黑色素瘤患者的血清细胞因子概况及其与肿瘤进展和转移

文摘

目的。之前的研究表明,黑色素瘤细胞产生过度的细胞因子水平,具有各种生物的角色在黑色素瘤的发展。本研究的目的是扩大的血清细胞因子,趋化因子,生长因子,血管生成因素与黑素瘤相关,找到更多的黑色素瘤患者细胞因子异常浓度,确定是否细胞因子水平与预后相关变体,如‘厚度和BRAF突变,最后,发现的细胞因子,在黑色素瘤的发展发挥着重要作用。材料和方法。多路复用immunobead试验技术和45-plex免疫测定ProcartaPlex™工具被用来同时比较细胞因子的水平,生长因子,血管生成因子,趋化因子之间健康的病人的血清(n= 30)和黑色素瘤(n= 72)。数据分析根据指定的子组病人的临床特点。结果。与对照组相比,黑色素瘤患者有更高水平的VEGF-A, PDGF-BB, IL-1RA PIGF-1,干扰素γ肿瘤坏死因子-α,MIP-1α自洽场,但低水平的BDNF, SDF-1αMCP-1 Eotaxin, EGF, IL-7。此外,肿瘤坏死因子的水平α( ,r= 0.019),干扰素-γ( ,r= 0.023),VEGF-A ( ,r0.004 = 0.337)和脑源性神经营养因子(,r=−0.391)与‘厚度呈显著相关。IL-7窝藏BRAF突变体是低水平的病人。黑色素瘤患者MIP-1的高水平αMCP-1显示,最贫穷的整体存活率。结论。我们发现VEGF-A的水平和PDGF-BB原发性和转移性黑色素瘤患者的血清高。肿瘤坏死因子-α干扰素-γ与‘厚度,VEGF-A呈现正相关,而脑源性神经营养因子呈负关联。MIP-1α并与生存MCP-1负相关。此外,低水平的IL-7窝藏BRAF突变的患者被发现。这些发现表明这些细胞因子可能在黑色素瘤的发展扮演关键角色。

1。介绍

黑色素瘤是一种潜在致命的恶性肿瘤,黑色素细胞进行DNA损伤时应对紫外线(UVB,短波紫外线)[1]。在美国,估计有21.8黑色素瘤病例每100000名居民有76380报道仅在2016年,代表4.5%的恶性肿瘤和10130例melanoma-related死亡(https://seer.cancer.gov/)。黑色素瘤的预后是可变的。当黑色素瘤在早期被发现,包括原发性黑色素瘤‘健康指数< 1毫米(IA)阶段,手术治疗导致良好的预后。然而,当相同的显示区域淋巴结转移和原发性黑色素瘤的存在有卫星(第三阶段),预后差(2- - - - - -5]。黑色素瘤也容易化疗和放疗抵抗,导致预后不良。因此,找到更免疫疗法的目标是非常重要的治疗黑色素瘤。

研究强调,在黑色素瘤患者细胞因子水平的改变会影响疾病进展,治疗,和疾病的结果6,7]。例如,高浓度的纤维母细胞生长因子(bFGF)、白介素- 8 (IL),转化生长因子(TGF -β)、粒细胞集落刺激因子(包含),血小板源生长因子(PDGF)在黑色素瘤患者中发现。这些因素刺激血管生成在基质或侵入宿主细胞,导致neovasculature的发展,促进黑色素瘤生长所需的营养物质的运输(8- - - - - -10]。此外,高浓度的il - 10在第四阶段II和黑色素瘤患者,为抗肿瘤反应的downmodulation [11),而异常高的il - 6浓度与反应和结果不佳,导致的开发和发展早期黑色素瘤(12- - - - - -14]。表达血管内皮生长因子(VEGF)水平呈现负与黏膜黑色素瘤患者预后[15]。所以重要的是要找出关键细胞因子促进肿瘤进展的更好的理解肿瘤浸润和转移的过程中获得更好的抗肿瘤化疗和免疫治疗的结果。

然而,这些研究只局限于探索一个家族细胞因子,而肿瘤恶化往往受多种细胞因子的影响。临床使用单一细胞因子抑制剂,扮演着一个重要的角色在黑色素瘤的发展显示了有限的有效性,和多目标抑制剂的治疗策略显示更多的疗效。因此,它是非常重要的,找出更多的细胞因子,可以作为多目标的治疗目标16]。在这项研究中,我们使用Luminex xMAP技术和45-plex免疫测定ProcartaPlex™工具扩大血清细胞因子的形象,以探索更多的细胞因子异常浓度在黑色素瘤患者,评价细胞因子水平之间的相关性和‘厚度和BRAF突变,确定细胞因子的浓度与生存率,并确定关键细胞因子在黑色素瘤的发展。

2。材料和方法

2.1。病人/控制

血清样本来自I-IV黑色素瘤72例诊断为舞台。肿瘤阶段定义从活检样本根据美国癌症联合委员会的标准TNM分期系统(与2018年),通过皮肤科服务用作de las Nieves大学医院的格拉纳达,西班牙。排除标准如下:心脏疾病、自身免疫性疾病和糖尿病。对照组包括30岁-准确性得到了健康的捐赠者,血库的格拉纳达。所有健康的捐赠者没有免疫相关疾病的迹象。样本收集从2013年到2015年所有科目。病人之前获得的样本主要转移黑色素瘤切除。所有受试者样本集合前提供书面知情同意。研究医院的机构审查委员会批准的协议和伦理委员会。总结了患者的临床病理学特征表1。

2.2。血清收集和存储

外周血(20毫升)样本获得病人和健康的捐赠者使用标准化的放血过程。操作程序和标准维持在整个样本集合。收集血液样本在缺乏抗凝血剂和允许凝结在室温下20到30分钟。样品被离心分离、整除、存储在分析之前−80°C。

2.3。细胞因子,趋化因子,血管生成因子,生长因子测量

45可溶性因子的浓度测定的血清样本中所有科目使用商用人类细胞因子/趋化因子/生长因子45-plex免疫测定ProcartaPlex™工具(eBioscience,维也纳,奥地利)。测量Luminex平台上进行(生活技术,弗雷德里克,MD),使用Luminex^TM200技术工具(Luminex^TM未。,Austin, TX, USA) according to the manufacturer's instructions. The soluble factors assayed included the following: (1) inflammasome activation: IL-1-βil - 1 -α、IL-1RA和地震;(2)TH1细胞因子:2、干扰素-γ肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β;(3)干扰素:正-α;(4)家庭:- 2 IL-7、IL-9 IL-12p70, IL-15, IL-27;(5)TH2细胞因子il - 4, IL-5, il - 10, IL-13, IL-31;(6)白介素家族:il - 6和生活;(7)TH17细胞因子:IL-17A IL-21, il - 22生成时,IL-23;(8)趋化因子:8.1。- - - - - -CCL : MCP-1 (CCL2), MIP-1α(CCL3) MIP-1β(亚兰),咆哮(CCL5) Eotaxin (CCL11);8.2。- - - - - -CXCL : GRO-α(处于)IL8 (CXCL8) IP-10 (CXCL10)和SDF1α(CXCL12a);(9)生长因子:自洽场,GM-GSF, EGF, HGF, FGF-2,神经生长因子β和脑源性神经营养因子;(10)血管生成因素:VEGF-A、VEGF-D PDGF-BB, PlGF-1。校准和验证进行测量之前,每月重复。从复制样本中平均荧光强度计算来确定检测极限。值低于这一限制被指定为50%的最低限制。

2.4。统计分析

Shapiro-Wilk测试是用于分析的常态分布。当数据没有表现出正态分布,非参数统计分析。Mann-Whitney测试是用来比较的差异中细胞因子水平之间存在BRAF BRAF突变体和野生型患者(WT)患者。克鲁斯卡尔-沃利斯检验和邓恩的多重比较健康的捐赠者,测试被用来确定差异原发性黑色素瘤、转移性黑素瘤。斯皮尔曼等级相关系数是用来评估之间的相关性‘厚度的53例原发性肿瘤和血清细胞因子的浓度。细胞因子浓度之间的关系和每个细胞因子的存活率是分层分为两组基于中位数浓度。随访时间为自定义的血液的样本进行分析,以最终随访的日期或死亡通过DIRAYA医院的医疗记录。用于生存分析kaplan - meier曲线。 - - - - - -值< 0.05被认为是重要的。数据分析使用商用统计软件(SPSS SPSS 22日,Inc .,芝加哥,IL);6.02 GraphPad棱镜,GraphPad软件,拉霍亚。CA)。

3所示。结果

3.1。在黑色素瘤患者细胞因子的浓度

从72年黑素瘤患者血清样本获得的。临床阶段的分布如下:I期(n= 42);第二阶段(n= 11);第三阶段(n= 11);第四阶段(n= 8)。调查的参与特定的细胞因子和趋化因子在黑色素瘤的发展过程中,每个可溶性因子的血清水平比较在不同阶段黑色素瘤患者(阶段I和II,n= 53)和转移(第三和第四阶段,n=黑色素瘤组和健康对照组相比(19)n= 30)。

从这些分析,更高浓度的VEGF-A PDGF-BB, IL-1RA PIGF-1,干扰素γ肿瘤坏死因子-α,MIP-1α和自洽场(图1、表2黑色素瘤患者中观察到。相比之下,低浓度的BDNF, SDF-1αMCP-1 Eotaxin, EGF, IL-7观察血清的黑色素瘤患者与健康对照组(图相比1、表3)。的细胞因子升高,VEGF-A PDGF-BB显示,三组之间的显著差异,浓度较高的转移性黑色素瘤(阶段III和IV)与原发性黑色素瘤(I期和II期)。此外,IL-1RA PIGF-1,干扰素γ和肿瘤坏死因子-α水平显著升高主要黑色素瘤和转移性黑色素瘤患者相比健康的捐赠者,但没有显示出差异主要黑色素瘤和转移性黑素瘤。MIP-1α和自洽场水平明显高于原发性黑色素瘤患者比健康的捐赠者。SDF-1 BDNF浓度降低α、MCP-1 Eotaxin, EGF观察原发性黑色素瘤和转移性黑色素瘤患者与健康受试者相比。然而,这些可溶性因子的水平没有差异主要黑色素瘤和转移黑色素瘤患者。转移性黑色素瘤患者的IL-7水平明显低于健康对照组。

没有观察到显著差异水平的生活,IP-10, MIP-1 HGFβ地震,咆哮,il - 1β、VEGF-D GRO -α,IL-5 il - 4 - 2、IL-12p70 IL-13, bNGF IL-21, FGF-2。il - 6的水平,引发,il - 10, IL-17A, IL-27, IL-31, gm - csf,干扰素αIL-9 VEGF-D, TNF -β,神经生长因子βIL-23, il - 22生成和il - 1α低于阈值的检测黑色素瘤患者和健康对照组。

3.2。细胞因子浓度和‘厚度

‘厚度是最强的预测病人生存和可用于定义肿瘤入侵从颗粒层的深度最深的穿透黑色素瘤细胞。使用与黑色素瘤分期系统原发性黑色素瘤,肿瘤≤1.0毫米是指定为低风险的10年存活率为92%;肿瘤的1.01到2.0毫米10年存活率为80%;肿瘤测量2.01 -4.0毫米10年存活率为63%;肿瘤≥10年生存率为50%(4毫米4,17]。我们确定了3细胞因子与增加厚度呈正相关:TNF -α( ,r= 0.019),干扰素-γ( ,r= 0.023)和VEGF-A ( ,r= 0.337)。相比之下。脑源性神经营养因子(0.004,r=−与‘厚度(图0.391)负相关2)。

3.3。BRAF和细胞因子水平

我们接下来研究细胞因子水平和转移性黑色素瘤的发展之间的关系(阶段III和IV)。BRAF突变是最常见的黑色素瘤患者中观察到,BRAF测试建议晚期黑色素瘤患者,允许最优治疗方案的选择(18]。研究对象包括19晚期黑色素瘤患者(11 III期和四期8),其中15接受BRAF测试,5例窝藏BRAF-mutants和10个病人显示WT BRAF突变状态。细胞因子的浓度比较BRAF突变与BRAF WT病人使用Mann-Whitney测试,数据显示一个非正态的分布。从这些分析,只有IL-7 ( ,图3、表4)是显著降低水平的BRAF突变体与WT BRAF病人。

3.4。细胞因子水平的预测值生存分析

‘厚度是最大的预后因素的原发性黑色素瘤生存,我们下一个试图调查如果细胞因子的浓度在黑色素瘤患者的血清样本与患者生存。黑色素瘤患者的5年生存的年龄标准化相对显著的不同地区之间的差异。在欧洲,在北爱尔兰相对存活率最高(90.7%),最低的是在保加利亚(49.6%)。此外,它在黑色素瘤的不同阶段是不同的。在美国,5年相对生存原发性黑色素瘤淋巴结没有转移是98%的黑色素瘤患者I期和II期90% (19]。在我们的研究中,黑色素瘤患者分层分为两组基于中值细胞因子的浓度,即那些与高细胞因子水平高于中位数和中值以下。绘制kaplan - meier曲线统计分析患者的生存。MIP-1α( )和MCP-1 ( )被证明影响生存,与最贫穷的黑色素瘤患者生存率显示高浓度的MIP-1吗α和MCP-1(图4)。观察病人的生存没有正相关。

4所示。讨论

众所周知,细胞因子调节肿瘤的发展过程6,8,11]。在这项研究中,黑色素瘤患者表现出更高水平的VEGF-A, PDGF-BB, IL-1RA PIGF-1,干扰素γ肿瘤坏死因子-α,MIP-1α自洽场,但是,SDF-1 BDNF水平下降αMCP-1 Eotaxin, EGF, IL-7比健康的病人。其中,VEGF-A和PDFG-BB高先进(阶段III和IV)比早期的黑色素瘤患者(阶段I和II)患者和健康的捐赠者,与‘厚度呈正相关。VEGF-A已知信号刺激细胞增殖和neovasculature形成,促进肿瘤的生长,疾病进展和转移过程(20.- - - - - -22]。VEGF / VEGFR抑制剂,包括贝伐单抗,已通过在特定癌症癌症疗法,可以改善病人的预后。然而,它们的使用是有限的低利率的治疗效果20.]。PDGF-BB non-VEGF血管生成因子,可以刺激细胞增殖和毛细血管的形成,促进肿瘤转移23]。在这项研究中,高水平的PDGF-BB明显在转移性黑色素瘤相比,主要的黑色素瘤患者。这可能部分解释为什么VEGF抑制剂的使用单一药物疗法显示效果有限,超过一个单一的肿瘤血管生成因素可能调解单一疗法。最近的抗血管新生治疗方案应该专注于使用多目标抑制剂同时阻止一些血管生成途径。在这方面,针对福利的增加VEGFR和PDGFR通路已经被报道在B16转椅/ PDGF-BB肿瘤(16,23]。

‘厚度是一个重要的预测病人的生存和是一个重要的参数与TNM分类为原发性黑色素瘤患者。‘厚度越大表明贫穷死亡率和更先进的肿瘤阶段(4]。因此,我们探讨细胞因子水平和‘厚度之间的关系。我们观察到更高水平的干扰素-γ肿瘤坏死因子-β,VEGF-A和低水平的脑源性神经营养因子,与‘厚度增加。脑源性神经营养因子的负相关在黑色素瘤的发展突出了它的保护作用。脑源性神经营养因子是一个关键的中介hypothalamus-adipocyte轴,研究表明神经内分泌轴显示典型药物和抗癌功能在黑色素瘤动物模型和结肠癌。重组腺相关病毒vector-mediated超表达BDNF也是用来减少血管生成,降低小鼠乳腺癌细胞的增殖,防止其转移。脑源性神经营养因子已经被证明举行一系列癌症的治疗意义(24,25]。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-β在黑色素瘤患者也升高,之间的正相关关系观察他们的浓度和肿瘤恶化,为葡萄膜黑色素瘤中观察到的情况下6,7,26]。

在比较细胞因子的水平存在BRAF BRAF突变体与野生型患者,患者只有IL-7显示低水平BRAF突变。感兴趣的,IL-7的浓度降低肿瘤的阶段,虽然在其表达显著差异仅限于转移和健康的捐赠者群体。IL-7从- 2细胞因子家族,- 2治疗转移性黑色素瘤患者的低或高剂量确定为成功的免疫疗法。因此,降低的水平IL-7可能有利于防止肿瘤的发展和转移。虽然IL7是癌症治疗的一个重要候选免疫调制剂,其使用在诊所是有限的血清半衰期短。因此,直接重组细胞因子治疗已被超越。在这方面,冯et al . 2017使用重组人类IL-7 / HGFβ混合细胞因子增强小鼠抗肿瘤免疫。Yinhon et al . 2016使用重组IL-7 / IL-15混合细胞因子治疗黑色素瘤的小鼠,与显示出可喜的临床疗效[27- - - - - -29日]。

在这项研究中,确定了一些细胞因子与黑素瘤相关进展。这些细胞因子被分成高或低组根据他们中间值来探索他们的预后价值。我们发现高水平的MCP-1 MIP-1α是可怜的存活率。单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1,也称为CCL2)是由单核细胞、成纤维细胞、上皮细胞和一些肿瘤细胞和中扮演一个重要的角色在招聘和激活的巨噬细胞和单核细胞在抗肿瘤免疫(30.]。MCP-1癌症发展中扮演着双重角色,研究表明,在黑素瘤,高水平的MCP-1阻止肿瘤的生长,但低或中间水平有利于肿瘤恶化(31日]。有趣的是,尽管低水平的MCP-I有助于肿瘤恶化,高浓度的MCP-1与贫困总体生存,与我们的分析一致。这可能与这一事实有关MCP-1可以上调prosurvival信号通路(32]。巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)是一个咆哮的趋化因子家族,消极与多发性骨髓瘤患者的生存期(33]。在这项研究中,MIP-1α与黑色素瘤患者的存活率。研究颈动脉动脉瘤,MCP-1发现扮演重要的角色在促进炎症intra-aneurysmal组织愈合,这可能与MIP-1阻塞α和MIP-2抗体(34]。我们的研究结果表明,MIP-1α在黑素瘤和MCP-1预测价值,他们的角色作为潜在的治疗药物现在需要进一步调查。

这项研究中应该注意的一些局限性。首先,实验样品的数量很低,限制了分析。其次,样本的分布不平等在所有肿瘤的阶段。MNT阶段系统将原发性黑色素瘤分为四个阶段,多数样品的阶段我在这项研究。这可能限制了发现的细胞因子,与‘厚度。然而,这是一种常见的限制,可以轻松地发现黑色素瘤是一种皮肤疾病,患者。因此,在晚期肿瘤患者样本,可以收集阶段是稀疏的,常常导致的不均匀分组分析。

5。结论

我们发现一些细胞因子异常浓度在黑色素瘤患者。特别,VEGF-A的水平和PDGF-BB原发性和转移性黑色素瘤患者血清的升高;建议这两种细胞因子的发展扮演着重要角色,入侵和转移的黑素瘤。此外,肿瘤坏死因子-α干扰素-γ和VEGF-A积极‘厚度相关,而脑源性神经营养因子呈负关联。MIP-1α并与生存MCP-1表现出负相关。低水平的IL-7窝藏BRAF突变的患者被发现。这些因素不仅与肿瘤恶化,还可能影响黑色素瘤患者的结果。机制的进一步研究这些细胞因子的增加可能会导致更大的洞察力的开发和入侵黑色素瘤和找到更好的治疗策略来抑制肿瘤的生长。

缩写

脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
FGF-2:	纤维母细胞生长因子2
表皮生长因子:	表皮生长因子
GM-GSF:	集落刺激因子
GRO -α(处于):	Growth-regulated致癌基因,α
HGF:	肝细胞生长因子
IL:	白介素
正,α:	移行细胞
IP-10 (CXCL10):	射线诱发干扰素蛋白10
生活:	白血病抑制因子
MCP-1 (CCL2):	单核细胞化学引诱物蛋白质
MIP-1α(CCL3):	巨噬细胞炎性蛋白1α
神经生长因子β:	神经生长因子
PDGF:	血小板源生长因子
PlGF-1:	胎盘生长因子
自洽场:	干细胞因子
SDF1α(CXCL12a):	基质细胞衍生因子- 1α
肿瘤坏死因子-β:	肿瘤坏死因子
VEGF:	血管内皮生长因子。

数据可用性

在这项研究中使用的数据都可以在请求相应的作者。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

确认

这项工作得到了学院祝您健康卡洛斯II(费斯π13/02119)。

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