲IL2RB内容每个肿瘤类型。BRCA BLCA, COAD、KIRC LAML, LGG,不仅,THYM,和UCEC IL2RB内容是积极与三甲,而在KRIP, PAAD,马,THCA反向链接到三甲(图8)。

MSI涉及到小说的存在微卫星等位基因在肿瘤与邻近的健康细胞的结果的任何变化的长度的插入或删除产生的微卫星重复单元。MSI IL2RB内容之间的关系是通过斯皮尔曼等级相关的评估。只有COAD呈正相关IL2RB内容,而DLBC, SKCM,光电子能谱,HNSC, OV, KIRP,内消旋,不仅,STAD, LUSC, TGCT与MSI(图成反比关系9)。

3.6。IL2RB影响DNA错配修复基因连同Pan-Cancer甲基转移酶的表达

如图10积极,几乎所有的MMRS基因与IL2RB的内容大约一半的癌症,展示IL2RB可能通过upregulation港口在肿瘤细胞作用维护相关的DNA错配修复基因。DNA甲基化是一个甲基的共价耦合到5碳的胞嘧啶甲基转移酶基因CpG二核苷酸的DNA。我们直观地探索协会IL2RB内容与四甲基转移酶的表达,建立了IL2RB内容是积极与大量的癌症,如图11。这些数据表明IL2RB可能调节肿瘤发生与发展在人类pan-cancer通过调节表观遗传状态。

3.7。IL2RB调节信号级联参与癌症新陈代谢以及肿瘤免疫

评估癌症基因表达的影响,人类pan-cancer样本分层分成两组的基础上IL2RB内容:高和低。我们利用GSEA确定信号级联丰富KEGG和标志数据资源在高和低表达组。表1和2展览前20位最丰富信号级联或生物过程的基础上,学院分数排列。我们选择3级联信号最丰富的数据资源(数据12(一个)- - - - - -12 (b))。Cytokine-receptor交互和补充是最丰富的信号通路。这些数据表明IL2RB在调制信号级联中扮演不可或缺的角色参与肿瘤免疫与代谢。

3.8。Pan-Cancers IL2RB和免疫调节的因素之间的关系

IL2RB表达式之间的关系和丰富的肿瘤浸润淋巴细胞(尖)研究确定IL2RB在免疫系统中的作用及其影响癌症的发展。数据表明IL2RB内容与尖的相对丰度(如行为CD8、Tem CD8和Th1)在大多数人类癌症(图13)。之间的关联与immunoinhibitors IL2RB表达式,immunostimulators,一起,趋化因子和受体推断使用基因变异对基因表达谱的基础上分析。IL2RB表达水平呈正相关多级immunoinhibitors(如CD96 PDCD1, TIGIT), immunostimulators (CD28如CD27和CD86),大多数一起(如HLA-C HLA-DMA和HLA-DRA),某些趋化因子(如CCL5 CXCL9和CXCL11),和一些受体(如CCR1、CCR2和CXCR6)。这些数据说明IL2RB Pan-Cancers在肿瘤免疫调节中起着关键作用。

3.9。IL2RB表达与免疫和分子亚型Pan-Cancers相关联

采用TISIDB网站检查IL2RB内容对免疫的影响,以及在Pan-cancers分子亚型。C1(伤口愈合),C4(淋巴细胞缺陷),C2 (IFN-gamma主导),C5(免疫安静),C3(炎症),和C6 (TGF-b主导)的六种免疫亚型。数据表现出微分IL2RB表达式是各种癌症的免疫亚型。表达水平IL2RB非常不同的免疫亚型中每个癌症类型。前4癌症最重要的微分IL2RB表情呈现在图14。此外,不同的分子亚型的癌症与表达IL2RB显著相关。4顶部肿瘤类型的最重要的微分表达式IL2RB呈现在图15。结果表明,IL2RB表达免疫不同亚型和分子亚型的多样化的人类癌症。

3.10。IL2RB是几种抗肿瘤药物的目标基因

数据从药物检索银行探索IL2RB是否为抗肿瘤药物是一个潜在的目标。研究结果表明,IL2RB基因是一个潜在的目标基因等抗肿瘤药物Denileukin diftitox, Aldesleukin Daclizumab, Basiliximab(图16和表3)。这表明IL2RB是抗肿瘤药物的一个有价值的目标。然而,应该进行进一步的研究来探索针对这种蛋白质在肿瘤恶化的影响。

4所示。讨论

白介素2(2)随着受体- 2 (IL-2R)是免疫系统调节体内平衡的关键因素和宽容。构成- 2 T细胞生长因子,促进活化T细胞的增殖与分化。IL2RB是受体信号的一部分复杂的多效性的功能(13]。IL2RB激活内源性IL2或治疗性刺激,导致的抗肿瘤免疫细胞细胞因子的表达,如CD8 + T细胞、NK细胞、CD4 + T细胞。先前的调查报告,IL2RB非常相关的肺癌,结肠癌,一些自身免疫性疾病(14- - - - - -16]。然而,在Pan-cancers IL2RB的作用尚未完全阐明。

目前工作的结果表现出更高的内容IL2RB pan-cancers,特别是在与nontumorous实体肿瘤组织。此外,IL2RB的高表达与预后差相关的肿瘤类型。这表明IL2RB在肿瘤发生中起着重要作用,肿瘤增殖和肿瘤转移。

肿瘤侵入淋巴细胞在开心的癌症预后的独立预测因子和免疫治疗疗效17,18]。研究报告,肿瘤免疫微环境与肿瘤发生与肿瘤进展(19,20.]。数据在此展出IL2RB内容是积极与丰富的肿瘤浸润淋巴细胞,例如,CD8 + T细胞,树突状细胞和巨噬细胞在pan-cancers。BRCA IL2RB的表达在ACC,胆固醇是积极与大量的巨噬细胞,它们涉及免疫逃避和抑制21]。此外,40多个类型的免疫相关基因包括CD274检查站(PD-L1)被用来进一步探索IL2RB的几种作用。PD-L1反向调节T细胞增殖和细胞因子分泌在给定阈值T细胞受体的攻击PD-1绑定。此外,它保持宽容和外围影响T细胞免疫功能的时间(22,23]。这些发现在目前的工作表明,IL2RB表现非常与PD-L1功能在大多数癌症类型。值得注意的是,IL2RB与PDCD1中的基因,编码PD-1蛋白质。LAG3是负的调节器的T细胞,和以前的研究结果表明,屏蔽LAG3改善细胞毒性T淋巴细胞的增殖和活动。LAG3与PD-1发生在癌症肿瘤侵入淋巴细胞组织。针对LAG3结合PD-1封锁可以减轻肿瘤恶化,增加回归(24,25]。数据在此说明IL2RB内容相当与LAG3表达式在各种癌症。类似的表达趋势IL2RB、PD-1L LAG3肿瘤意味着这些蛋白质通过共同促进肿瘤侵犯级联;然而,进一步的研究应该验证这些发现。三甲和MSI显著调节肿瘤表型和病人的结果26,27]。在这个前提下,IL2RB表达式非常与三甲或MSI在不同癌症。然而,IL2RB三甲或MSI的效应是不同的在不同的癌症类型。目前有几个调查探索肿瘤免疫治疗评估恢复重新启动和维持肿瘤的抗肿瘤免疫反应的免疫循环。在目前的前提,IL2RB表达式非常与关键目标基因的表达在pan-cancer癌症免疫疗法。这些基因包括immunoinhibitors如CD96 [28,29日],immunostimulators如CD27 [30.等),一起B2M [31日],趋化因子如CXCL9 [32),而受体CCR2(等33,34]。这些数据说明IL2RB是一个潜在的目标基因的肿瘤免疫治疗的发展。

IL2RB受体- 2,调节人体免疫力的绑定- 2。IL2RB基因中的变异研究报告,减少表面表达和绑定,- 2 T和NK cell-driven免疫失调引起。此外,高表达野生型IL2RB增加响应人类T淋巴细胞体外(- 235,36]。同样,在目前的研究结果显示,在许多类型的癌症IL2RB基因的突变,暗示IL2RB基因的角色一个致癌基因在某些癌症。

基因集富集分析探索IL2RB的角色在pan-cancer高以及低IL2RB表达式执行组。数据表明IL2RB涉及几个信号通路,如恭维信号,cytokine-cytokine受体交互信号,PI3K-Akt-mTOR信号和排斥反应信号。这些信号级联的浓缩分数最高的高表达组观察IL2RB。这表明高IL2RB表达积极调节这些信号通路。此外,这些数据说明IL2RB起着至关重要的作用在促进免疫激活,调节肿瘤细胞的生存能力,促进肿瘤细胞的增殖移植相关的信号级联。

5。结论

总之,IL2RB表达水平更高pan-caner组织相对于正常组织中的表达水平。高IL2RB表达水平在pan-cancers临床预后较差。也许三甲,MSI、MMRs和DNA甲基化在pan-cancer IL2RB表达式。此外,IL2RB非常与肿瘤免疫微环境,是一个潜在的治疗目标基因的肿瘤免疫治疗。

数据可用性

底层数据支持我们的研究结果可以在GTEx数据资源,CCLE数据资源,TCGA数据资源,UCSC的数据资源和TISIDB网络服务器。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。