文摘
越来越多的证据表明,过度的P-element-induced wimpy-testis(匹威)——蛋白1 (PIWIL1)与不利的各种类型的癌症患者的预后。,我们进行了荟萃分析来识别的临床病理及预后价值PIWIL1表达癌症。三个电子数据库(科学PubMed、Web和Embase)是全面检索相关研究8月4日th,2019年。RevMan 5.3和占据12.0统计软件被用来探索PIWIL1表达式之间的关系和癌症患者的预后和临床病理的特性。共有13个研究招募2179名9类型的实体肿瘤患者终于包括在分析中。结果表明,患者高PIWIL1表达倾向于较短生存,而且更深的肿瘤入侵,更高的临床分期,淋巴结转移。PIWIL1可以作为生物标志物在各种癌症预后和临床病理的特点。
1。介绍
如今,癌症是全世界一个主要公共卫生问题,成为死亡的主要原因之一,提高平均寿命的最大障碍。随着全球人口的快速增长和老龄化,癌症的发病率和死亡率大大增加(1,2]。许多研究都研究了各种癌症的发生和发展机制,并取得了很大的进步在预防、诊断和治疗。然而,5年总体生存率仍然相对较低,绝大多数的癌症患者(1]。因此,研究肿瘤发生、肿瘤发展背后的具体机制已经成为更受欢迎,意义重大。
最初,匹威基因被发现P-element-induced懦弱的睾丸阻碍生殖系干细胞分裂的基因突变黑腹果蝇1970年(3]。匹威蛋白质,argonaute蛋白质的亚科,已发现在不同的物种(4,5]。PIWIL1,也叫做希维族,是人类的同系物的四匹威家庭,这是细胞遗传学的映射到12 q24.33 [6,7]。据报道,匹威家族的进化和重要的一系列生物过程,如干细胞的自我更新和分裂,精子形成,RNA沉默,转座子沉默,转录后的调控在几个不同的生物体(6,8- - - - - -12]。
匹威表达式的第一份报告在精原细胞瘤肿瘤组织,在乔et al。7]发现PIWIL1表达积极的肿瘤组织,但消极的正常组织;此外,异常PIWIL1表达可能导致精原细胞瘤的发生和发展。PIWIL1匹威家族是研究最多的蛋白质,从而调节基因的表达功能的DNA损伤反应,再入细胞周期,细胞凋亡,细胞增殖,紧密连接(13- - - - - -16]。
此外,PIWIL1被发现的表达水平是正相关的细胞增殖在几个癌症细胞系(17]。此外,沉默PIWIL1 siRNA可抑制BCL2的表达和细胞周期蛋白D1和抑制细胞增殖,促进细胞凋亡在神经胶质瘤细胞18]。之后,新兴的临床证据表明,过度PIWIL1可以发现在不同的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌,而PIWIL1的表达与肿瘤的组织学分级、临床分期,贫困的患者临床结果(19- - - - - -22]。积极为PIWIL1预测宫颈癌患者的药物抗性(23]。在胰腺癌,PIWIL1促进转移通过减少信息粘附[24]。PIWIL1保持神经胶质瘤干细胞的自我更新和生存通过调节相关基因的表达(25]。
它非常紧急决定小说对癌症的分子标记,可导致更准确的为癌症患者危险分层和更好的预测肿瘤进展和预后,以及治疗的结果的预测和个性化治疗的发展基于生物知识。许多研究已经确定了PIWIL1基因/蛋白的过度表达在不同癌症类型,这表明PIWIL1可能参与肿瘤发生或肿瘤进展26,27]。鉴于PIWIL1睾丸中表达主要是在不同癌症普遍升高,PIWIL1有潜力成为癌症诊断和治疗的理想目标(7]。然而,PIWIL1的普遍适应性预测癌症的预后仍不清楚。因此,综合分析,进行了系统回顾证实PIWIL1表达式在各种癌症和预后之间的关系。
2。材料和方法
2.1。文献检索
三个电子数据库(科学PubMed、Web和Embase) 8月4日被全面检索th,2019年。以下关键字的组合是用于文献检索:(“PIWIL1”或“希维族”或“Piwi-Like蛋白1”或“匹威与rna介导的基因沉默1”)和(“癌症”或“肿瘤”或“癌”)。此外,参考列表也手动审查获得潜在的文章。
2.2。入选标准
包括文章必须满足以下入选标准:(1)根据人类癌症调查;(2)研究报告的关联PIWIL1表达与临床结果(总生存期(OS),癌症特异性生存(CSS),无病生存期(DFS)和recurrence-free生存(RFS))和临床病理的特点;(3)研究直接提供风险比率(小时)与相应的95%置信区间(CIs)生存的信息,或生存曲线提取这些数据使用方法描述Tierney et al。28];(4)癌症患者分为“高/积极”组或“低/负面”组。以下研究被排除在外:(1)评论,字母,或评论;(2)动物或细胞实验研究;(3)研究没有足够的信息。
2.3。数据提取和质量评估
两位作者仔细回顾了全文和独立提取数据后以前设计形式。通过讨论争议解决与第三作者。以下信息提取:第一作者,国家,癌症类型的患者数量分析标本类型、测量方法、截断值,人力资源估计方法和人力资源为生存(操作系统、CSS或DFS / RFS),和临床病理的特点(如年龄、性别、肿瘤大小、分化、肿瘤侵犯,临床分期、淋巴结转移(LNM),和远处转移(DM))。
除此之外,包括研究的质量取决于Newcastle-Ottawa规模(NOS)共包含9分数(29日]。学习超过6分被认为是高质量的。
2.4。统计分析
PIWIL1进行靶向治疗癌症患者的预后价值评价,结合小时独联体和相应的95%。结合小时为OS、CSS和DFS / RFS分别计算。PIWIL1过度表达和临床病理特征之间的关系进行联合估计的优势比CIs (ORs)和95%。进行了统计分析使用RevMan5.3和占据12.0统计软件。异质性在出版物被评估问测试和i²测试。值< 0.1和我2> 50%显示显著的异质性,将使用一个随机效应模型;否则,固定效应模型分析的首选。Begg的线性回归测试是确定潜在的异质性因素进行的。敏感性分析也进行了检查我们的结果的稳定性。值小于0.05显示统计学意义除了异质性分析。
3所示。结果
3.1。搜索结果
前面提到的三个数据库系统检索后,总共有462条记录。选择过程详细的图1。接下来,132复制文章被排除在外,330条记录仍为进一步评估。筛选后的标题和摘要,309不相关的文章被淘汰,21例潜在的研究进一步检查筛查全文。最后,13个研究胜任我们的荟萃分析19,21,22,30.- - - - - -39]。值得注意的是,研究Stohr et al。36]报道的结果两组独立的肾细胞癌患者,在随后的分析过程中,这两个结果视为两个研究。
3.2。包括研究的特点
共有2179名患者9类型的实体肿瘤包括结直肠癌(CRC),乳腺癌,神经胶质瘤,食管鳞状细胞癌(ESCC),肝细胞癌(HCC),膀胱癌,肾细胞癌(RCC)、胃癌(GC)和非小细胞肺癌(NSCLC)来自13个合格的有关研究与临床结果终于纳入我们的荟萃分析。这些文章发表在2009年和2019年之间。八13的研究都是在中国进行的,两个在德国,一个在伊朗,一个在波兰,一个在西班牙。样本大小的数量范围从46到345年,和七个研究了超过150名参与者。所有组织样本,研究发现PIWIL1表达水平和表达水平的基础上,而主要是通过免疫组织化学方法检测(包含IHC),这些癌症患者分为高/包括积极的和低/消极的表达组织研究。Newcastle-Ottawa量表(NOS)被用来评估这些研究的质量,和所有合格研究得分高(> 6)。12个研究提供生存的信息,和八项研究报告临床病理的特点。总结了主要特征表1。
3.3。PIWIL1进行靶向治疗和预后之间的联系
在十二生肖中研究评估预后的价值PIWIL1超表达在实体肿瘤,十关注操作系统,四对CSS和三名DFS / RFS。如图2固定效应模型被用来评估汇聚小时与他们95% CIs由于没有显著的异质性的观察。汇聚小时是1.80(95%独联体:1.52 - -2.14, )的操作系统,这表明PIWIL1超表达与减少操作系统时间显著相关。接下来,对CSS进行荟萃分析,结果显示高PIWIL1表达集团受到了更短的CSS结果(HR = 1.94, 95%独联体:1.47 - -2.55, )。我们终于进行了亚组分析基于OS, CSS和DFS / RFS;汇聚小时是2.22(95%独联体:1.52 - -3.24, )。这些结果表明,升高PIWIL1表达式可以预测各种癌症患者的预后不利。
此外,我们为操作系统根据地区进行亚组分析,样本大小,小时提取方法和癌症类型。最终,类似结果的影响方面PIWIL1过度操作系统(表2)。
3.4。协会PIWIL1超表达与临床病理的特点
八个研究与分析了951名癌症患者协会PIWIL1超表达各种临床病理的特点;联合口服补液盐数据所示3和4。结果表明,PIWIL1阳性表达与年龄(没有明显的关系n= 4,或= 0.77,95%置信区间CI: 0.51 - -1.16, ),性别(n= 5或= 1.16,95%置信区间CI: 0.77 - -1.76, ),肿瘤大小(n= 2,或= 1.41,95%置信区间CI: 0.73 - -2.72, ),分化(n= 6,或= 1.66,95%置信区间CI: 0.76 - -3.62, ),和远处转移(n= 2,或= 0.67,95% CI: 0.23—-1.95)。然而,PIWIL1与深层肿瘤入侵相关的阳性表达明显(n= 5或= 2.26,95%置信区间CI: 1.09 - -4.70, ),更高的临床阶段(n= 6,或= 1.53,95%置信区间CI: 1.09 - -2.14, ),和更多的淋巴结转移(n= 4,或= 1.90,95%置信区间CI: 1.25 - -2.88, )。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(一)
(b)
(c)
3.5。灵敏度分析和发表偏倚PIWIL1表达和操作系统
敏感性分析是用来评估结果PIWIL1表达和操作系统的稳定性,结果表明,汇聚小时稳定和可靠的(图5)。Begg的漏斗图是用来评估发表偏倚,并没有明显的发表偏倚就会对操作系统( )(图6)。
4所示。讨论
发现了超表达的PIWIL1促进癌症恶化和预测各种癌症患者的不良预后。大量的临床研究探讨的价值PIWIL1过度预测预后。然而,几乎所有的这些研究,包括有限数量的特定癌症的主题,范围狭小的结论。
当前的荟萃分析是第一个全面审查所有发表在临床研究方面的影响PIWIL1表达水平9类型的实体肿瘤的预后。2179名癌症患者的生存数据包含在13个不同研究系统的估计。总之,整体结果特别建议高PIWIL1表达与预后不良相关癌症,结果糟糕的操作系统(汇集HR = 1.80, 95%独联体:1.52 - -2.14, ),可怜的CSS(汇集HR = 1.94, 95%独联体:1.47 - -2.55, ),和可怜的DFS / RFS(汇集HR = 2.22, 95%独联体:1.52 - -3.24, )。此外,子群分析,根据地区,样本大小,小时提取方法,和癌症类型,建议高PIWIL1表达式和糟糕的操作系统之间的关系是很重要的。临床病理的特点,结果表明,PIWIL1超表达与年龄没有明显的关系,性别、肿瘤大小、分化、和远处转移,但明显与深层肿瘤入侵(n= 5或= 2.26,95%置信区间CI: 1.09 - -4.70, ),更高的临床阶段(n= 6,或= 1.53,95%置信区间CI: 1.09 - -2.14, ),和更多的淋巴结转移(n= 4,或= 1.90,95%置信区间CI: 1.25 - -2.88, )。
目前,这项研究是最全面的荟萃分析和系统评价科学揭示了可能的预后PIWIL1表达水平在癌症中的作用。结果令人信服地证实了目前的主要观点,PIWIL1与操作系统的过度表达,CSS, DFS / RFS,肿瘤侵犯,临床分期和淋巴结转移。更重要的是,在这项研究中提出了两个重要的影响。首先,PIWIL1过度可能是一个常见的不良预后的生物标志物在癌症。在这项研究中,我们涉及9类型的癌症,包括乳腺癌、CRC,神经胶质瘤,ESCC,肝癌,碾压混凝土,膀胱癌,GC,和非小细胞肺癌,这意味着结果是普遍的,这一发现可以应用到至少这9种实体肿瘤。其次,它所指的潜力利用PIWIL1作为一种有价值的治疗实体肿瘤的目标。
大量的研究探讨了PIWIL1的行动机制在不同癌症肿瘤发生及肿瘤进展。它被广泛证实匹威蛋白质可以绑定到Piwi-interacting rna (piRNAs) / nt长,单链gonad-specific小干扰rna (40]。PIWIL1可以表现出重要的作用在干细胞自我更新和分裂,配子发育,调节基因表达通过RNA干扰机制(9,12,20.]。piRNAs PIWIL1蛋白质作为Piwi-ribonucleoprotein复杂抑制转座子通过目标退化和表观遗传沉默41,42]。在各种肿瘤细胞、高表达PIWIL1和piRNAs导致异常的DNA甲基化,肿瘤抑制基因沉默,异常癌细胞的“干细胞”状态43,44]。具体地说,在人类肝细胞癌,PIWIL1在肝细胞癌组织中表达明显高于[45],PIWIL1肝细胞增殖和转移中发挥了重要作用,被小发夹RNA介导的(46]。最近,王等人报道的至关重要的作用在调节癌症的相声PIWIL1肝癌细胞代谢和免疫细胞反应,他们发现,过度PIWIL1提升人类肝细胞的增殖率;此外,他们透露,PIWIL1增加能源生产和耗氧量通过脂肪酸代谢不改变有氧糖酵解和PIWIL1吸引了myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)进入肿瘤微环境(时间)和激活p38-MAPK信号,进而改善免疫抑制细胞因子的分泌IL10 [47]。同样,与PIWIL1-piRNA相关成熟的成绩单是复杂的代码关键调控蛋白参与控制细胞增殖、分化、CRC细胞和生存,积极贡献CRC(临床病理特征的建立和维护48]。CRC的PIWIL1表达式与OCT4的mRNA水平呈正相关,癌症干细胞标记,表明PIWIL1可能导致肿瘤无梗的,进而大力提高其转移潜力(49]。尽管潜在的致癌作用的分子基础PIWIL1基本上仍未知,PIWIL1最近报道调解人类癌症的发生和发展可能通过piRNA-independent机制(24,50]。施等人发现PIWIL1调节mRNA表达通过UPF1-mediated nonsense-mediated mRNA衰变路径(51]。这些发现的致癌机制由匹威蛋白质比以前更加全面完善的PIWI-piRNA通路。
特别是,CRC患者可能产生不同的肠道疾病,如炎症性肠病(IBD)和肠易激综合症(IBS),表明不同的时间用不同的方式可以增加CRC的风险(52]。时间代表一个复杂网络之间的肿瘤细胞和内皮基质,免疫细胞(53]。此外,炎症细胞和炎症介质如细胞因子和趋化因子在时间方便CRC进展(54]。刺激炎性细胞因子和生长因子在癌症发展中起到关键作用的异常调节epithelial-mesenchymal过渡(EMT)的肿瘤细胞(55]。更重要的是,时间有助于CRC进展通过维护旁分泌肿瘤之间的串扰信号居民脂肪细胞(56]。越来越多的证据表明肠道屏障功能的重要作用由粘液,IgA,并从bacteria-induced lipocalin2保护炎症和肿瘤肿瘤发生,和众多信号通路(例如,toll样受体),代谢产物(如吲哚、胆汁酸),和小非编码rna(例如,microrna piRNA)已被确定为主要监管机构调解宿主和微生物之间的相互作用在小肠57]。特别是,有越来越多的证据表明,失调的作用的小分子核糖核酸(microrna)在癌症发展,发展,和转移与沉默效果是很重要的,作为肿瘤抑制或致癌基因转录后的调控特定mRNA的表达目标(58- - - - - -60]。最近的证据表明,microrna直接参与细胞间信号和旁分泌信号在时间和肿瘤细胞之间,充当分泌分子在微泡或液(61年]。此外,几个miRNA-target疗法在临床水平,开发了包括肿瘤抑制miR-34的模仿,这对癌症治疗已经达到第一阶段临床试验,提供了一个视角实现安全的microrna的治疗(62年]。在CRC,有越来越多的证据表明有microrna和Wnt /之间的串扰β连环蛋白信号通路(63年),表皮生长因子受体信号通路(64年),TGF -β信号通路(65年),TP53信号通路(66年),EMT (67年在进展和转移。例如,放大的AKT-PIK3K-PTEN信号通路的差别是由对这些miR-1, mir - 126,和mir - 497或由miR-19 upregulation miR-19, mir - 96 (68年]。此外,研究还发现通过调节细胞凋亡microrna的潜在致病机制。例如,过度mir - 195提升细胞凋亡在结直肠癌细胞系通过针对凋亡bcl - 2 (69年]。
有趣的是,CRC筛查已经一个伟大的影响抑制大肠癌的发病率上升70年]。CRC是第三个结果诊断癌症和癌症死亡率的第二个全球发病率显示广泛的地理变异,这一比率在发达国家共产党连续高于发展中国家(2]。CRC遵循常规的发病机制进展从良性恶性腺癌和腺瘤通常持续超过10年。通常是无症状的早期诊断,直到晚期预后不利和巨大的经济负担71年]。CRC全球人口筛查项目的引入大大降低了CRC死亡率在发达国家(72年]。结肠镜检查是当前参考CRC CRC筛查和黄金标准的方法,并研究表明,检测的灵敏度CRC (> 95%72年)和CRC发病率减少-72%和53% CRC-related死亡率减少31% (73年]。更重要的是,对于非侵入式CRC检查,粪便免疫化学测试(适合),具有较高灵敏度和参与率,正逐渐取代愈创木脂粪便隐血试验(G-FOBT),已成为全球最常用方法筛选程序。多目标粪便DNA测试(Cologuard)和等离子体SEPT9 DNA甲基化测试(Epi proColon)批准的工具但精度不令人满意的是不划算的74年]。此外,无创检测生物标记物如蛋白质、DNA, microrna,低分子量代谢物,CRC-related肠道微生物组正在积极的开发(75年]。提供各种筛选选项,即使每个病人的愿望和局限性,可能会增加符合筛选[76年]。这些努力促进CRC检查有很大的潜力,最终减少CRC发病率和死亡率。
越来越多的证据表明调节性T细胞的重要作用(Treg细胞)在癌症77年,78年]。免疫细胞在癌变前的环境中可以产生多种细胞因子,生长因子,趋化因子,和proangiogenic因素,这有助于支持环境通过激活凋亡通路和neoangiogenesis和抑制免疫监视79年]。Treg细胞T淋巴细胞的一个子集,通过抑制介导免疫应答反应T淋巴细胞的增殖和细胞因子的生产80年]。证据表明,Treg细胞被雇来时间通过趋化因子产生的肿瘤细胞,特别是肝癌细胞分泌CCL5发现和CCL28趋化因子调解积累Treg细胞(81年]。然后,Treg细胞调节抗原呈递细胞的活动表达抑制性受体costimulatory表面损害装甲运兵车和T细胞之间的信号(82年]。此外,他们还表达下调表达CD40, CD80、CD86在树突细胞和抑制免疫细胞活动等分泌抑制细胞因子il - 10, IL-35, TGF -β(83年]。现在,操纵Treg细胞是一种很有前途的抗癌治疗策略促进Treg cell-targeted疗法和免疫精密医学(84年]。
然而,我们的研究也有一些局限性。首先,所有纳入研究的回顾和积极成果发表。其次,其中包括研究方法评估PIWIL1表达和定义积极PIWIL1表达不一致。第三,包括研究的样本量相对较小。第四,特定癌症的数据是不够的。最后,大多数的科目包括来自中国的研究中,这可能会削弱结论的推广。
5。结论
总之,高协会PIWIL1实体瘤组织中的表达较差的生存是专门注册在这个荟萃分析。我们建议高PIWIL1表达水平是一个为贫困癌症预后价值的预测深层肿瘤入侵,更高的临床分期,淋巴结转移。因此,PIWIL1更糟的是一个有前途的生物标志物在癌症临床结果。但它是否将是一个有前途的治疗实体肿瘤的目标仍然需要科学研究。此外,进一步大规模和高合格的多中心研究包括不同肿瘤类型需要确认PIWIL1表达肿瘤的临床价值。
数据可用性
所有生成的数据或分析在这项研究中都包含在发表的这篇文章。
信息披露
机构和捐助者的资金没有参与这项研究的任何方面。
的利益冲突
所有作者宣称他们没有利益冲突。
确认
这项研究是由中国国家自然科学基金(82060462和82060462号),贵州的科学和技术基础(没有。[2020]1 y303)贵州省卫生和计划生育委员会的基础(没有。gzwjkj2019 - 1 - 127)和博士的基础贵州省人民医院(GZSYBS [2018] 02)。