Prechemoradiotherapy系统性炎症反应指数分层阶段希望/ C非小细胞肺癌患者分成三个预后组:一个倾向评分匹配分析

文摘

目的。我们探讨了预后影响的系统性炎症反应指数(SIRI)阶段的生存结果希望/ C非小细胞肺癌(NSCLC)患者并发放化疗。方法。目前倾向评分匹配(PSM)分析由876阶段希望/ C NSCLC病人1 - 3周期铂紧身衣并发胸与放射治疗从2007年到2017年。主要和次要目标是SIRI值和整体之间的关系(OS)和无进展生存,分别。倾向分数计算对SIRI群体混杂因素调整和促进均衡可比性SIRI组之间通过创建1:1匹配的学习小组。结果。接受者操作特征曲线分析确定最优的SIRI截止1.9操作系统(AUC: 78.8%;灵敏度:73.7%;特异性:70.7%)和PFS (AUC: 80.5%;灵敏度:75.8%;特异性:72.9%),我们分组病人分为两组PSM: SIRI < 1.9 (N= 304)和SIRI≥1.9 (N分别为= 304)。SIRI≥1.9组有显著差值操作系统( )和PFS ( )比他们的SIRI < 1.9的同伴。SIRI的疾病阶段表现出的进一步结合SIRI-1(希望和SIRI < 1.9)和SIRI-3 (IIIC和SIRI≥1.9)军团最好和最差的结果,分别与SIRI-2队列(希望和SIRI≥1.9或IIIC和SIRI < 1.9)之间仍在( 对操作系统和PFS,分别)。在多变量分析中,这两个,每1.9短裤和SIRI three-laddered层次组织保留他们的独立意义,分别。结论。SIRI≥1.9独立展望显著更糟糕的操作系统和PFS镀结果和舞台希望/ C患者分成三个根本不同预后组。

1。介绍

两个基准三期随机临床试验的结果设置同步放化疗(C-CRT)作为当前医学标准治疗选择适合舞台希望/ C非小细胞肺癌(NSCLC)患者(1,2]。然而,即使有侵略性C-CRT,此类患者仍然严峻的结果报道5年总生存期(OS)只有15 - 20%的利率(3]。进一步的努力,包括放疗(RT)的升级从60到74 Gy剂量,也未能改善这些结果(4]。

目前,使用T和N TNM (tumor-node-metastasis)分期系统的组件表示的最佳质量水平的战略选择最佳治疗和预测结果的阶段希望/ C非小细胞肺癌(NSCLC)患者。然而,病人的临床结果之间的鲜明对比比较疾病阶段,即使无法区分化疗(C-CRT)方案,呈现TNM框架的预后和预测能力的缺陷。这样重大的结果差异可能与严格的和唯一依赖的TNM系统主要原发肿瘤的大小和当地和地区扩展,没有对肿瘤和host-related生物反应因素,虽然有广泛的不同患者(5]。因此,识别小说在更复杂的生物标志物可能有用的预后分层等患者利用兼职TNM分期系统。

系统性炎症展品至关重要的角色在促进致癌过程的所有步骤从最初的细胞恶性转化的出现高度转移表型(6,7]。因此,理性,炎症血液成分包括中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、单核细胞(M),血小板,白蛋白,c反应蛋白和细胞因子/趋化因子在各种混合形式的调查预测/预后essentialness局部晚期非小细胞肺癌(8- - - - - -12]。2015年,七等人提出了一个新颖的索引来预测胰腺癌患者化疗后的生存,尤其是“系统性炎症反应指数(SIRI)”,这是定义为SIRI =N×M / L (13]。多元的结果本研究的坚实证实了SIRI作为一个独立的预言者的时间进程(TTP)和总生存期(OS)。随后,SIRI是也与转移性胰腺癌的临床结果14)、肾(15),肝细胞(16),鼻咽17),和食道癌症18]。

我们最好的信息,尽管强有力的证据在其他肿瘤的可访问性网站,SIRI从未对其预后评估工具在舞台希望/ C NSCLC患者激进C-CRT。因此,我们进行了这一倾向评分匹配(PSM)分析876年阶段希望/ C NSCLC病人C-CRT探索SIRI在他们生存的预后影响的结果。

2。材料和方法

2.1。病人

我们回顾性搜查制度的数据库来识别阶段希望/ C(与8日ed)病人C-CRT≥1化疗周期(s)在2007年1月和2017年6月之间。入选标准如下:非小细胞肺癌病理文档,希望/ C阶段疾病18 f-fluorodeoxyglucose正电子发射断层扫描电脑断层摄影术(磁共振)根据与8日ed,年龄≥18岁和< 80年,Karnofsky表现分(KPS) 70 - 100,可用pre-C-CRT脑磁共振成像(MRI)扫描和详细的治疗记录,和计算机处理数据集。证明患者恶性胸膜、心包积液,涉及侧锁骨上淋巴结,肺不足,心脏,肾,或者肝脏功能,以及之前的历史RT /化疗被排除在外。

2.2。同步放化疗

所有患者接受磁共振fusion-based RT规划的制度标准为局部晚期NSCLC患者和治疗RT(比较)或三维适形调强RT (IMRT)使用megavoltage线性加速器。RT技术,目标量的定义,剂量规格,公差范围和正常组织被Topkan等。如前所述,在其他地方(19]。总之,每个病人收到总剂量66 Gy胸RT 33个分数。所有患者接受顺铂或卡铂+ 1的1 - 3周期多烯紫杉醇/紫杉醇(紫杉烷),在C-CRT vinorelbine或依托泊苷。

2.3。SIRI的测量

对于每个病人,SIRI计算利用总血细胞计数测试获得的第一天C-CRT使用气的原始SIRI公式(13]:SIRI =N×M / L。

2.4。反应评估

C-CRT后,病人接受了周期性反应评估在3个月(前两年),6个月(第三至第五年),其后和每年的间隔,利用PERCIST标准。病人评价结合血细胞计数/ pet - CT机化学和,或胸部CT扫描(pet - CT机确认完全缓解后)。如果显示额外挑起工具也被利用。

2.5。统计数据

我们的主要目标是评估可能SIRI和操作系统之间的联系(间隔C-CRT和死亡/最后一次访问的第一天)。次要目标是无进展生存(PFS:间隔的第一天C-CRT和任何类型的疾病进展的日期/最后一次访问/死亡)。定量分析了变量用中位数和范围,当频率分布用于描述分类变量。卡方检验,学生的t以及,皮尔森的精确测试,或枪兵的相关性估计频率分布进行比较,指出。可访问性的预处理SIRI截止(s)分层研究人口成两个聚会以独特的操作系统和PFS结果评估通过接受者操作特征(ROC)曲线分析。由于这样的事实,我们目前的调查是一个回顾性队列分析,我们计算了SIRI组的倾向分数为了调整混杂变量和促进均衡的SIRI团体之间的可比性。为此,我们创建了1:1匹配组(最近邻匹配逻辑回归,厚度0.2不重复)协变量使用年龄,性别,Karnofsky得分,肿瘤组织学,肿瘤阶段,并发周期化疗。患者被分为两个或两个以上的组比较分析需要,和各自使用kaplan - meier和log-rank测试比较可能的风险因素为生存的结果。应用Cox比例风险模型的多变量分析包括只在单变量分析变量表现出意义。所有价值观2-tailed,如果< 0.05被认为是重要的。Bonferroni调整被用来限制随意的假阳性结果同时执行多个亚组分析,如可能的肿瘤阶段和SIRI团体之间的相互作用。

2.6。道德的声明

研究机构审查委员会批准的设计之前,任何病人数据的收集,和书面知情同意是由每个参与者提供自己或合法授权代表血液样本的收集和分析,病理标本,发表他们的成果。

3所示。结果

我们确认876阶段希望/ C NSCLC病人有资格获得这一分析,患者和治疗基线特征表1。根据PSM 1:见表11,608名患者的876个group-matched 304名患者在每个SIRI手臂(≥1.9和< 1.9)。病人特征保持均匀分布在两组PSM(表1)。以下给出所有数据代表PSM军团的结果。

在这最后的分析,213例(35.0%)病人还活着,80(13.2%)没有疾病进展的平均随访时间22.8个月(范围:2.7 - -156.3)。整个PSM队列,中间值和5年OS利率24.5个月(95%可信区间(CI): 23.2 - -25.8)和19.6%,而相应的PFS利率10.9个月(95%置信区间:10.1—-11.7)和11.4%,分别。

寻找可能的SIRI截止,可能与治疗结果通过利用ROC曲线分析显示意义近1.9操作系统的(曲线下的面积(AUC): 78.8%;灵敏度:73.7%;特异性:70.7%)和PFS (AUC: 80.5%;灵敏度:75.8%;特异性:72.9%)如图1。患者分组根据这个截止透露,SIRI < 1.9明显优越的操作系统中值(30.3和21.3个月; ),和PFS(14.2和9.0个月; )持续时间比先生我≥1.9(图2)。下表2,保险精算的5年期和10年期OS和PFS的结果也支持SIRI < 1.9,表明结果是不断恶化的SIRI价值高的长期随访。

为了区分特定病人的组织明显不同的结果,我们进一步分组病人根据疾病阶段和SIRI地位,组1:阶段希望+ SIRI < 1.9;组2:阶段希望+ SIRI≥1.9;组3:舞台IIIC + SIRI < 1.9;和组4:分别阶段希望+ SIRI≥1.9。组间比较显示,第1组患者最好的中位数生存结果(分别为36.7和15.0个月操作系统和PFS)而组4例表现出最坏的结果组(分别为13.8和7.1个月操作系统和PFS)。在这方面,代表中间结果组,组2的结果(分别为24.6和11.4个月操作系统和PFS)和组3(分别为23.5和10.2个月操作系统和PFS)患者几乎相同的(图3)。更进一步,我们分层患者分成3结局,SIRI-1:组1;SIRI-2:组2或3;分别和SIRI-3: 4组患者。Bonferroni纠正( 意义)最后的结果3有规则的分层显示,中间值和长期生存3组之间的差异具有统计学意义与所有支持早期SIRI组( 为每个组1和2,组1和3,组2和3),如表所示2和图4。寻找可能的原因SIRI-3集团独特的极度贫困的结果发现,69.7%的远处转移表达自己post-C-CRT时期的前8个月在这些病人的队列。

单变量分析的结果显示,肿瘤的早期阶段(希望对IIIC),提高KPS(90 - 100和70 - 80年),早期t台(1 - 2和3 - 4),降低N-stage(2和3),降低SIRI(< 1.9和≥1.9)和SIRI早些时候组(SIRI-1与SIRI-2和SIRI-3)的因素有显著优越的操作系统和PFS的结果(表3),所有这些保留他们的独立预后意义多变量Cox回归分析(表3)。

4所示。讨论

现在PSM分析的三个主要发现包括608阶段希望/ C NSCLC患者如下:首先,我们证明了pre-C-CRT SIRI≥1.9是一个独立的预测预后不良有关操作系统( )和PFS ( )。第二,SIRI可以分层阶段希望/ C患者3 SIRI子组从根本上不同的预后的独立的TNM分期。第三,提出紧急治疗修正,SIRI-3病人表现出极度贫穷PFS和操作系统结果让人联想到舞台IVB NSCLC患者司长委任。

授予其关键作用的起始和致命的发展企业致癌作用,炎症已经成为第七个癌症的标志(6]。尽管传统上认为肿瘤因素,越来越多的研究证据表明,炎症癌症患者的预后是此外坚决与host-related相关因素,本质上是促进肿瘤血管生成的系统性炎症反应,抑制抗肿瘤免疫,促进逃避免疫反应,加速转移的过程,和诱导阻力抗癌治疗包括化疗和放疗(20.]。先前的研究已经证实的预后效用各种系统性炎症标记物,如N-to-L比率(NLR) P-to-L比率(PLR)和L-to-M比(LMR),预后营养指数,格拉斯哥预后指数,系统性免疫性炎症指数,晚期肺癌炎症指数NSCLC患者接受各种治疗(4- - - - - -8,21]。另一个最近出现blood-based生物标志物是SIRI,这被证明能可靠地预测出各种癌症的生存结果(13- - - - - -18]。有趣的是,尽管背景是足够强大,SIRI的预后价值从未调查阶段希望/ C NSCLC患者激进的C-CRT,形成一个合理的依据现在第一次尝试PSM分析评估这个患者组的预后价值。

第一重要的发现的PSM分析是第一个显示预后分层激励SIRI的阶段希望/ C NSCLC患者分为两个明显不同预后组关于PFS和操作系统结果的截止1.9,出现,据说,独立的传统KPS t台,N-stage, TN-stage。虽然,我们不能把我们的结果与其他非小细胞肺癌的研究缺乏类似的研究,但他们很好的按照SIRI结果发表在其他肿瘤初选13,18]。在第一SIRI的研究中,SIRI是推荐的小说指标不再TTP ( )和操作系统( )在晚期胰腺癌患者化疗后(13),后来证实了其他连续胰腺癌,肾,肝细胞,鼻咽癌、食道癌调查(14,18]。虽然在其他肿瘤网站需要进一步的调查,然而,现有的证据合理建议SIRI作为一种常见的临床预后预测结果对许多肿瘤类型,包括舞台接受明确的希望/ C nsclc C-CRT,这里介绍。

独特的发现我们的PSM分析SIRI的展览的能力区分阶段希望/ C患者分成三个子组显著不同的PFS和操作系统结果:SIRI-1(希望和SIRI < 1.9), 15和36.7个月;SIRI-2(希望和SIRI≥1.9,或者IIIC SIRI < 1.9), 11.1和23.9个月;和SIRI-3 (IIIC和SIRI≥1.9),分别为7.1和13.8个月。尽管它需要确认其他系列中,我们相信,容易计算,可复制的,目标,以及无经济负担SIRI是一个独立的预后指标,这是鼓励更有信心选择和分层的阶段希望/ C患者在运行试验中增加预期生存的研究群体的同质性,以及在任何治疗增加结果的相关性比较。

我们观察到SIRI-3(阶段IIIC SIRI≥1.9)患者显示非常劣质的平均生存13.8个月与5年相比,他们没有一个活着SIRI-2(阶段IIIC SIRI < 1.9)。这一结果尤为重要,因为它证实了健壮的歧视非小细胞肺癌患者的预后的SIRI编码相同的TNM阶段。此外,这些结果SIRI-3组临床令人担忧,因为他们像3 - 11.5月范围报告阶段IVB NSCLC患者司长委任传统姑息化疗后(22]。解释这个观察与PFS中位数仅7.1个月,69.7%的远处转移确诊post-C-CRT时期的前8个月,我们的发现强烈建议大多数病人在这个特定的组已经存在隐匿性转移焦点C-CRT,远低于之前的分辨率能力分期工具,包括pet - ct机的访问。现在贫穷PFS SIRI-3还呼吁这一发现的另一个合理的解释:inflammation-induced原发肿瘤的化疗,radio-resistance和发射系统转移11]。任何确切的原因是,这些信息可能有助于更准确的分层阶段IIIC NSCLC患者需要增强他们的系统性治疗除此之外的标准C-CRT直到实现更复杂的工具,常规的非小细胞肺癌分期实践,如液体活检程序。

在寻找一种更健壮的系统性治疗SIRI-3病人,他们的结果就像舞台IVB病人司长委任,我们的研究群体没有多样性的效用诱导化疗。然而,最近易等人提出了系统性炎症标记NLR的预测结果在晚期非小细胞肺癌一线化疗后,它可以模拟一个诱导化疗组分析与系统性炎症标记(23]。作者记录的prechemotherapy NLR≥2.16明显与差值操作系统,几乎三分之一的OS的中位数NLR < 2.16队列。同样,NLR≥1.65指出预测差2周期化疗后肿瘤反应。这些特殊的发现逻辑提出高的nsclc呈现系统性炎症也可能不适合使用甚至做得更好,密集的诱导化疗。在此设置,因为高SIRI患者可能与身份不明的神秘呈现远处转移C-CRT之前,小说的特工可能被建议作为一种替代方法来增强免疫治疗系统性治疗。最近,刘等人报道,系统性免疫性炎症指数,NLR,和PLR水平与nivolumab 44晚期NSCLC患者疗效;同样,在上述化疗研究high-SII组有更糟糕的操作系统( )和PFS与low-SII集团( )即使免疫疗法(24),确认两个荟萃分析的结果支持低预处理系统性炎症之间的关系和更好的结果为非小细胞肺癌治疗免疫疗法(25,26]。此外,你们等人指出,任何免疫监测有助于减少的循环肿瘤细胞逃避免疫细胞合成形成新的转移(27]。因此,患者全身炎症的分数高,如SIRI≥1.9,也可能是没有反应,免疫疗法的背景之间的强相关性增强归航的循环肿瘤细胞在炎症微环境和远处转移的发生率很高。对我们理解,所有这些结果似乎暗示的高效抗炎剂治疗SIRI-3 NSCLC患者的算法。确认这个建议,第一阶段的研究结果等人鼓励小牧市(28]。在这项研究中,作者管理cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布并发与顺铂和伊立替康在C-CRT紧身上衣的不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者。结果是非常令人印象深刻的两年期65%操作系统,64% PFS、局部区域控制69%,71% distant-metastasis-free存活率没有显著增加毒性。这一发现是存活率存在可能使用不宜高SIRI的塞来昔布组观察它是否可能改善预期的不良的生存状况。

本研究有一定缺陷。首先,承认的不可预知偏差single-institutional回顾性队列分析,我们相信我们的结果应该被视为存活率存在与一个强大的提议。第二,公司的非小细胞肺癌治疗1 - 3周期化疗并发可能谴责的混杂因子结果报告。然而,这种方法无疑是有利的在评估一组患者,它反映了现实世界的常规练习,而不是一个高度选择人口。第三,讨论合并化疗的使用在一些病人和挽救化疗方案的强度和类型之间的差别可以同样改变了结果的SIRI组。第四,尽管SIRI是一个动态的生物标记的免疫和炎症状态,这可能改变大致和post-C-CRT时期,然而目前的调查仅仅集中在pre-C-CRT SIRI的值。因此,定义可能更可靠的截止(s),未来的研究应该关注SIRI动力学。最后,尽管我们努力减少我们的病人人口异质性通过PSM分析变量,根据临床和肿瘤呈现结果的鲁棒性应该是证实了未来大规模PSM数据集。

5。结论

目前的结果在我们的PSM患者群608阶段希望/ C激进C-CRT显示基线SIRI≥1.9是一个独立的健壮的生物标志物预测显著更糟糕的操作系统和PFS结果和确认三个SIRI子组患者在希望/ C阶段完美的分层结果超出常规的TNM分期。特定的发现只有13.8个月的操作系统持续时间中位数SIRI-3集团,这是此前估计的值的范围内操作系统时间阶段IVB病人,司长委任强烈强调迫切需要更有效的实现系统代理这类病人的处理算法。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从Baskent大学放射肿瘤学部门制度数据访问研究人员访问机密数据符合标准:联系地址,adanabaskent@baskent.edu.tr。

伦理批准

研究机构审查委员会批准的设计之前,任何病人数据的集合。

同意

每个参与者提供的书面知情同意是自己或合法授权代表发表他们的成果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者的贡献显著,同样。

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