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预测、诊断和治疗消化系统癌症

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体积 2021年 |文章的ID 9918116 | https://doi.org/10.1155/2021/9918116

Mouade El巴厘岛Joaira Bakkach, Mohcine Bennani Mechita, ”靶向治疗结直肠癌:从遗传景观”,肿瘤学杂志, 卷。2021年, 文章的ID9918116, 17 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/9918116

靶向治疗结直肠癌:从遗传景观

Mouade El巴厘岛,1 Joaira Bakkach,1 和 Mohcine Bennani Mechita1

1生物医学基因组学和Oncogenetics研究实验室,科学和技术学院丹吉尔,Abdelmalek Essaadi大学得土安,摩洛哥

学术编辑器:Alamgeer优奇人
收到了 2021年3月10
接受 2021年6月25日
发表 06年7月2021年

文摘

结直肠癌(CRC)是第三个最常见的癌症类型和全世界第二死因。进步在理解分子途径参与新分类基于CRC导致每个肿瘤的分子特征以及改进的CRC管理通过集成靶向治疗的临床实践。在本文中,我们将介绍主要的分子途径参与CRC致癌作用,分子分类。目前使用的抗vegf和anti-EGFR疗法在CRC治疗和临床研究也将以下的概述,以及小学和获得性耐药的机制anti-EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)。靶向治疗导致了巨大的改善治疗转移性CRC。然而,在CRC治疗结果有变化由于分子在结直肠肿瘤的异质性,这凸显了需要对预后和预测标志物CRC-targeted药物。

1。介绍

结直肠癌(CRC)被认为是第三个最常见癌症死亡的第二个原因,在全球范围内(1]。2018年、180万年新CRC病例报道,881000人死于这种疾病,占新发病例和死亡人数的6.1%和9.2%,分别为(2]。越来越2035年250万例的发病趋势预测(3]。

目前,5年总生存期(OS) CRC率估计为64%,在美国,所有阶段,这似乎减少近12%转移CRC (mCRC) [4,5]。

手术单独或结合化疗和放疗辅助设置仍然是主要的治疗选择在早期诊断的情况下,而对晚期手术不再有效,代表crc病例的25% (6]。不幸的是,细胞毒性治疗的疗效可能改变耐药性的快速发展和癌症复发的发生7]。对CRC因此,开发其他治疗方法,尤其是mCRC增加其整体生存和降低其严重性,是非常必要的。

致癌作用机制的进步对我们理解和潜在的分子途径,CRC的治疗,尤其是mCRC,在过去的几年中,已经有相当大的演进反映通过使用许多化疗组合和集成新型靶向药物进入临床实践。这种进步在化疗和靶向药物导致显著改善操作系统超过40个月mCRC患者(8]。

西妥昔单抗是第一目标代理CRC已通过美国食品和药物管理局(FDA)在2004年,贝伐单抗在同一年紧随其后。从那时起,许多其他靶向药物对CRC带到市场先后(图1)。靶向制剂目前用于治疗CRC可以分成三类:anti-Vascular内皮生长因子(VEGF)如贝伐单抗,aflibercept, ramucirumab;抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗;最后像regorafenib multikinase抑制剂(9]。


图1
有针对性的代理人批准用于结肠直肠癌。表皮生长因子受体:表皮生长因子受体;VEGF:血管内皮生长因子。

进步在理解分子途径参与CRC致癌作用也导致许多分子分类系统。癌症基因组图谱(TCGA)和共识分子亚型(CMS)被认为是主要的分类。CMS分类分析后提出了CRC患者的病理和分子从许多研究。除了潜在的预后和预测价值,CMS还可以有助于解释CRC异质性造成的遗传和表观遗传机制(10]。

当前审查旨在提供分子途径参与CRC致癌作用的概述,以及分子亚型定义及其临床意义。我们还将总结和未来CRC-targeted代理商并讨论anti-EGFR耐药机制。

2。分子通路CRC

2.1。继承了CRC

CRC的病因是遗传或环境或两11]。CRC分为遗传和零星的形式,与大约75 - 80%的零星的形式(12]。

大约5%的所有CRC病例是由遗传引起的一些关键基因的种系突变,导致肠癌致癌作用。大约20%的剩余95%的CRC病例阳性家族史,不能解释为一个真正的CRC的遗传形式。许多症状已确定;最常见的症状是林奇综合症(遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC))和家族性腺瘤息肉病(FAP) [13,14]。

林奇综合症(HNPCC)是最常见的遗传性CRC综合症占2 - 3%的所有CRC患者(14]。它是一种常染色体显性遗传综合征,系突变所引起的DNA错配修复(MMR)基因,导致放大复制错误,增加速度,和潜在的恶性肿瘤。这些基因包括一种,MSH2,PMS2,MSH6导致微卫星不稳定性(MSI)当突变(15]。

家族性腺瘤息肉病(FAP)是一种常染色体显性遗传疾病,特点是结直肠腺瘤息肉,范围从数百到数千息肉(16]。它是由在腺瘤息肉病杆菌(的种系突变APC)基因频率的1%的crc (14]。APC基因是一种肿瘤抑制基因,编码一种蛋白质,这种蛋白质调节细胞质退化β连环蛋白。这两个分子是至关重要的组件的Wnt信号通路17]。

还有其他罕见形式的家族CRC包括MYH-Associated息肉病(地图),这是一种常染色体隐性障碍biallelic突变造成的MYH基因。肿瘤这种形式通常微卫星稳定,表现出高频率的APC体细胞突变和低的杂合性丢失(LOH) [14]。此外,Hamartomatous息肉病综合征变成球状的综合症PeutzJeghers(睡衣),青少年息肉病综合征(译本),和Cowden综合症是常染色体显性遗传综合征引起的遗传突变STK11 / LKB1,BMPR1A / SMAD4,PTEN、分别为(18]。

更多细节关于这些世袭CRC综合症诊断和管理方法已经被Kastrinos和Syngal好的评价19]。

2.2。零星的CRC

对零星的CRC, Fearon等人提出一个结直肠致癌作用模型,相关的特定的遗传景观组织形态学的变化,从腺瘤癌(12,20.]。基因组不稳定性被认为是一个重要组成部分,这个转换过程14]。有三个主要类别的CRC的基因组不稳定性。染色体不稳定(CIN),最常见的代表70 - 85%的crc,特点是数字的积累或结构染色体异常(非整倍性)。FAP是与这些变化相关联的遗传综合征(21,22]。另一种类型的基因组不稳定性是MSI, MMR变更引起的(22]。随着知识关于表观遗传因素的参与,尤其是启动子序列甲基化,发展的特定子集的癌症和息肉,第三途径基因组不稳定性出现了“CpG岛Methylator表型(CIMP +)”(22]。所有这些变化都是在以下细节。

2.2.1。染色体不稳定

CIN占65 - 70%的零星的crc。它的特点是高频率的LOH, subchromosomal基因组扩增,和广泛的染色体不平衡(非整倍性)。除了这些核型异常,特定的基因突变的积累在某些特定的肿瘤抑制基因和癌基因激活CRC发病机理(23]。的主要基因突变在这个途径如下:APC吉恩:这是一个肿瘤抑制基因位于染色体5温度系数。APC功能的蛋白质起着重要的作用在调节分化,粘附,细胞凋亡,开发、移民和染色体隔离。这个基因的突变或损失在40 - 70%的crc和发现了被认为是最早的基因事件结直肠致癌作用[24,25]。APC蛋白磷酸化的复杂的一部分β连环蛋白,导致其泛素化蛋白体和破坏。截断APC蛋白撼动了复杂,增加了胞质β连环蛋白水平,把原子核和激活各种基因的转录在肿瘤的生长和入侵,与t细胞因子交互/淋巴(24]。CRC患者完整的一半APC激活突变吗β-catenin基因(26),这反映了Wnt通路的重要性。喀斯特癌基因:的频率喀斯特protooncogene突变估计范围从30到60% crc和大腺瘤。大多数激活突变被发现位于外显子1(密码子12和1327]。k - ras基因的激活被认为影响各种细胞通路调节细胞生长,生存、增殖,细胞凋亡,细胞骨架组织、细胞活性、分化、和炎症(14,23]。的激活喀斯特基因被建议中发挥重要作用的过渡腺瘤癌(28]。SMAD2 SMAD4,DCC:这三个基因位于染色体18温度系数。这个网站的等位基因丢失被发现在60%的crc (29日]。DCC跨膜受体,促进细胞凋亡的基因编码,而SMAD2和SMAD4的一部分转化生长因子-β(TGF -β)信号通路,调节生长以及细胞凋亡(22,30.]。TP53:它位于17 p13.1和编码的一种肿瘤抑制蛋白p53失活CRC致癌过程中通常是一个迟到的事件(31日]。众所周知p53功能障碍是一种普遍的人类肿瘤生物标志物和失去其功能已报道在4 - 26%的腺瘤,50%的腺瘤侵袭性疫源地,crc的50 - 75%,定义其作用的过渡腺瘤癌(23,32]。

CIN路径突变有关APC在染色体基因或等位基因损失5 q (APC,世纪挑战集团基因),其次是克里斯汀•鼠肉瘤病毒致癌基因(喀斯特18)突变,损失q (DCC、SMAD2和SMAD4基因),最后,删除17 p,包含著名的肿瘤抑制基因TP53(24]。

2.2.2。微卫星不稳定

微卫星是短暂的和重复的核苷酸序列,是分布在整个人类基因组,并由单核苷酸、二核苷酸或高阶核苷酸重复,如(一)n或(CA) n [33]。这些微卫星特别图案的突变积累,由于DNA聚合酶效率的降低。最常见的错误与微卫星是base-base不匹配和insertion-deletion循环(idl) [33,34]。

MMR系统对维持基因组稳定通过识别和修复碱基对DNA复制过程中出现的不匹配。突变表型伴随着MSI是MMR的结果系统无法纠正这些错误。至少有7蛋白质在错配修复系统:hMLH1, hMLH3, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS1, hPMS2,形成5蛋白二聚体,它是无足轻重的人α(MSH2 MSH6),傻瓜β(MSH2 MSH3), MutLα(一种PMS2), MutLβ(一种PMS1),最后MutLγ(一种MLH3) [34,35]。

为了测试MSI,主要有两种方法:免疫组织化学检测(包含IHC)服务的四个主要MMR蛋白质的表达水平(MSH2 MSH6,一种和PMS2)直接从肿瘤组织。损失至少有一个这些蛋白质的表达意味着肿瘤缺乏MMR (dMMR)和结果MSI (36]。第二种方法是基于微卫星DNA测试面板。在这种方法中,MSI-High (MSI-H)定义当40%的标记是不稳定的36]。1998年,一组5个微卫星标记称为贝塞斯达小组首次提出了“国际研讨会上微卫星不稳定和r表型在癌症检测和家族倾向,”包括两个单核苷酸(BAT25和BAT26)和三个二核苷酸(D5S346、D2S123和D17S250) (37]。另一个名为Pentaplex面板的面板,由五个单核苷酸标记,提出了(BAT25, BAT26, NR21、NR24 NR27),由于高灵敏度的单核苷酸标记而二核苷酸。Pentaplex小组的基础上,建立了两种类型的肿瘤:MSI (MSI-High)至少有三个不稳定的标志,和微卫星稳定(MSS)没有不稳定,或不稳定的一个标志36]。

大约15%的CRC患者显示MSI,其中3%是由遗传突变(林奇综合症),和12%是由于一般零星的启动子甲基化一种基因(38]。大多数研究表明,海量存储系统(MSS)中比与MSI肿瘤的预后更差。此外,很强的相关性之间发现了零星的MSI和V600E的存在BRAF突变(39,40]。

2.2.3。CpG岛Methylator表型

表观遗传调控的基因表达式定义为可遗传的改变在不改变DNA序列。发现这些表观遗传的变化起着重要的作用在许多癌的致癌作用包括CRC和提供了一个解释这种疾病的表型。组蛋白修饰、DNA甲基化被认为是表观遗传改变的最常见原因41]。

CpG岛甲基化是一个典型的结直肠致癌作用的表观遗传事件,在crc(占20%42]。在CRC CIMP最初报道的概念在1999年丰田et al。43]。通常发生DNA甲基化的5′-CG-3′(CpG)二核苷酸在启动子区域,导致基因沉默和一些肿瘤抑制基因的功能丧失等一种APC, MCC,管理和其他几个人44]。随着CIMP指的是多个hypermutated基因的存在,Weisenberger等人提出了五个标记,CACNA1G, IGF2, NEUROG, RUNX3, SOCS1。CIMP +定义3到5的甲基化标记和CIMP——0到2甲基化的位点45]。其他的研究分类肿瘤CIMP-high (CIMP-H)和CIMP-low (CIMP-L)或CIMP-0 [46]。

临床上,CIMP-H crc一直与女性性有关,年龄,右侧肿瘤位置和先进的阶段。在病理级别,CIMP-H肿瘤显示较高的肿瘤浸润淋巴细胞,Crohn-like浸润,神经周的,lymphovascular入侵,更高水平的梭菌属nucleatum。关于分子特征,展示了这个肿瘤亚型的患病率更高BRAF和PIK3CA突变(OR: 20.17(95%置信区间:13.54—-30.05);分别为1.61(95%置信区间:1.24—-2.10)),更可能有更高的MSI状态(OR: 10.95(95%置信区间:8.49—-14.13))。此外,有一个逆CIMP-H肿瘤协会TP53和喀斯特突变,没有协会报告了APC突变(42]。

为什么总是CIMP联系在一起呢BRAF突变一直是一个争论不休的问题。2019年,道等人提供了令人信服的证据,解决了这个长期存在的问题通过老年像DNA甲基化的收购表明,BRAF突变细胞可能通过抑制衰老生存和激活干细胞途径(47]。

3所示。crc的分子分类和相关特性

3.1。CRC的分子亚型

正如我们前面了,有三个主要的遗传不稳定性机制CRC: CIN, MSI和CIMP。许多研究试图建立一个crc的分子分类,但这些并没有导致一个系统的分类(48]。

分子病理分类系统提出了2012年癌症基因组图谱TCGA () (49),另一个分子亚型的共识(CMS)财团在2015年(50]。

尽管crc的异质性,古老的分类,TCGA的crc分为两个亚型,它的特点是一个特定的形态和分子改变。(我)hypermutated癌症,代表crc的16%。四分之三的这组有一个MSI由于dMMR高,另外四分之一对应ultramutated癌症与聚合酶ε(杆)突变。(2)nonhypermutated癌症,占84%的CRC病例。这组的肿瘤是海量存储系统(MSS)中,港口一个更高频率的改变体DNA和常见的突变APC,TP53喀斯特SMAD4,PIK3CA基因(48,49]。

2015年,一个国际财团分析了大规模的数据共享,旨在建立一个新的和环球分子分类并促进其临床意义。专家组专家评估六个CRC算法从六子类型化研究[51- - - - - -56TCGA]的数据,开发一种新型的四个分类CMS(图组2)[50]。(我)CMS1(微卫星不稳定的免疫,14%):几乎所有患者MSI在这组重整旗鼓,以hypermutated形象,特别是在一种基因,和高水平的BRAF突变。CMS1患者有很强的免疫激活,反映在一个高水平的基因表达,与免疫渗透和扩散upregulation在免疫反应途径(PD1激活,NK细胞,Th1细胞和细胞毒性t细胞浸润签名)(50]。这种免疫激活一个新特性的MSI crc (57](2)CMS2(规范,37%):它包括CIN患者高,具有高水平的体细胞拷贝数改变(大会)。相反,CMS1 CMS2显示强烈的WNT和MYC upregulation下游目标和上皮分化。与其他组相比,CMS2展品更频繁地拷贝数增加致癌基因和肿瘤抑制基因拷贝数损失50](3)CMS3(代谢,13%):它的特点是失调的许多代谢途径(葡萄糖戊糖、氮、脂肪酸、等等),用更少的扫描,CIN CIMP-low患病率较高,甚至更高喀斯特突变与其他组相比。几乎30%的CMS3 hypermutated,从而带来更多的MSI样品相比CMS2和CMS4 [50](iv)CMS4(间充质,23%):更高的CIN和增加水平的大会,具有强烈epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)基因的表达和激活的TGF -β信号。CMS4过多表达更常见的蛋白质与间质浸润和血管生成和展品更高的间叶细胞蛋白质表达水平通路(50]


图2
结直肠癌的分子亚型分类共识。CMS:共识分子亚型;crc:直肠癌;MSI:微卫星不稳定。

最后,有肿瘤(13%)混合特性,可能代表过渡表型或瘤内异质性(50]。

3.2。临床和预后cms的关联

CMS1被发现在较高的女性更常见的组织学成绩和右侧病变,相反更频繁地奔袭CMS2肿瘤。CMS4诊断往往在晚期与其它亚型(相比50]。

通过分析数据从PETACC-3病人的临床试验(58),Guinney et al。50)结论CMS可以用作预后因子(59),这也支持了其他研究[60- - - - - -65年]。然而,正如没有靶向治疗方案可用于主CRC,分层使用CMS作为肿瘤预后的工具需要进一步评估(66年]。在最近的一次大型monocenter队列研究包括308 CRC肿瘤,珀塞尔等人得出的结论是,尽管单独CMS不超过TNM分期在预测方面,他们的组合似乎感兴趣的66年]。CMS3肿瘤表现出较低的第二阶段操作系统比其他亚型crc,而第二阶段患者预后良好表现出免疫激活和upregulation肿瘤抑制基因(66年]。

从PETACC-3临床试验分析数据后,据报道CMS4最糟糕的操作系统和复发存活率(RFS)为了应对氟尿嘧啶(FU) /亚叶酸(LV)和伊立替康辅助疗法。CMS1肿瘤也有一个非常贫困的复发后生存率,相反CMS2,往往高于复发后生存率(50]。

一个在体外Sveen等人的研究报道强烈回应EGFR和人类表皮生长因子受体2 (HER2)抑制剂CMS2集团虽然CMS1和CMS4证明高灵敏度一半抑制剂(67年]。CMS1显示差PFS和操作系统,以应对anti-EGFR疗法,而CMS2显示特别更好PFS和操作系统与其他组相比68年]。这是支持通过分析数据从CALGB / SWOG 80405三期临床试验,发现比anti-EGFR OS受益后vegf治疗CMS1组( )(60]。然而,CMS2组与西妥昔单抗治疗的患者被发现有更好的操作系统与贝伐单抗(治疗的病人相比 )(60]。此外,FIRE-3试验的数据分析显示更好的OS CMS4集团西妥昔单抗+有效率,治疗后相比,贝伐单抗+有效率,在野生型RAS mCRC [61年]。

4所示。在转移性CRC靶向治疗

5 -氟尿嘧啶(研究者用)是第一个化疗方案用于先进的CRC的治疗。经过多次失败的组合方案,以改善其响应速度、甲酰四氢叶酸首次展示了一个优势研究者用单独的肿瘤反应率在1992年(69年]。之后,在过去的二十年里,其他药物显示更多的改善生存条件,与研究者用或孤独,如伊立替康、卡培他滨,铂(70年]。CRC分子途径的理解,许多有针对性的生物疗法已经得到FDA的批准。第一批是针对VEGF单克隆抗体(mab)(贝伐单抗)和表皮生长因子受体(西妥昔单抗和帕尼单抗)。化疗和靶向药物的进步已经导致显著改善mCRC患者总生存期超过40个月(8]。

4.1。抗血管新生抑制剂针对VEGF及其受体

血管生成是一个机制,允许创建新的癌细胞从先前存在的血管供应。它在肿瘤发生中扮演着关键角色,成长,和转移(71年]。很长一段时间,针对血管生成途径被认为是癌症治疗的一个重要方法。虽然发现了40多个分子发挥重要作用在血管招聘,大多数研究都集中在VEGF及其受体(70年]。VEGF信号通路是一个关键因素在血管生成的过程中,和高水平的VEGF受体及其配体活动被证明是CRC和其他癌症与不良预后相关(72年- - - - - -74年]。

贝伐单抗是第一个抗vegf药物已通过美国食品和药物管理局在2004年mCRC患者治疗,开始使用标准的一线治疗与化疗相结合。贝伐单抗是一种人性化单克隆抗体结合VEGF-A,防止其约束力的受体。根据一项II期临床试验的Kabbinavar et al .,贝伐单抗与傅和LV,第一行的mCRC治疗,发现显著改善无进展生存(PFS)和反应率(RR)相比,FU / LV +安慰剂(PFS: 9和5.2个月;风险比(人力资源),0.005; ;RR: 40%比17%; )但是没有改善操作系统中值(21.5 vs。13.8个月; )。的最佳剂量贝伐单抗5毫克/公斤(75年]。在第三期临床试验,显著改善操作系统与伊立替康证明,FU和LV (IFL),贝伐单抗比IFL +安慰剂(20.3 vs 15.6个月;人力资源,0.66; )(76年]。其他临床试验测试与贝伐单抗在mCRC新组合,显示出了极大的提高等一线设置在操作系统或PFS LV钙,傅,和oxaliplatin-4 /卡培他滨和铂(FOLFOX-4 / Xelox),傅,LV,伊立替康(有效率)和卡培他滨(77年- - - - - -79年]。贝伐单抗和有效率,显示一个更好的PFS和操作系统相比,与伊立替康丸FU / LV (mIFL)和口服卡培他滨与伊立替康(capeIRI) [80年]。二线的设置,贝伐单抗与FOLFOX-4测试,证明改进中值PFS和RR相比单独FOLFOX-4 (PFS: 7.3和4.7个月;人力资源,0.61; ;RR: 22.7%比8.6%; )(81年]。ML18147 III期临床试验得出的结论是,贝伐单抗的延续与切换second-line-based化疗相比,明显改善操作系统仅单独或贝伐单抗(82年]。基于这些研究的积极成果,使用贝伐单抗与fluoropyrimidine-oxaliplatin或fluoropyrimidine-irinotecan化疗已通过美国食品和药物管理局在2013年作为mCRC二线。

贝伐单抗后,其他三个抗血管新生药物已经批准了mCRC: aflibercept regorafenib, ramucirumab。

Aflibercept(也称为VEGF陷阱,AVE0005)是一个重组融合蛋白作为受体,结合人类VEGF-A VEGF-B,胎盘生长因子(PGF)。它由人类VEGF受体1和2的细胞外的领域,融合的Fc部分人类免疫球蛋白(Ig) G1。Aflibercept高亲和性配体有一个陷阱,防止这些配体与内生受体(83年]。丝绒III期试验表明,治疗的有效率和aflibercept授予显著效益的OS和PFS相比有效率和安慰剂(操作系统:13.5和12.1个月;人力资源,0.82; ;PFS: 6.9和4.7个月;人力资源,0.76; )(84年]。基于这种临床试验的阳性结果,aflibercept铂失败后被批准作为二线治疗结合mCRC患者的有效率,2012年8月被FDA和欧洲药品局(EMA) 2013年2月。

Regorafenib口服multikinase抑制剂,抑制血管生成酪氨酸激酶(血管内皮生长因子受体1 - 3 (VEGFR1-3),血小板源生长因子受体(PDGFR -β),纤维母细胞生长因子受体(FGFR1))。它也块BRAF和致癌受体酪氨酸激酶(rtk),如RET和装备85年]。正确的三期临床试验显示,治疗regorafenib授予显著改进操作系统与安慰剂相比,mCRC,耐火材料标准治疗(6.4和5个月;人力资源,0.77; )(86年]。基于这一审判,regorafenib已通过美国食品和药物管理局在2012年9月治疗mCRC患者治疗之前fluoropyrimidine——铂irinotecan-based化疗,抗vegf治疗,和anti-EGFR治疗如果喀斯特野生型。

Ramucirumab是人类的单克隆抗体具有高度的亲和力VEGFR-2,必要的VEGF受体的血管生成信号通路。提高III期临床试验发现,ramucirumab +的二线治疗的有效率mCRC明显改善操作系统而有效率,加上安慰剂(13.1和11.7个月,人力资源,0.84; )(87年]。基于这些结果,ramucirumab (Cyramza)结合有效率,已通过美国食品和药物管理局作为一个二线选择mCRC 4月24日,2015年。

其他小目标受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)正在调查mCRC治疗,比如Famitinib目标VEGFR2, PDGFR, c - kit (88年),以及Fruquintinib和Cediranib抑制VEGF1-3受体(89年,90年]。主要的抗血管新生RTKIs代理商,在mCRC临床研究,综述了在桌子上1。
药物 目标 参与人数 设置 治疗 主要结果测量 阶段 标识符
ZK Vatalanib (PTK787 / 222584) VEGFR1-3、FGFR1-3 PDGFRα- - - - - -β 1168年 1号线mCRC 铂/ 5 -氟尿嘧啶/亚叶酸±vatalanib PFS 三世 NCT00056459
855年 2号线mCRC 操作系统 NCT00056446
Nintedanib (BIBF1120) VEGFR1-3、FGFR1-3 PDGFRα- - - - - -β 768年 耐火材料mCRC 二元同步通信±Nintedanib PFS / OS 三世 NCT02149108
54 耐火材料mCRC mFOLFOX6±Nintedanib PFS 三世 NCT01362361
Semaxanib (SU5416) VEGFR2 710年 1号线mCRC 甲酰四氢叶酸和氟尿嘧啶±Semaxanib 操作系统 三世 NCT00004252
Brivanib VEGFR2 / FGFR1 750年 mCRC喀斯特野生型(耐火材料) 西妥昔单抗±Brivanib 操作系统 三世 NCT00640471
舒尼替 PDGFR -βVEGFR2, 768年 1号线mCRC 有效率,±舒尼替 PFS 三世 NCT00457691
Fruquintinib VEGFR1-3 416年 第三行mCRC Fruquintinib与安慰剂 操作系统 三世 NCT02314819
Cediranib (AZD2171) VEGFR1-3 1814年 1号线mCRC Beva + folfox vs Beva + Cediranib PFS II / III NCT00384176
索拉非尼 VEGFR1-3 PDGFR -βBRAF 101年 2号线mCRC FOLFOX6 /有效率±索拉非尼 PFS 二世 NCT00889343
Vanucizumab VEGF-A Angiopoietin-2 197年 1号线mCRC mFOLFOX6 + beva vs mFOLFOX6 + Vancizumab PFS 二世 NCT02141295
Famitinib c - kit, VEGFR2-3 PDGFR 154年 第三行先进mCRC Famitinib与安慰剂 PFS 二世 NCT01762293
Axitinib VEGFR1-3 70年 一线维持治疗 以后单独Axitinib FOLFOX / beva 1号线 PFS 二世 NCT01490866
Apatinib VEGFR2 54 2号线后耐火mCRC进展 Apatinib独自 PFS 二世 NCT03190616
mCRC:转移性结直肠癌;5 -氟尿嘧啶:5 -氟尿嘧啶;FOLFOX:铂结合5 -氟尿嘧啶和叶酸;有效率:伊立替康联合5 -氟尿嘧啶和叶酸;二元同步通信:最好的支持性护理;Beva:贝伐单抗;PFS:无进展生存;操作系统:总体存活率;VEGFR:血管内皮生长因子受体;FGFR:纤维母细胞生长因子受体; PDGFR: platelet-derived growth factor receptor.
表1
抗血管新生RTKIs代理在mCRC临床试验调查。
4.2。Anti-EGFR抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR / ERBB1)属于母红血球病癌基因B (ERBB)的家庭,也包括三个其他受体,HER2 (ERBB2) HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4) [91年]。配体如表皮生长因子、转化生长因子αAmphiregulin(沙土荒漠),Epiregulin (EREG)激活表皮生长因子受体通过绑定到其细胞外领域,导致激活酪氨酸激酶域在细胞质中,刺激两个主要的信号转导通路,RAS /皇家空军/ MEK / ERK(增殖蛋白激酶(MAPK))通路和PI3K / AKT通路。这两种细胞内途径细胞增殖中起重要作用,生存,和迁移92年,93年]。

有伟大的证据表明ERBB家族成员在起始和生存有重要作用的几个固体癌症。在过去的年,许多研究表明EGFR通路的组成性激活的重要性在癌症细胞增殖,阻止细胞凋亡,激活转移(94年- - - - - -96年]。这可能通过受体过度激活和ligand-dependent和独立的机制93年]。后Masui等人1983年的研究提供证据的活动anti-EGFR防止表皮样癌细胞生长的药物在活的有机体内(97年),许多研究和临床试验集中于两类anti-EFGR代理,是anti-EGFR(西妥昔单抗和帕尼单抗)的单克隆抗体和小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(92年]。

西妥昔单抗是一种anti-EGFR单克隆抗体马伯(重组免疫球蛋白G1 (IgG1)),于2004年被FDA批准,治疗mCRC irinotecan-based耐火材料后结合伊立替康化疗,或作为一个单独的代理mCRC患者不能容忍伊立替康。这批准本质上是基于一个非盲、随机试验显示显著改善的RR和PFS与伊立替康西妥昔单抗,西妥昔单抗,相比irinotecan-based化疗患者耐火材料(RR: 22.9和10.8%; ;PFS: 4.1和1.5; )(98年]。水晶III期临床试验表明,西妥昔单抗和有效率,作为第一线的治疗增加了RR 10%(调整后的优势比(或):1.40; )和mCRC肿瘤进展的风险减少了15% (HR 0.85; )单独的有效率相比,这个利益是有限的喀斯特野生型组(RR: 59.3%比43.2% (1.9);PFS: 9.9和8.2;人力资源,0.68; )。没有操作系统的改善报告在这项研究中,类似于前面提到的试验(99年]。因此,西妥昔单抗结合有效率,已通过美国食品和药物管理局对喀斯特野生型mCRC作为一线治疗的病人。FOLFOX4已经在作品的二期临床试验测试和显示总体响应率的改善(ORR)和低风险患者的疾病进展的喀斯特野生型疾病与西妥昔单抗治疗,相比那些仅接受FOLFOX4(奥尔= 61和37%;OR: 2.54; ;PFS: 7.7和7.2个月;人力资源,0.57; ,分别)[One hundred.]。水晶和作品汇集分析随机临床试验表明,结合西妥昔单抗化疗(有效率或FOLFOX4)喀斯特野生型疾病患者明显改善操作系统(HR 0.81; ),PFS (HR 0.66; ),和奥尔(OR, 2.16; ),与单独化疗。相比之下,BRAF突变状态没有任何明显的差异对西妥昔单抗,但这是一个消极的预后生物标志物(101年]。

最近,在2020年4月8日,FDA批准encorafenib结合西妥昔单抗治疗的mCRC BRAF V600E突变,在治疗后。这第三阶段批准是基于信标CRC的研究中,显示值操作系统的改进患者mCRC BRAF V600E接受西妥昔单抗和encorafenib相比独自西妥昔单抗(8.4 vs 5.4个月;人力资源,0.6; )(102年]。二线设置,第三阶段史诗研究表明,西妥昔单抗和伊立替康明显改善PFS和RR,导致一个更好的生活质量,在铂和fluoropyrimidine失败之后,独自与伊立替康(103年]。此外,西妥昔单抗仅显示改善操作系统和PFS,在野生型KRAS所有其他治疗失败的患者,而最好的支持性护理(BSC)单独(9.5 vs 4.8个月;人力资源,0.55; 和3.7和1.9个月;人力资源,0.40; ,分别)[104年]。

帕尼单抗也是一个anti-EGFR单克隆抗体。相反西妥昔单抗,这是一个完整的人IgG2,表明降低免疫原性反应和高亲和力和特异性的表皮生长因子受体(105年]。在三期临床试验,帕尼单抗和二元同步通信显示在PFS显著改善了mCRC标准化疗后患者的进展,相比之下,那些接受单独二元同步通信(106年]。' III期研究显示,帕尼单抗与FOLFOX4治疗患者的第一行野生型KRAS mCRC显著改进了PFS与FOLFOX4独自(10和8.6个月;人力资源,0.8; )(107年]。作为二线治疗,帕尼单抗和有效率,表明显著改善PFS而言,与单独的有效率mCRC患者相比没有KRAS突变(5.9 vs 3.9个月;人力资源,0.71; )(108年]。2006年,美国食品药品管理局批准了帕尼单抗作为单药治疗mCRC喀斯特野生型化疗方案失败后,在2014年,它是通过结合患者FOLFOX野生型KRAS mCRC一线的设置。

5。抵抗Anti-EGFR疗法

一般来说,抵抗靶向药物变成球状初级(新创或先天)和二次电阻(获得性耐药)109年]。患者主要阻力具有基因突变,等位的损失,或灭活基因超表达,或减少药物的有效性的目标。作为一个例子,RAS, BRAF和PIK3CA突变和PTEN和HER2过度参与的主要阻力anti-EGFR疗法(110年]。它已被证明,40%的所有mCRC患者将从这些代理那里获得益处111年]。因此,确定反应的预测生物标志物anti-EGFR马伯是至关重要的。关于二级阻力,底层机制是收购了表皮生长因子受体(S492R)突变,基因改变的RAS, BRAF, HER2和满足,选择既存的积累效果,赋予主要阻力anti-EGFR马伯。这些机制和其他人被Misale等人了,Zhoa et al。112年,113年]。

5.1。主要的阻力

RAS突变:的频率喀斯特基因突变是所有crc估计为40%。这些突变被证明直接激活MAP激酶信号通路,导致anti-EGFR马伯电阻(70年]。突变位于exon2(密码子12或13)被认为是第一个和最重要的预测生物标志物接受anti-EGFR马伯。这些变化代表的85 - 90%喀斯特在CRC突变,大约有40%的mCRC患者发现突变携带者(113年,114年]。根据报告的许多研究结果从anti-EGFR nonbenefit马伯PFS和短,操作系统,和患者的RR喀斯特exon2突变与野生型患者相比(104年,115年- - - - - -117年),使用anti-EGFR马伯已经被FDA在2009年有限的KRAS基因外显子2野生型mCRC患者(118年]。此外,其他喀斯特突变的外显子3(密码子59和61)和外显子4(密码子117年和146年)和突变的国家管制当局方面同种型(外显子2,3,4)在15 - 20%的确定喀斯特外显子2发现野生型患者和患者低PFS和操作系统有关的西妥昔单抗和帕尼单抗119年- - - - - -122年]。值得注意的是,并不是所有的野生型患者RAS应对anti-EGFR治疗;这就是为什么其他生物标记物的研究和识别是至关重要的。

BRAF突变:BRAF下游效应,直接受拉。突变BRAF基因代表5 - 9%的crc和可能导致的直接激活RAS /皇家空军/ ERK通路(123年]。存在BRAF V600E被认为是最常报道的突变,占95%以上的发现突变。这种突变引起的直接激活MAP激酶通路,导致抗anti-EGFR马伯[124年]。许多研究报道,BRAF V600E与贫穷有关PFS和操作系统在患者anti-EGFR马伯[125年,126年]。然而,8个随机对照试验的荟萃分析罗兰等人认为没有足够的证据来考虑BRAF的预测生物标志物受益anti-EGFR马伯治疗拉野生型mCRC,没有统计上的显著差异在操作系统和PFS RAS野生型/ BRAF野生型和RAS野生型/ BRAF突变(127年]。

PIK3CA基因突变和PTEN失:PI3K-AKT-mTOR信号通路也是由表皮生长因子受体被激活,导致细胞增殖,细胞生长和凋亡抑制crc (128年]。上的突变PIK3CA代表crc的10 - 18%,可能导致直接PI3K / AKT通路的激活,导致电阻anti-EGFR马伯[113年]。突变的外显子9和20占所有的80%PIK3CA突变并导致其激活和其下游信号通路的激活129年]。Sartore-Bianchi等人的研究包括110 mCRC-treated病人报告说PIK3CA突变赋予重要临床抗西妥昔单抗和帕尼单抗(130年]。另一个大财团回顾性分析显示,只有学习PIK3CA20外显子突变降低RR, PFS,和操作系统作为响应西妥昔单抗+化疗与野生类型相比,而第9外显子突变没有影响(131年]。分析由毛et al .,其中包括576年mCRC患者,发现客观缓解率anti-EGFR马伯的喀斯特野生型组较低的患者PIK3CA20外显子突变,但这种差异不显著,由于有限的样本大小。然而,这项研究建议PIK3CA20外显子突变可能预测阻力anti-EGFR马伯喀斯特野生型mCRC患者(132年]。

PTEN被认为是抑制基因,由于其在AKT的负调控作用。因此,损失PTEN表达或功能导致持久PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活,导致永久性细胞增殖和生长(133年]。一些研究已经发现PTEN可以是一个有用的预测生物标志物的响应anti-EGFR马伯疗法,特别是在喀斯特野生型(134年- - - - - -137年]。相比之下,其他的研究没有发现之间的显著差异,以应对anti-EGFR疗法PTEN-positive和PTEN-negative团体(138年- - - - - -140年]。确认PTEN在anti-EGFR阻力的作用,其他大型临床研究是必要的。

表皮生长因子受体配体的表达水平:除了研究表皮生长因子受体信号通路下游anti-EGFR阻力,upregulation也被调查了在一些研究中,特别是在一个完整的下游EGFR通路(141年- - - - - -144年]。探索西妥昔单抗单药治疗的临床试验,发现了西妥昔单抗疗效与野生型KRAS基因表达水平高的沙土荒漠和EREG mCRC患者(145年),而其他临床试验证实,沙土荒漠和EREG表达水平有预测能力anti-EGFR治疗只对喀斯特野生型患者(142年,146年]。最近的一项研究,分析肿瘤组织的688名患者参与FIRE-1, CIOX, FIRE-3临床试验证实,沙土荒漠高水平是一个积极的预测生物标志物在mCRC anti-EGFR疗法。沙土荒漠高水平显著相关的操作系统和PFS相比,低水平(26.2 vs 21.5个月; )(10.0和8.1个月; ),分别为(141年]。表皮生长因子受体配体的高表达水平与肿瘤的表皮生长因子受体信号通路的依赖,这解释了mCRC的预测能力,但是它也可以发生在表观遗传调控的结果(147年]。

STAT3: STAT3是属于统计家族的转录因子。它是一个重要的组件的JAK / STAT信号通路,由表皮生长因子受体和其它受体激活(148年]。由木菠萝磷酸化STAT3在细胞增殖中起着重要的作用,生存和凋亡活动(113年,149年]。持续的STAT3激活可能在mCRC anti-EGFR治疗抵抗的关键作用。回顾性研究Dobi等人报道显著改善的进展(TTP)和操作系统时间消极phospho-STAT3而积极phospho-STAT3集团(TTP: 6.3和5.4个月; ;操作系统:13.1和9.4个月; ),在94 mCRC与西妥昔单抗和化疗患者二线设置或超越150年]。)等人的另一个研究表明STAT3的一个关键的角色在促进抵抗anti-EGFR治疗和显示anti-EGFR抑制剂可以抑制STAT3活动的k - ras基因野生型结肠癌细胞系,这表明anti-EGFR疗法结合STAT3抑制剂可能会提供一个治疗有利于mCRC患者(151年]。

5.2。二次电阻

收购KRAS突变:正如我们前面所提到的,RAS / RAF信号通路中发挥着重要作用的主要阻力anti-EGFR mCRC马伯,但它也参与获得性耐药(152年]。迪亚兹等人的一份报告发现,38%的喀斯特野生型病人帕尼单抗血清中KRAS突变,发生五或六个月的治疗后153年]。有趣的是,从这个数学模型研究表明,抵抗KRAS突变出现在肿瘤内的克隆群初始单药治疗(153年]。另一项研究报道,55%(6/11)的患者西妥昔单抗和帕尼单抗阻力存在二次k - ras基因突变,k - ras基因和9%(1/11)有放大(154年]。喀斯特变体在等离子体探测cetuximab-treated患者疾病进展的10个月前影像学文档(154年]。

EGFR S492R突变:梦特娇等人在2012年是第一个报告,表皮生长因子受体S492R突变赋予获得性耐药患者mCRC西妥昔单抗,而不是那些与单药治疗。在他们的研究中,20%的病人显示西妥昔单抗阻力存在EGFR S492R突变(155年]。之后,一个更大的队列研究包括505 mCRC KRAS基因外显子2野生型患者建议EGFR S492R突变没有参与主要阻力西妥昔单抗(156年]。在ASPECCT研究中,随机对照III期试验中,EGFR S492R突变检测,分析液体活检后,16%的患者相比,西妥昔单抗在那些接受帕尼单抗(1%157年]。

放大的HER2: HER2可以激活RAS /皇家空军/ ERK和PI3K / AKT通路通过其heterodimerization EGFR和HER3是ERBB受体酪氨酸激酶家族的所有成员。出于这个原因,HER2被认为是一个潜在的生物标志物的敏感性anti-EGFR治疗(91年]。研究使用patient-derived异种移植表明HER2放大或者heregulin配体的过度导致西妥昔单抗耐药尤其是喀斯特和BRAF野生型肿瘤(158年,159年]。这些发现支持了临床数据从一个大马丁等人的回顾性队列研究表明HER2基因拷贝数可能带来阻力anti-EGFR疗法在野外喀斯特mCRC类型(160年]。HER2放大也可以参与的主要阻力,但考虑到其低频mCRC患者(2%),主要认为是次要的机制抵抗anti-EGFR [113年]。

放大:mesenchymal-epithelial转换因子(c-MET)是一种酪氨酸激酶受体,这是由protooncogene编码见过。绑定到其配体肝细胞生长因子(HGF) c-MET引起细胞增殖、生长、生存,和血管生成,通过激活PI3K / AKT, RAS / RAF / ERK STAT3和核因子-κB (NF -κB)信号通路(161年]。一天等人已经证实的重要性在恢复MAPK和AKT通路激活anti-EGFR疗法中CRC细胞系(162年]。在这两个在体外和在活的有机体内设置,Bardelli等人证明了放大授予在野生型KRAS患者获得性耐药anti-EGFR疗法。重要的是,这项研究的发现支持使用血液检测监控的出现满足接受anti-EGFR疗法的患者中放大,放大的认识轨迹一直存在于循环肿瘤DNA之前复发的临床证据163年]。特罗亚妮等人的另一项研究显示,TGF -α超表达诱发EGFR-MET交互导致后续遇到途径激活和获得性耐药和暗示了表达的抑制恢复对西妥昔单抗在CRC细胞系(164年]。尽管如此,放大只发生在1%的未mCRC患者(163年,165年),使其疲软的预测生物标志物的主要阻力anti-EGFR治疗mCRC [113年]。

subclone选择:二次电阻的概念不仅包括开发新的突变在治疗但还可以包括选择低频subclone授予主要阻力目标治疗压力(166年]。西妥昔单抗的获得性耐药是否mCRC病人是由于小说突变或选择现有的积累,Misale等人相比,基因拷贝数和突变的父母和耐药细胞株154年]。本研究发现,喀斯特G13D突变和喀斯特放大呈现在亲代细胞的频率较低,支持subclonal选择的理论(154年]。然而,其他G12R KRAS突变包括表皮生长因子受体S492R已确定只有在耐药细胞(154年,156年),这印证了一些可能只发生在表皮生长因子受体突变马伯治疗。

5.3。克服阻力Anti-EGFR疗法

为了克服阻力mCRC西妥昔单抗和帕尼单抗的患者,研究专注于扩大治疗的选择了测试新的EGFR单克隆抗体受体(Duligotuzumab Futuximab,等等),以及针对HER2 HER3, IGF-1R受体(表2)。使用针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂受体及其下游通路是另一个有前景的活跃研究领域(表3)。
药物 目标 设置 治疗 阶段 标识符
曲妥珠单抗 HER2 her2阳性野生喀斯特mCRC 曲妥珠单抗+拉帕替尼或Pertuzumab 二世 NCT03225937
曲妥珠单抗+ Tucatinib NCT03043313
Pertuzumab HER2 2号线先进或mCRC Pertuzumab +西妥昔单抗 I / II NCT00551421
MEHD7945A (Duligotuzumab) HER3 EGFR / k - ras基因野生型mCRC二线 MEHD7945A +有效率和。西妥昔单抗+的有效率 二世 NCT01652482
SYM004 表皮生长因子受体 k - ras基因mCRC WT获得抵抗Anti-EGFR马伯 SYM004 vs。二元同步通信 二世 NCT02083653
CPGJ 602 表皮生长因子受体 2号线mCRC喀斯特WT CPGJ vs 602。西妥昔单抗 我 NCT03356158
Futuximab 表皮生长因子受体 Chemotherapy-refractory mCRC Futuximab vs。SYM004 二世 NCT03549338
SCT 200 表皮生长因子受体 野生型RAS和皇家空军mCRC SCT200 二世 NCT03405272
Dalotuzumab (mk - 0646) IGF-1R 野生型KRAS mCRC Dalotuzumab +西妥昔单抗+伊立替康 II / III NCT00614393
Ganitumab (amg - 479) IGF-1R 突变喀斯特mCRC amg - 479 +的有效率和有效率 二世 NCT00813605
Cixutumumab (IMC-A12) IGF-1R 2号线mCRC喀斯特野生型 伊立替康和西妥昔单抗±IMC-A12 二世 NCT00845039
马伯:单克隆抗体;mCRC:转移性结直肠癌;有效率:伊立替康联合5 -氟尿嘧啶和叶酸;二元同步通信:最好的支持性护理;她:人类表皮生长因子受体;表皮生长因子受体:表皮生长因子受体;IGF-1R:胰岛素样生长因子1受体;喀斯特:克里斯汀•鼠肉瘤病毒致癌基因。
表2
马伯靶向表皮生长因子受体途径在临床调查。
药物 目标 设置 治疗 阶段 标识符
埃罗替尼 表皮生长因子受体 2号线k - WT mCRC 埃罗替尼+帕尼单抗±伊立替康 二世 NCT00940316
Neratinib 表皮生长因子受体/ HER2 喀斯特/国家管制当局方面/ BRAF / PIK3CA野生型mCRC Neratinib + Trastuzumb vs Neratinib +西妥昔单抗 二世 NCT03457896
Sapitinib (AZD8931) 表皮生长因子受体/ HER2/3 复发或转移性CRC AZD8931 +的有效率 二世 NCT01862003
Tucatinib HER2 HER2阳性儿童权利公约 Tucatinib +曲妥珠单抗 二世 NCT03043313
拉帕替尼(GSK572016) 表皮生长因子受体/ HER2 / erk-1/2 2号线先进或mCRC 拉帕替尼+卡培他滨 二世 NCT00574171
Vemurafenib BRAF V600E () BRAF V600E突变和先进的CRC 有效率+西妥昔单抗+ Vemurafenib 二世 NCT03727763
Dabrafenib BRAF V600E () BRAF V600E突变mCRC Dabrafenib + trametinib + spartalizumab 二世 NCT03668431
Encorafenib (lgx - 818) BRAF V600E () 海量存储系统(MSS)中/ BRAF V600E mCRC Encorafenib +西妥昔单抗+ nivolumab I / II NCT04017650
bms - 908662 BRAF 突变BRAF mCRC bms - 908662 +西妥昔单抗 I / II NCT01086267
Binimetinib (MEK162) MEK1/2 RAS积极mCRC Binimetinib + mFOLFIRI 我 NCT02613650
Cobimetinib MEK1 局部晚期和转移性CRC Cobimetinib + Atezolizumab与Regorafenib 三世 NCT02788279
Trametinib MEK1/2 RAS / RAF突变和TP53 WT mCRC Trametinib + HDM201 我 NCT03714958
Selumetinib (AZD6244) MEK1/2 2号线k BRAF mCRC Selumetinib +伊立替康 二世 NCT01116271
Alpelisib (BYL719) PI3K BRAF突变mCRC Alpelisib +西妥昔单抗和BYL719 +西妥昔单抗+ LGX818 I / II NCT01719380
Buparlisib (BKM120) PI3K 野生型RAS先进或转移性CRC 帕尼单抗+ BKM120 I / II NCT01591421
Gedatolisib (PF05212384) PI3K / mTOR mCRC Gedatolisib +有效率和有效率,+贝伐单抗 I / II NCT01937715
Nab-rapamycin (abi - 009) mTOR 1号线先进或转移性CRC abi - 009 + FOLFOX +贝伐单抗 I / II NCT03439462
Everolimus (RAD001) mTOR 2号线mCRC 伊立替康+西妥昔单抗±Everolimus I / II NCT00522665
ONC201 一种蛋白激酶/ ERK MSS mCRC ONC201 + Nivolumab I / II NCT03791398
MK2206 一种蛋白激酶 k - ras基因WT /突变PIK3CA mCRC MK2206 二世 NCT01186705
创科实业- 101 STAT3 先进的CRC 创科实业- 101 我 NCT03195699
Ruxolitinib JAK / STAT3 RAS突变先进的CRC和胰腺癌 Ruxolitinib + trametinib 我 NCT04303403
mCRC:转移性结直肠癌;有效率:伊立替康联合5 -氟尿嘧啶和叶酸;海量存储系统(MSS)中:微卫星稳定;FOLFOX:甲酰四氢叶酸钙、氟尿嘧啶、铂;喀斯特:克里斯汀•鼠肉瘤病毒癌基因;WT喀斯特:野生型Kras;她:人类表皮生长因子受体;表皮生长因子受体:表皮生长因子受体;BRAF: v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因相同器官B1;PIK3:磷脂酰肌醇3-kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin. JAK: Janus kinase; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3.
表3
TKIs靶向表皮生长因子受体途径在临床研究。

6。结论

分子技术在近几十年的发展,特别是测序技术,导致更好的理解基因组景观CRC因此急剧增加我们的知识致癌过程。这一前所未有的信息被直接用来建立分子分类,提供更深入的洞察CRC的生物学。现有证据表明,CMS分类可能有一个预测和预后价值,它也可以帮助指导药物开发应用。

CRC致癌的分子的理解也导致开发靶向药物如抗vegf马伯,anti-EGFR马伯,multikinase抑制剂,改善mCRC患者的存活率。然而,新兴小学或中学抵抗目前的靶向治疗,尤其是anti-EGFR马伯,仍然是一个主要的问题在临床实践中。了解耐药机制,识别新生物标记和其他通道途径是至关重要的优化治疗的选择和改善耐药患者的生存。

缩写

APC: 腺瘤息肉病杆菌
沙土荒漠: Amphiregulin
二元同步通信: 最好的支持性护理
CapeIRI: 卡培他滨和伊立替康
CIMP: CpG岛Methylator表型
CIN: 染色体不稳定
c-MET: 间叶细胞上皮转变的因素
CMS: 共识分子亚型
儿童权利公约: 结肠直肠癌
dMMR: 错配修复不足
表皮生长因子受体: 表皮生长因子受体
教育津贴: 欧洲药品局
EMT: Epithelial-to-mesenchymal过渡
ERBB: 母红血球病癌基因B
EREG: Epiregulin
FAP: 家族性腺瘤息肉病
食品药品监督管理局: 食品药物管理局
FGFR: 纤维母细胞生长因子受体
有效率: 氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康
FOLFOX: 甲酰四氢叶酸钙、氟尿嘧啶和铂
傅: 氟尿嘧啶
她: 人类表皮生长因子受体
HGF: 肝细胞生长因子
HNPCC: 遗传性非息肉病性大肠癌
人力资源: 风险比
idl: Insertion-deletion循环
IFL: 伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸
IGF-1R: 胰岛素样生长因子1受体
免疫球蛋白: 免疫球蛋白G
包含IHC: 免疫组织化学
译本: 少年息肉病综合征
喀斯特: 克里斯汀•鼠肉瘤病毒致癌基因
LOH: 杂合性丢失
LV: 甲酰四氢叶酸
马伯: 单克隆抗体
地图: MYH-associated息肉病
MAPK: 增殖蛋白激酶
mCRC: 转移性CRC
MMR: 错配修复
MSI: 微卫星不稳定
MSI-H: 微卫星不稳定性高
或者: 优势比
或者: 整体反应率
操作系统: 总生存期
PDGFR: 血小板源生长因子受体
PFS: 无进展生存
PGF: 胎盘生长因子
睡衣: Peutz Jeghers
杆: 聚合酶-ε
RFS: 复发存活率
RR: 反应率
rtk: 受体酪氨酸激酶
大会: 体细胞拷贝数的改变
TCGA: 癌症基因组atlasTGF:
TGF: 转化生长因子
TTP: 时间发展
VEGF: 血管内皮生长因子
VEGFR: 血管内皮生长因子受体
XELOX: 卡培他滨(xeloda)和铂。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Mouade El巴厘岛负责的概念和设计研究,分析文献数据,写手稿。Joaira Bakkach起草的部分工作,参与设计和研究的概念,并批判修正它。Mohcine Bennani Mechita修订后的手稿。所有作者阅读和批准了最终版本。

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