文摘
Short-stranded microrna单链RNA分子参与基因表达的调控。microrna参与多种细胞生理过程,包括细胞增殖、分化和凋亡。miR-23b已确定行动作为癌基因和肿瘤抑制。此外,miR-23b有关抵抗各种自身免疫性疾病和炎症抑制炎症细胞的迁移。描述的具体模式的改变miR-23b表达式在癌症和自身免疫性疾病,有巨大的潜在标志物早期疾病的诊断,以及各种疾病的潜在治疗干预。在这篇综述中,我们总结的扩大作用miR-23b及其目标基因在不同的模型和提供洞察这个多功能microrna的调节肿瘤细胞增殖和细胞凋亡或炎性细胞激活、分化和迁移。
1。介绍
根据2020年GLOBOCAN,评估癌症发病率和死亡率,据报道,全球新癌症病例的数量达到1930万,和近1000万人死于癌症1]。此外,女性乳腺癌已超过肺癌,成为2020年全球癌症发病率的主要原因(1,2]。然后,肺癌是第二个最常见的癌症发生和癌症死亡的主要原因1]。此外,发病率和变化趋势与烟草的流行密切相关(3,4]。所以,男性更有可能罹患这种疾病。男性癌症,肝癌也是高发疾病,男性死亡率排名第二,原发性肝癌的发病率自2020年以来持续上升(4,5]。胃癌是一种重要的疾病。值得注意的是,在美国、加拿大和英国,胃癌的发病率增加了低收入和高风险的年轻人(小于50年)[6]。目前,肿瘤的治疗可分为药物治疗和手术治疗7]。药物治疗是指用药物来摧毁癌细胞,这通常是用于临床治疗。然而,尽管杀死肿瘤细胞,它会杀死正常细胞,这通常会带来一系列的副作用,和化疗没有特异性的肿瘤组织(8]。因此,大多数药物治疗的副作用。此外,外科治疗术后复发和缓慢愈合等不利影响。重要的是,他们的发病机理还不清楚9]。这些因素导致有限的治疗方案。因此,阐明疾病的具体机制是对疾病的治疗具有重要意义。
自身免疫性疾病是指身体的免疫反应的抗原导致伤害自己的组织(10]。多发性硬化(MS)是一种自身免疫性脱髓鞘中枢神经系统(CNS)疾病、免疫细胞的渗透到周边的中枢神经系统,激活小胶质细胞和星形胶质细胞,抑制少突胶质细胞的分化为少突胶质细胞,导致病理性髓鞘和轴突的髓鞘脱失等特性11,12]。然而,它的具体分子机制尚不清楚。此外,类风湿性关节炎(RA),也是一种慢性自身免疫性疾病,影响世界上-1%的人口(近0.5%13]。最常见的RA患者临床病理特征是关节软骨变性和骨侵蚀的大型和小型,导致行动不便,甚至残疾在严重的情况下(14,15]。虽然有一些遗传和环境相关,具体发病机理不清楚(16]。系统性红斑狼疮(SLE)也是一个多系统的慢性自身免疫性疾病。虽然系统性红斑狼疮的病因尚不清楚,遗传和环境因素都是与疾病相关机制(17]。感染和环境要素已假设导致细胞损伤,促进暴露自身抗原的免疫系统,并导致B和t细胞激活(18]。事实上,阐明发病机制中起关键作用的诊断和及时治疗疾病。
小内生监管rna,也被称为短束核糖核酸小分子核糖核酸(microrna),关键基因表达的转录后的监管机构和被首次发现秀丽隐杆线虫(19- - - - - -21]。有许多种microrna,其中miRNA-23b属于miR-23b / 27 b / 24-1集群(22]。miR-23b拥有监管角色,尤其在癌症的发展和自主免疫疾病(23]。总之,本文揭示了miR-23b在各种疾病,包括癌症和自身免疫性疾病,它在疾病进展中的作用。
2。microrna的
微RNA (MicroRNA),这属于一个类别的单链RNA分子,没有参与编码的作用在调节基因表达(24,25]。microrna的包括多级的形成过程。首先,在细胞核中,RNA聚合酶II或III成绩单miRNA-related纳入初级microrna基因(pri-miRNAs), microrna在哪里几千核苷酸(nt)长(26- - - - - -28]。随后,显微加工复杂Drosha-DGCR8, RNA结合蛋白组成的先天性胸腺发育不全综合症临界区gene8 (DGCR8)核糖核酸酶和核糖核酸酶类型三世Drosha,分裂的前兆microrna (pre-miRNA),形成发夹结构(29日,30.]。这个过程是在细胞核中进行。RNA在细胞质中,帽子酶分解per-miRNA microrna的成熟,和microrna的还在双链状态29日]。最后,双链microrna结合Argonaute2 (AGO2)形成RISC (RNA-induced沉默复杂)31日]。一个microrna的双链的链是保存在RISC复杂,而另一条是被驱逐出复杂和迅速降解[30.]。在细胞质中,microrna施加各种生物功能的RISC (32]。microrna处理和加载到RISC是由特定RNA-biding蛋白质(RBPs),而施加cotranscriptional转录和转录后的调控的microrna的产品(33]。此外,许多microrna独立于RISC(可以有不同的核函数33]。
MicroRNA监管常发生基于微rna结合3′翻译区(3′utr)目标mRNA (34]。小分子核糖核酸抑制靶基因的表达,3′utr结合靶rna (35]。因此,不同的microrna的生物过程发生在细胞的不同地点,包括RNA转录、加工、运输、和RISC绑定。重要的是,microrna是至关重要的细胞增殖,分化和细胞凋亡36]。microrna参与了许多癌症和神经退行性疾病,如多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病(37,38]。总的来说,microrna扮演一个重要组成部分在疾病的发生和发展39]。
3所示。miR-23b研究进展
miR-23b是由于染色体区域9的时候,32编码mi-23b / 27 b / 24-1 [23]。miR-23b当microrna的相似的生物起源的过程被切成microrna的双链的帽子enzyme-containing蛋白质复杂。一个链是乘客链将退化,,另一个是miR-23b。miR-23b参与调节正常的生理功能,细胞分化,细胞免疫(40]。因此,当miR-23b体内平衡受损,细胞的正常生理功能也会受到影响,然后就会发生疾病。miR-23b可以直接诱导反应的复杂网络针对多个记录。具体而言,miR-23b表达的变化密切相关,不同的转录因子,如TAB2 TAB3、NF -κB,肿瘤抑制基因P53,雌激素受体ER -α,激活蛋白AP-1增殖蛋白激酶MAPK活性氧ROS, CCL7 [19,41,42]。据报道,miR-23b密切相关的各种疾病的发生和发展,包括肿瘤和自身免疫性疾病(23]。本文总结了肿瘤疾病,如乳腺癌,肺癌,胃癌,肝癌(43- - - - - -45),自身免疫性疾病如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、关节炎(46- - - - - -48]。上述研究表明,miR-23b主要参与多种生理过程,如细胞增殖、迁移、粘附[49,50]。
4所示。miR-23b癌症的作用
4.1。乳腺癌
miR-23b是一个致病基因在乳腺肿瘤的发生。因为miR-23b变化异常在乳腺癌表达,它被认为是乳腺癌发展的生物标志物。miR-23b在乳腺癌组织的表达率明显高于良性乳房纤维肿瘤。通过KEGG途径丰富分析,发现miR-23b参与新陈代谢和细胞通路的乳腺癌,如表皮生长因子受体和c-Met信号通路(51,52]。此外,miR-23b的功能在细胞和分子水平上也进行了广泛的研究。CRISPR / Cas9系统能够摧毁miR-23b miR-27b彻底;因此,一些研究人员使用该系统在MCF-7 miR-23b基因敲除细胞。结果表明,细胞行为改变,如细胞生长速率和集落形成,显著降低(53,54]。此外,miR-23b表达受多种因素控制。研究表明,膜受体酪氨酸激酶(HER2 / neu)可以诱导miR-23b通过调节其下游转录因子NF - Bᶄ,促进乳腺癌细胞的生长(55]。另一方面,miR-23b封锁肿瘤细胞入侵通过抑制B-lymphocyte-induced成熟的表达蛋白1 (Blimp1) [43,56]。Cas / ErbB2 MCF10A。B2代表入侵人类乳腺上皮细胞特征的超表达p130Cas ErbB2的和激活。miR-23b可以直接相对地调解Blimp1和增加其表达水平43]。
4.2。肺癌
miR-23b标识与肺癌根据多种验证方法,包括PCR数组,逻辑回归,接受者操作特征曲线和分析;mir-23b决心是肺癌的形成密切相关57]。通过执行一个MTT试验,证明,H1838肺癌细胞系,过度的miR-23b显著提高细胞生存能力。H1437 H1944肺癌细胞系,抑制miR-23b的表达显著降低细胞增殖的能力(45]。行动的具体机制表明,通过增加miR-23b的表达,它作用于骨髓性白血病1短(Mcl-1S)基因增强扩散、迁移和入侵能力的A549细胞(58]。Mcl-1S proapoptosis效应,这是一个短的剪接变体antiapoptosis蛋白质mcl1 [59]。这可能是主要原因,miR-23b能促进肺癌细胞的生长。一项新的研究证明,kinectin1反义RNA 1 (KTN1-AS1)在非小细胞肺癌与miR-23b负相关(非小细胞肺癌)细胞,和超表达KTN1-AS1可以显著减少miR-23b的表达水平。管理KTN1-AS1可以恢复非小细胞肺癌细胞的增殖和生长(60]。KTN1-AS1有助于促进NSCLC进展通过抑制miR-23b [60]。
4.3。肝癌
有一个关键的肝癌和免疫之间的关系(61年,62年]。肝脏作为免疫器官,维持免疫内稳态和包含许多免疫细胞,如DC细胞和T细胞(61年]。亚是一个CD4 + T细胞的免疫抑制子集。亚群有一个重要特性;也就是说,他们都激活和抑制受体。阻断激活受体和/或刺激抑制受体变化抑制亚群的平衡,治疗肿瘤和慢性传染病。此外,亚起到至关重要的作用在肿瘤发展和进展通过调节其他免疫细胞。值得注意的是,亚与中性粒细胞降低肝癌的发生率[63年]。相反,Treg的治疗效果可以通过阻断抑制受体或刺激激活受体在自身免疫性疾病62年]。据报道,自身免疫性肝病和亚群的数量和功能缺陷有关。因此,自身免疫性肝病的治疗旨在恢复Treg[的足够的数量和功能64年,65年]。
在肝细胞癌(HCC)细胞,miR-23b具有重要作用(66年]。miR-23b可能具有双重职能的致癌和对肿瘤的抑制作用。因为miR-23b的表达是在125年发现的肝细胞癌患者,48人调节,77人表达下调(67年]。在曹的研究,结果表明:miR-23b在肝癌组织的表达显著下降,这是呈正相关肝细胞癌的转移(44]。有趣的是,身体脂肪也与肝癌的进展。与肝细胞癌患者低体脂百分比相比,肝细胞癌患者的研究发现,血清液具有高脂肪比率表达高水平的miR-23b [68年]。此外,肝癌细胞株smmc - 7721证明miR-23b可以促进靶向抑制肿瘤细胞生长的致瘤性等7 (ST7L) [66年]。脯氨酸酪氨酸激酶2 (PYK2)是一个属于adhesion-focused nonreceptor酪氨酸激酶激酶家族(69年]。PYK2在调节细胞增殖和迁移中扮演着重要的角色在不同的肿瘤细胞(70年,71年],miR-23b抑制肝癌细胞株MHCC97L通过瞄准Pyk2 [72年]。
4.4。胃癌
miR-23b的高表达,胃癌的一个典型特征,这种疾病被认为促进积极的进展(73年]。此外,miR-23b等离子体表达与胃癌的预后不良(74年]。miR-23b是其中一个关键因素在胃癌的发生和发展。通过执行实验在胃癌异种移植小鼠模型和胃癌细胞MKN-45 AGS,结果可以确定,miR-23b可能目标程序性细胞死亡(PDCD4),促进肿瘤的生长75年]。此外,它表明miR-23b和长非编码RNA,肿瘤抑制候选人7 (TUSC7),抑制对方。miR-23b的影响相反,TUSC7抑制胃癌细胞的生长AGS和MKN-4576年]。最新的临床数据表明,miR-23b封装在液还可以用作生物标志物预测胃癌患者的复发和预后不同阶段(77年]。
miR-23b机制在乳腺癌,肺癌,肝癌,胃癌是图所示1。
5。miR-23b在自身免疫性疾病中的作用
5.1。女士/运算单元
一系列小分子核糖核酸的异常表达可作为潜在的治疗靶点,对实验性自身免疫性脑脊髓炎评估小鼠血浆和脊髓组织的实验性自身免疫性脑脊髓炎(78年]。除了miR-23b在肿瘤疾病的失调上面所提到的,miR-23b也反映出异常表达在自身免疫性疾病。miRNA-microarray的分析发现,与运算单元的加重,miR-23b的表达逐渐增加。这个结果被认为是疾病的生物标志物之一(79年]。此外,几项研究已经报道,miR-23b调节自身免疫性疾病发病机理,针对不同的蛋白质分子,如TAB2 TAB3、IKK -α,CCL-7。
骨髓间充质干细胞(bmsc),成人多能干细胞,通过携带microrna的发挥免疫调节作用。bmsc结合miR-23b有[更好的协同效应,能有效地减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎46]。BMSC加载超表达miR-23b抑制Th17细胞分化,街区的分泌炎症因子IL-17,相反可以促进肿瘤的生长因子的分泌1 (TGF -β1),最终抑制[发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎46]。除了分析验证miR-23b在实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响从Th17细胞炎症子集的角度,研究侧重于炎症趋化因子CCL7的效果。类似于miR-23b Th17细胞的影响,miR-23b抑制Th1和Th17细胞,减少encephalitogenic T细胞的渗透到中枢神经系统,导致停止实验性自身免疫性脑脊髓炎与CCL7绑定3′utr网站(41]。此外,通过瞄准TAB2 miR-23b可以缓解的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎,TAB3、IKK -α(42]。
5.2。类风湿性关节炎
风湿性关节炎慢性损害心脏、皮肤和其他器官一样,伴随着侵蚀关节表面变化的病理特征导致的破坏关节(80年]。除了女士的具体表达式,miR-23b也表达了明确的关节炎。因此被认为是类风湿性关节炎的生物标志物(47]。miR-23b表达式的识别从RA炎症病变差别显示了对这些个人和相关的小鼠模型与健康对照组相比(42]。众所周知,RA在年老时更常见(81年]。然而,青少年特发性关节炎也将发生在很大一部分,这是非常不利于孩子的成长82年]。研究表明,miR-23b帮助在RA的诊断和监测83年]。炎症在RA miR-23b负相关47]。同样,IL-17之间的负相关和miR-23b验证比较RA患者和健康受试者42]。此外,朱等人发现(TAB2) TAB3、和核因子k-B激酶亚基α(IKK-α)被抑制miR-23b转染后呈滑膜细胞(fls的),这是获得与膝关节滑膜关节组织的个人伤害。(42]。因此,暗示miR-23b可以针对TAB2, TAB3、IKK -α缓解疾病。
5.3。系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病在女性多个组织和系统的功能(84年]。此外,脑组织往往是这种疾病的靶器官。由于长期和广泛存在的颅内血管炎症,灰质的一部分显示缺血、梗死,萎缩,和几个脱髓鞘白质区域(85年]。灰色和白色物质的损伤直接影响神经功能,导致异常的临床症状。系统性红斑狼疮的发病率逐年增加,与面部红斑、关节痛、发热、疲劳等为主要表现。使用系统性红斑狼疮的小鼠模型,研究已经证实,脂肪中提取干细胞的治疗(ADSCs)可以有效地缓解疾病的进展。具体地说,它可以降低炎症因子的表达IL-17,这可能与upregulation miR-23b [48]。此外,通过RNA微分分析几个系统性红斑狼疮患者的肾活检样本,发现miR-23b中表达下调炎症的系统性红斑狼疮患者(42]。类似于RA, miR-23b也抑制了系统性红斑狼疮的发展在抑制TAB2, TAB3、IKK -α(42]。总之,高表达的miR-23b将有利于缓解系统性红斑狼疮。
的作用机制miR-23b运算单元,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮是总结在图2。
6。治疗
microrna在各种病理过程异常表达。恢复正常水平的microrna的可能被视为一个有前途的治疗。迄今为止,microrna的抑制剂常用在microrna的功能和机制的研究。普遍使用人工抑制剂,包括anti-miRNA寡核苷酸(AMO)和microrna的海绵(86年]。AMO short-stranded RNA寡核苷酸,是自然的microrna的补充(87年]。AMO被用于各种癌症(88年- - - - - -91年]。人工microrna的海绵由衔接着排列microrna的网站插入3′末端(3′3′-UTRs)的报告基因(92年]。这种类型的microrna的海绵的特点是归纳和稳定表达,由最有力推动者在哺乳动物系统中,如U6或巨细胞病毒(CMV)93年]。微rna (MicroRNA)海绵与重复MicroRNA的反义转录序列,可以隔离MicroRNA的内源性目标,导致MicroRNA的翻译抑制或信使rna降解失败94年]。微海绵可以在癌症治疗中发挥作用。例如,研究基于膀胱癌BALB / c裸小鼠的异种移植模型,和lentivirus-transduced mir - 130 b / mir - 494海绵可以抑制肿瘤的生长95年]。此外,microrna的海绵也很有可能在肝癌的治疗。具体而言,miR-17-3p, mir - 181 b - 5 - p,和miR-9海绵都展示了能够抑制肝癌细胞的生长(96年- - - - - -98年]。有趣的是,研究小组发现了一个circRNA人类和小鼠的大脑中高度表达,后来发现这个circRNA可以作为microrna的海绵(99年,One hundred.]。例如,circHIPK3 mir - 558抑制膀胱癌发展的海绵在活的有机体内和在体外(101年]。值得注意的是,miR-23b海绵也应用于肝癌细胞和神经胶质瘤细胞,和结果表明,它在抑制疾病有很好的效果102年,103年]。除了上述方法调节miRNA级别,RNA模仿可以使用。microrna的模仿是双链RNA分子,调节microrna的水平(25]。microrna的模仿是一个战略来恢复microrna的函数。即使病毒载体可以使转染microrna的进入细胞,但他们有基因组整合和免疫原性的潜在危险104年]。例如,mir - 125 b - 5 - p模拟已被证实能抑制体内急性肝损伤(105年]。因此,microrna的模仿不整合到基因组中,使之成为一个很好的前景在疾病治疗104年]。总之,AMO,海绵,模仿miR-23b可能治疗癌症和自身免疫性疾病。
7所示。结论
miR-23b经常调节在人类多种肿瘤和癌症细胞系和肿瘤发生中有着举足轻重的作用。miR-23b的表达水平是由HER2 / neu诱导,EGF, TNF -α,Blimp1持续激活在乳腺癌(43,55]。在研究肺癌细胞系和非小细胞肺癌细胞,miR-23b已经被证明可以促进癌症发展。因此,miR-23b是一个潜在的肺癌临床病理标记(57]。此外,miR-23b可以作为新的治疗目标。在肝癌的研究表明,ST7L miR-23b的直接目标,在肝癌细胞中扮演监管角色,可以作为一个致癌基因(66年]。最后,对于胃癌,miR-23b促进肿瘤发展目标PDCD4 [75年]。它已被证明对抗TUSC7,肿瘤抑制剂(76年]。然而,监管miR-23b看起来矛盾的角色在不同的癌症。总之,miRNA-23b表达谱在不同疾病状态和正常组织的异常调节miR-23b可以用作肿瘤肿瘤研究的一个警告。然而,其监管影响各种蛋白质使它成为一个非常具有挑战性的癌症治疗的目标。一般来说,肿瘤,miR-23b往往有不同的角色在不同的系统或环境中。它与先前的研究一致说明微rna研究的令人沮丧的一个方面是个体小分子核糖核酸有相反的功能在不同的系统中,这表明微通信是依赖环境34]。一些例子证明mir - 125 b是表达下调等各种癌症肝细胞癌和乳腺癌在结肠癌和肝细胞肿瘤(106年]。此外,未来的工作应该建立在研究如何miR-23b参与肿瘤抑制途径或提升的途径为肿瘤治疗奠定理论基础。
microrna的发现扩大了人类疾病的知识,包括自身免疫性疾病。在这里,我们总结了miR-23b作为抗炎的关键功能基因在MS /运算单元,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。数以百计的细胞和动物研究同意miR-23b的inflammatory-suppressive作用和建议恢复miR-23b水平作为一个潜在的治疗方法。在自身免疫性疾病,过度的miR-23b主要反映了抑制th17细胞的分化能力,减少炎性细胞因子,阻止炎症细胞的浸润病灶。miR-23b-based疗法的好处是机会抑制多种促炎细胞因子和趋化因子(生产并发实验性自身免疫性脑脊髓炎41,42]。RA的标志,研究已经表明,它可以帮助诊断和检测疾病。此外,它可以表达下调Tab2 Tab3、IKK -α。在系统性红斑狼疮的研究中,在动物模型的研究表明过度miR-23b可以抑制炎症因子IL-17和缓解系统性红斑狼疮。接下来,miR-23b抑制剂可以管理观察他们是否能持续抑制炎症因子分泌和系统性红斑狼疮疾病动物模型的发展。此外,更详细的理解机制如何miR-23b调节治疗效果在未来可能是一个研究重点。
尽管miR-23b函数基于多个通路和多个目标疾病的病理过程,这是不可避免的,miR-23b的表达异常和起伏的疾病的发生。调节miR-23b正常水平是一个新的潜在的治疗相关疾病的治疗策略。microrna的海绵的应用,到目前为止,阿莫斯,模拟调节异常miR-23b表达式提供了有利条件。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
列出所有作者做出实质性贡献的工作,批准发布。
确认
这项研究得到了中国国家自然科学基金(批准号。31970771,31970771,81771345),陕西省自然科学基金,中国(批准号。2021 zdlsf03-09和2020 sf - 314),中央大学和基础研究基金(批准号。GK202007022, GK202105002, GK202006003, TD2020039Y,和2020 cszl009)。