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冯翔,雷曼Li Jieling林,沙沙村李Guiyuan彭, ”网络药理学和生物信息学方法揭示LSCC Zao-Jiao-Ci治疗的机制”,肿瘤学杂志, 卷。2021年, 文章的ID8862821, 15 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/8862821
网络药理学和生物信息学方法揭示LSCC Zao-Jiao-Ci治疗的机制
冯翔
,1
雷曼李,2
Jieling林,2
沙沙村李,2
和
Guiyuan彭3
1中医医院耳鼻喉科、扬州、江苏、中国扬州
2第二临床学院、广州中医药大学、广州,广东,中国
3中医医院耳鼻喉科,广东,广州,广东,中国
文摘
客观的。中药Zao-Jiao-Ci (ZJC),被认为是一种很有前途的候选人来治疗喉鳞状细胞癌(LSCC)。然而,潜在的分子机制尚不清楚。方法。基因表达谱的GSE36668可以从地理数据库,和差异表达基因(度)LSCC获得的R包;随后,浓缩KEGG分析和执行度。从TCMSP ZJC的活性成分筛选数据库,和匹配的候选目标被PharmMapper获得。此外,我们构造(PPI)蛋白质间交互作用的网络度和候选目标,分别,我们筛选的核心网络合并网络通过结合两个PPI网络使用Cytoscape 3.7.2章。关键目标来自于核心网络分析找出相关的浓缩KEGG信号通路。GEPIA在线网站,kaplan meier分析是用来完成总体存活率和无病生存选择基因的核心模块。结果。我们确定了96个候选目标LSCC ZJC和86度,后者包括50调节基因和36个基因表达下调。度明显富集在生物功能如下:细胞外结构组织,组织细胞外基质和内皮细胞分化。60关键目标的核心网络丰富的信号通路包括转录misregulation癌症,细胞周期,等等。我们发现LSCC患者高表达HIST1H3J HIST1H3F,和ITGA4更糟糕的总生存期,而高表达NTRK1, COPS5, HIST1H3A, HIST1H3G显著恶化无病生存。结论。建议ZJC之间的交互和转录misregulation LSCC信号通路有关的癌症和细胞周期,表明它可能是LSCC ZJC治疗的机制。
1。介绍
喉鳞状细胞癌(LSCC)是最常见的恶性肿瘤的喉,及其临床表现声音沙哑,喘鸣,呼吸困难,甚至吞咽困难1,2]。令人失望的是,尽管各种技术,如手术、激光治疗、放化疗最近先进,存活率并没有改善,因为高复发和转移3,4]。因此,为了改善患者的生存率,迫切需要有效的治疗。
越来越多的研究证实,中药(TCM)包括多个成分和目标发挥重要作用在癌症的治疗。Zao-Jiao-Ci (ZJC),也被称为Gleditsia sinensis是中药与多种生物活性,尤其是抗肿瘤活性,已广泛应用于临床[5]。这是调查的乙醇提取Gleditsia sinensis(脑电图)可以抑制人类结肠癌的增长HCT116细胞在体外和体内6]。的提取Gleditsia sinensis水果进行抑制性影响食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞,乳腺癌MCF-7细胞,肝母细胞癌HepG2细胞,等等(7,8]。然而,没有研究调查的抗癌效果Gleditsia sinensisLSCC,机制尚不清楚。
网络药理学在分析多组分和多目标表现出特定的效用,与复杂疾病的治疗的假设一致。通过构建一个多层次,多方面的网络模型由组件、目标、途径,以及疾病,我们可以探讨中医治疗疾病参与多种信号通路的规定,关键目标类群,和生物过程分析,旨在从分子水平上揭示的机制9]。
在这项研究中,我们使用网络药理学调查ZJC是否产生抗癌作用LSCC基于地理微阵列数据集。并通过通路富集分析差异表达基因之间的交互目标(度)ZJC LSCC和关键节点目标,我们进一步预测LSCC ZJC的治疗机制。据我们所知,本研究首次探索LSCC ZJC的疗效和机理,为进一步的基础研究提供理论支持和方向。
2。方法
2.1。ZJC活性成分筛选和目标预测
通过中医系统药理学数据库和分析平台(TCMSP),所有组件ZJC可以发现通过搜索“Zao-Jiao-Ci这个词。“我们组口服生物利用度(OB) > 30%和drug-likeness (DL) > 0.18作为筛选条件支持的发表的文献来获取最终的活性成分(10,11]。PharmMapper服务器是第一个网络服务器为潜在药物靶点药效基因通过大规模的反向识别映射策略(12]。活性成分的摩尔结构由TCMSP是输入PharmMapper服务器(http://lilab.ecust.edu.cn/pharmmapper/药效团模型的目标)。第一批15排序的目标符合得分似乎候选人ZJC的目标。
2.2。活跃Ingredient-Target PPI网络建设
探索成分和目标之间的关系,我们建立了一个交互网络。Cytoscape 3.7.2章,其中一个最喜欢的开源软件工具,提供视觉生物医学相互作用网络组成的蛋白质,基因,和其他类型的交互。它是用于开发一个活跃的ingredient-target PPI网络可视化活性成分之间的关系及其ZJC的目标。
2.3。地理数据收集和度识别
原始数据系列GSE84957从基因表达综合下载(GEO)微阵列数据集,它包含18组织样本的基因表达谱(9 LSCC肿瘤组织和正常组织9日)。的R语言是用于处理原始数据集,以及Affy软件包的RMA算法被用来执行背景校正和四分位数标准化矩阵的表达式。基因ID、基因探针的名字表达矩阵,取而代之的是提供的基因符号GPL17843安捷伦人类lncRNA微阵列- 042818 8 _24_v2平台,和多个探针的平均值为同一基因被用于分析。Limma包是用来识别重大差异表达基因(度)的根据 ,| log2 (FC) | > 3。
筛选度被映射到火山地图使用R直观的视觉语言的热图包;最后,clusterProfiler包是用来进行浓缩度分析和KEGG通路富集分析。
2.4。PPI网络建设
BisoGenet插件,包括6个可用PPI数据库(生物通用存储库交互数据集(BioGRID),生物分子相互作用网络数据库(绑定),分子间相互作用数据库(薄荷),人类蛋白质参考数据库(HPRD)和数据库交互的蛋白质(DIP)),是用于构建PPI网络度和候选靶基因,分别为(13]。然后,两个PPI网络的网络进行了合并。我们过滤输出节点自由度大于2倍的中值根据所有节点度和介数中心的指标。然后,使用CytoNCA核心PPI网络构建,Cytoscape插件。ClueGO插件是用于KEGG信号通路富集分析。 是物品作为纳入标准的途径。富集分析的结果提出了在饼图的形式和节点。
2.5。集群的核心PPI网络
MCODE插件Cytoscape软件被用来屏幕高度集群核心PPI网络的重要模块。我们学位截止= 2和设置参数κ生水起= 2和KEGG进行信号通路富集分析最重要的集群模块。
2.6。基因表达数据的核心LSCC集群
LSCC患者的存活率之间的相关性(无病生存率和总体生存率)和基因表达水平(NTRK1, COPS5、HIST1H3A HIST1H3G, HIST1H3J, HIST1H3J, HIST1H3F,和ITGA4)计算使用GEPIA在线数据库(http://GEPIA.cancerpku.cn/) [14]。
3所示。结果
3.1。活性成分和ZJC的目标
寻找所有报告组件在TCMSP数据库中,30收集ZJC的活性成分。按顺序,只有11个有效成分保留符合OB > 30%和DL > 0.18,如非瑟酮、fustin,黄烷酮、山柰酚(表1)。然后,96以上候选目标11活性成分后得到复制目标被排除在外。
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3.2。活跃Ingredients-Targets PPI网络建设
PPI网络的活性成分和相关目标,包含107个节点和165的边缘,是由网络绘图工具Cytoscape 3.7.2章。11个活性成分可能与多个目标,分别和每个目标也可以与多种活性成分,直接证明了ZJC的活性成分和目标之间的关系(图1)。
3.3。LSCC差异表达基因(度)
通过分析GSE84957的基因芯片,共有81个基因与显著的不同表达LSCC组织与相邻的非肿瘤的组织得到相比,其中50个基因调节和31个基因在肿瘤组织中表达下调(表2;图2)。
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(一)
(b)
3.4。去浓缩度分析和KEGG途径分析
去富集分析被用来探索度的分子机制。给出的结果如下:(i)在英国石油公司类别,度大多是在组织细胞外结构丰富,细胞外基质的组织,为内皮细胞分化,内胚层形成内胚层发展;(2)在CC的范畴,度主要富集在细胞外基质,collagen-containing细胞外基质,内质网腔,胶原蛋白三聚物,与细胞外基质成分;MF类别(iii),细胞外基质结构组成,细胞因子的活动,和受体配体活动被选为主要MF。KEGG通路分析的结果表明,ECM-receptor相互作用,蛋白质的消化和吸收,粘着斑,金黄色葡萄球菌感染,病毒蛋白相互作用的细胞因子和细胞因子受体的主要途径参与度(图3)。
(一)
(b)
3.5。PPI网络建设和关键目标筛选
PPI网络基于ZJC活性成分的目标。这表明ZJC直接或间接相关的1572年目标,以及这些目标之间有29098互联。同时,PPI网络映射为度,和2262年的目标是LSCC直接或间接相关,与50181年这些目标之间的联系。然后,两个PPI网络的十字路口被用来构造一个网络与510个节点和10950年合并边缘(数字4(一)- - - - - -4 (c))。此外,我们分析了节点的拓扑性质在合并后的蛋白质相互作用网络的关键节点。最后,60关键节点被确定通过网络拓扑分析(图4 (d)和表3)。
(一)
(b)
(c)
(d)
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3.6。KEGG途径分析和主模块的核心PPI网络
KEGG信号通路分析表明60细胞周期的关键目标主要是充实,中心碳代谢癌症,和DNA复制,表明LSCC ZJC治疗机制。其他信号通路包括前列腺癌,蛋白质在内质网处理,剪接体,转录misregulation癌症,ubiquitin-mediated蛋白水解作用(图5)。通过MCODE插件,核心PPI网络的两个主要模块,其中一个是功能丰富的酗酒,转录misregulation在癌症和系统性红斑狼疮(图6)。
(一)
(b)
3.7。LSCC生存分析
展示关键基因和LSCC之间的关系,我们分析了基因核心模块通过GEPIA在线数据库和kaplan meier曲线。我们发现LSCC患者高表达HIST1H3J HIST1H3F,和ITGA4更糟糕的总生存期,而LSCC高表达患者NTRK1, COPS5, HIST1H3A, HIST1H3G十分糟糕的无病生存期(图7)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
4所示。讨论
基于药物和疾病的网络药理学分析目标,抵押关系可以有效地揭示LSCC ZJC治疗的机制。在这里,我们发现96个候选目标LSCC ZJC和81度。然后,我们分别构建了PPI网络。巨大的基因参与互动的PPI网络进行了分析,推导出的可能机制anti-LSCC ZJC,包括转录misregulation癌症,酗酒,和细胞周期。
在我们的研究中,我们确定了11个ZJC活性成分的协同监管96年候选目标。大量已发表的文献表明,11活性成分抗癌活动,分别。报道,非瑟酮可以抑制人类通过ERK1/2喉癌的扩散和迁移和AKT / NF-KB / mTOR信号通路,诱导细胞凋亡在人类肺癌通过MAPK信号通路(15,16]。也表明,槲皮素和山柰酚可能抑制细胞迁移和入侵人体头颈部鳞状细胞癌(17,18]。李等人强调,紫杉叶素逮捕激进的乳腺癌可能通过促进了进步通过减少的表达β连环蛋白(19]。此外,黄烷酮的抑制能力对人类乳腺癌和胃癌报道之前(20.,21]。据我们所知,没有先前的研究已经探讨了协同效应的11个活性成分的抑制ZJC LSCC发展。
调查的可能机制的anti-LSCC ZJC在系统层面上,我们应用GlueGO完成KEGG浓缩信号通路分析,通过分析核心PPI网络的巨大目标紧密对应LSCC ZJC。我们确定了11项,尤其是转录misregulation在癌症、酗酒、细胞周期和中心碳代谢癌症(所有 )。很明显,这两个信号通路的转录misregulation在癌症和中心碳代谢与癌症密切相关(22,23]。顺序,转录misregulation癌症后最重大的一个途径是ZJC LSCC代理( )。报道,癌症是更可能发生在粘膜直接接触酒精;因此,增加一个中间喉癌的风险被发现在酗酒者(24]。在不受控制的细胞增殖异常细胞周期结果,即,所有癌症的共同本质(25]。周等人证明Erchen汤+ Huiyanzhuyu汤是有前途的医学治疗LSCC通过抑制细胞周期和诱导细胞凋亡LSCC细胞(26]。蛋白质在内质网(ER)处理为癌症的发病机理是至关重要的,有严重ER应激密切相关的开发和入侵癌症(27,28]。这些研究结果与网络药理学分析一致。
5。结论
我们的研究显示,anti-LSCC ZJC机制密切相关的转录misregulation癌症,酗酒、信号通路和细胞周期,提供了一个重要的基础进一步讨论后续的实验设计,使实验研究更合理、更有教育意义。
数据可用性
原始数据系列GSE84957用于支持本研究的发现从基因表达综合下载(GEO)微阵列数据集。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
冯翔构想的研究和起草了手稿。彭Guiyuan分析和解释数据,并回顾了手稿。沙沙村李指导研究和回顾了手稿。雷曼李、林Jieling导致概念和设计的研究。所有作者修改、阅读和批准了手稿。
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