Autophagy-Related基因的鉴定和验证计算图表预测宫颈癌患者的预后价值

文摘

自噬是一个过程的吞噬自己的或细胞器和细胞质蛋白质涂层成囊泡,与溶酶体融合形成自噬溶酶体,和有辱人格的内容封装。越来越多的研究表明,自噬紊乱与肿瘤的发生密切相关。然而,自噬基因在宫颈癌的预后作用尚不清楚。在这项研究中,我们构建了风险签名autophagy-related基因(ARGs)预测宫颈癌的预后。自噬基因的表达谱和临床信息集下载从TCGA和GSE52903队列训练集和验证集。正常宫颈组织表达谱数据UCSC齐娜网站(获得GTEx)作为补充,TCGA正常宫颈组织。单变量COX回归分析17个不同的自噬基因与共识的方法进行。肿瘤样本,TCGA被分成六个亚型,和六个亚型的临床特征有不同的分布。进一步绝对收缩和选择算子(套索)和多变量COX回归产生一个自噬基因风险模型组成的八个基因。在训练集,高危人群的存活率低于低风险组(< 0.0001)。验证设置,AUC接受者操作特征(ROC)曲线的面积是0.772 0.889为训练集和验证集。我们发现,高和低风险分数TNM阶段(密切相关< 0.05)。列线图显示风险评分结合其他指标,如G, T, M和N,更好的预测1 -,3 -和5年生存率。(DCA)递减曲线分析表明,风险模型结合其他指标产生更好的临床疗效。免疫细胞的富集得分28显示统计学意义差异相关的高和低风险。GSEA富集分析显示主要富集在喀斯特激活、基因定义上皮和间充质转变(EMT),在应对低氧水平(缺氧)基因和NF -kB在应对TNF。这些通路与肿瘤的发生密切相关。我们构建了自噬风险签名可能是宫颈癌预后的工具。

1。介绍

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤;在每年数以百万计的妇女的诊断造成全球300000人死亡(1]。在女性中,这种疾病在死亡率和发病率排名第四2]。因为宫颈癌的早期症状不明显,后期淋巴结转移很常见,导致预后不良。目前的治疗方法是手术或化学辐射(3]。因此,揭示宫颈癌的分子机制提供新的目标为其诊断和改善病人的预后。

自噬是一个self-phagocytosis的过程。自噬的标志是自噬小体的形成,在溶酶体包裹细胞质蛋白质或细胞器,实现自我更新(4]。自噬也最重要的胞质回收机制(5]。这个过程是密切相关的致癌作用,癌细胞依赖于系统自噬在细胞质和在主机来维持增长6),提供必要的营养和原材料7]。

许多研究已经证明自噬在宫颈癌的重要作用。因此,自噬可作为宫颈癌的治疗的目标。研究表明,Tubeimoside-I (TBM),作为一种新的致命的自噬溶酶体诱导物,可以诱导自噬积累和可能增强化疗药物的疗效在宫颈癌8]。此外,自噬促进紫杉醇的耐药性在宫颈癌细胞(9]。自噬还扮演着一个重要的角色在预防cisplatin-induced宫颈癌细胞凋亡,表明抑制自噬可能改善顺铂化疗(10]。然而,尽管这些研究揭示了自噬的作用在宫颈癌的发生、发展及其与各种肿瘤药物的关系,很少有研究调查了自噬在宫颈癌预后的作用。

在这项研究中,我们建立了8个自噬基因风险模型和利用这些预测宫颈癌的预后总体存活率TCGA的队列,验证在GSE52903队列。都有很好的诊断性能,进一步揭示了高和低风险之间的关系和免疫渗透和高风险的生物功能预后。

2。材料和方法

2.1。数据集选择

我们下载信使rna表达谱和TCGA宫颈癌患者的临床资料和地理数据库,分别。样本不完整的临床信息和基因表达值低于0被删除。TCGA的数据库,很少有正常组织数据与宫颈癌、和总病例数只有三个。因此,我们下载的表达式值的正常子宫颈UCSC齐娜数据库(https://xenabrowser.net)。GSE52903数据集55包括17个正常组织和肿瘤组织。两个数据集的临床信息补充表所示1。232年自噬基因的列表来自HADb(人类咬数据库,https://www.autophagy.lu/)。

2.2。识别差异表达参数

我们使用了Wilcoxon测试分析232个自噬基因之间的差异基于limma包(11]。截止值被选为log2-fold变化(FC) > 1和一个调整值< 0.05。

2.3。富集分析基于单变量COX微分参数分析

研究微分单变量COX自噬的功能基因,我们使用了“clusterProfiler”包12]可视化基因本体论(分子功能,细胞成分和生物功能)和KEGG通路。

2.4。基因分型的微分考克斯自噬

我们使用了“ConsensusClusterPlus”[13]包集群微分考克斯基因,使用了“生存”包的存活曲线类型和使用“热图”包来可视化自噬基因和每个临床特征之间的关系。最后,“ggplot2”[14包是用来显示不同的临床特征和基因分型的关系。

2.5。建设和验证预后自噬基因签名

我们确定了自噬基因与宫颈癌预后的单变量COX回归,套索回归和多元COX回归。总之,单变量COX回归确定了基因与预后相关,其次是进一步减少使用套索的基因,多变量COX回归,并使用R包“glment”构造套索回归模型。然后我们建造了一个风险模型与最终预后自噬基因,和风险评分计算如下: 系数系数和在哪里x是自噬基因的表达水平。

使用这种风险评分,我们能够把259宫颈癌患者完成临床TCGA的数据训练集和46个宫颈癌患者完整的临床信息从GSE52903验证组分为高和低风险组。然后我们看是否有高和低风险组之间的差异,TCGA和地理的临床亚型。kaplan meier曲线是用来观察预后的高收入和低风险组,和接受者操作特征曲线(ROC)被用来评估预后模型的特异性和敏感性。的R软件包“SurvivalROC”是用来吸引接受者操作特征(中华民国)的主题和曲线下的面积(AUC)。然后我们把风险评估与临床特点和使用单变量和多变量COX回归分析风险评分是一个独立的预后因子。最后,不同临床亚型之间的高和低风险组中演示,TCGA和地理。

2.6。建筑的诺模图

诺模图,也称为计算图表是一个图形化的方法评估复杂的功能。在这项研究中,建立了计算图表使用分数和临床特征来评估病人的生存风险。这种方法直观地表示不同的变量及其值贡献的价值风险。在计算图表R包“rms”和“外国”,比建立一个更直观的表系数。模型的精度是评价使用标准曲线(ROC)和结合临床特征指标。

2.7。风险评分之间的关系、Autophagy-Related基因和免疫力

免疫基因集,包含782个基因,被用来预测305年28免疫细胞的丰富宫颈癌肿瘤组织基于ssGSEA方法和实现GSVA R包,与免疫基因集https://www.cell.com/cms/10.1016/j.celrep.2016.12.019/attachment/f353dac9 - 4 - bf5 a52 bb9a - 775 e74d5e968/mmc3.xlsx(15]。我们接下来看是否有统计差异28免疫细胞在高和低风险组,计算预后之间的相关性免疫细胞自噬基因和28,选定的细胞类型< 0.05,用ggplot2可视化R包中。

2.8。曲线绘制DCA的决定

的R函数“stdca”[16)是用来画DCA决定曲线基于COX回归模型来评估临床效用。

2.9。生物功能的高收入和低风险组

πR包(https://pi314.r-forge.r-project.org/),基于GSEA方法,用于评估高和低风险组。浓缩MsigdbH基因的生物功能设置https://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp。

2.10。统计分析

所有统计分析使用R软件(3.6.3版本)。Wilcoxon测试被用于自噬基因肿瘤与正常组织之间的差异,和Wilcoxon和克鲁斯卡尔-沃利斯测试被用于高和低风险评分之间的相关性及临床亚型TCGA的测试集和GEO验证集。自噬基因和免疫细胞之间的相关性方法是斯皮尔曼的方法。< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。识别的参数

共有84个不同的自噬基因被发现在肿瘤组织和正常组织(结合GTEx),包括44调节和40个基因表达下调(数字1(一)和1 (b))。

3.2。预后自噬基因的功能注释

微分自噬基因获得18基因使用单变量COX回归方法。基因本体论浓缩分析表明,这些18基因主要富集在自噬,macroautophagy,神经元凋亡过程,神经元死亡过程使用一个自噬机制(图2(一个))。KEGG通路富集分析表明,这些基因主要是丰富(图2 (b))。

3.3。宫颈癌的识别基于预后自噬基因亚型

SigClust分析结果显示,在所有集群,集群共识时曲线是平的K= 6(图3(一个))。与此同时,261年肿瘤样本被分成六个分子亚型(图3 (b))。生存分析显示,亚型C4的存活率比别人更好(< 0.001)(图3 (c))。热量地图,显示18自噬基因的表达之间的关系和六个亚型和各种临床特征(图4(一))。随着年龄的中位数,C2亚型的比例最低年龄大于46岁(图4 (b))。亚型C1药物干预的比例最高(图4 (c))。在比赛中,白种人的最高比例在所有亚型。只有亚洲和白人病例亚型C6(图4 (d))。发现比例最高接受放疗的亚型C2(图4 (e))。亚型C5、没有远处转移的比例是最高的,在C6亚型,与远处转移的比例高于其他亚型(图4 (f))。区域淋巴结,也发现了类似的结果或没有远处转移。亚型C5的淋巴结没有转移的比例是最高的与其它亚型相比,在亚型C6,参与一些淋巴结的比例是最高的(图4 (g))。原发性肿瘤,亚型C6 T1的比例是最低的与其他亚型相比,T2的比例是最大的,只在这两个亚型(图4 (h))。肿瘤分级,G2的比例在亚型C6最高(图4(我))。

3.4。风险模型的构造和验证基于8自噬基因

在TCGA的训练集,18自噬基因获得的单变量COX回归方法(图5(一个))进一步减少套索回归方法(图5 (b))。(表8自噬基因1)被用于建设风险签名基于多变量COX回归方法(图5 (c)):

然后我们计算每个病人的风险评分,并把他们分成高和低风险组的分数中值显示,TCGA的队列训练集(图6(一))和GSE52902群验证设置(图6 (b))。病人的生存状态、生存时间和自噬基因表达数据所示6(一)(TCGA)和6 (b)(GSE52903)。作为证明,病人死亡的数量逐步增加风险评分增加。生存分析显示,TCGA的高危人群的预后更差(< 0.0001)(图7(一)),具有一致的结果< 0.01在GES52903验证集(图7 (b))。ROC曲线分析结果表明,TCGA的AUC值为0.772(图7 (c)为GES52903)和0.889(图7 (d)),AUC值1、2,和3年是0.775,0.795,0.806,0.880,0.779,0.759,(图7 (e))。这些发现表明,风险评分总体存活率具有良好的预测能力。

3.5。单变量和多变量COX回归分析风险评分

如图8TCGA队列,单变量COX回归分析显示,T分期,M分期,N分期,风险评分和可以预测整体生存的独立预后因素(stage_T:< 0.001)。地理群体,单变量COX回归分析表明,阶段和风险评分可以预测总生存期(阶段:< 0.001和风险评分:< 0.001;图8(c))。TCGA群,多变量COX回归分析显示,只有风险评分可以预测总体存活率(风险评分:< 0.001,图8(b))。地理群体,阶段和风险评分可以预测总生存期(阶段:< 0.001和风险评分:= 0.018;图8(d))。以上数据表明,风险评分可以预测总体生存率的独立于任何临床特征。

3.6。风险评分及临床特征之间的关系

如图9TCGA队列中的风险评分显示,在统计上有显著差异的转移(图9 (e)),而在GSE52903人群中,风险评分显著在肿瘤阶段(图9(我))。TCGA的人群、年龄和病人是否收到药物或放疗并不重要。这表明风险评分密切相关的肿瘤的阶段。

3.7。建设列线图

基于风险评分,G, T, M和N分期,构造(图计算图表10 ())。总分根据上述指标可以预测每个病人1 -,2 - 5年生存率。标准曲线是用来评估的预测能力计算图表。如图10 (b)、1 - 3 - 5年曲线水平重叠与标准曲线。同时,多索引ROC曲线分析结果结合临床特征表明,风险评分AUC地区1 -,3 -,和5年生存率都高于其他临床特征,分别为0.772,0.810,和0.823,分别(图10 (c))。这些结果表明,风险评分模型具有良好的预测能力。

3.8。DCA曲线绘制

考虑到风险的临床效用模型,我们画了一个DCA曲线。如图11,该模型结合风险评分比模型与TNM阶段更有利。数据11(一)-11(c)显示1 -,3 -和5年生存率DCA曲线。

3.9。风险模型由八个自噬基因之间的关系,免疫细胞及其生物功能

如图12(a),高,低风险的得分在大多数免疫细胞除了以下不同:CD56^明亮的自然杀伤细胞,CD56^昏暗的自然杀伤细胞、CD4中央内存⁺效应CD8记忆t细胞⁺t细胞,巨噬细胞,肥大细胞,γδt细胞,记忆b细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤t细胞。图12(b)12(我)显示了之间的相关性硫化汞,GAPDH,ATG4A,BCL2,TM9SF1,ATF6,TP73,CLN3基因和不同的免疫细胞。然后执行GSEA高和低风险的分数。如图13高危人群是主要富集在基因相关喀斯特激活、缺氧、NF -kB在TNF, EMT,伤口愈合、纤维化和转移。这些生物功能与肿瘤发生密切相关。

4所示。讨论

最新的癌症统计数据显示,2020年全球宫颈癌患者的死亡率相对较高的国家转型中的(12.4 vs 5.2每100000)[17]。由于互联网的出现,性知识也变得更可用,也加剧了宫颈癌的发生并产生年轻的出现。要注意的重要性,传统的TNM分期不能识别早期宫颈癌,导致糟糕的预后。晚期宫颈癌预后不良有关,提出需要一个更有效的方法来预测疾病。最近,一个预后模型构建基于autophagy-related基因已经吸引了研究者的注意;例如,在结肠癌患者(18),头颈鳞状细胞癌(19],食道癌[20.),胃癌21),神经胶质瘤(22),肝细胞癌(23)和其他人,已经证明一个预后模型由autophagy-related基因可以预测肿瘤的预后生存。

许多研究表明,自噬是参与多个信号通路和影响宫颈癌的发生和发展24- - - - - -28]。研究表明,自噬基因的抑制剂ATG4可以抑制自噬,增强化疗药物的细胞毒性,并达到杀死肿瘤细胞的目的(29日]。自噬基因BCL2可以作为治疗目标的一些药物宫颈癌(30.]。TM9SF1能与雌激素受体结合,调节肿瘤细胞的epithelial-mesenchymal转换,促进肿瘤转移(31日]。ATF6也与结直肠癌的发生密切相关(32]。TP73是p53转录因子家族的一员。由于其低突变率,p53已成为无效的目标大多数肿瘤(33]。最近的研究表明,铁氧还蛋白还原酶调节的表达TP73通过绑定铁扎蛋白质,从而调节衰老和肿瘤抑制(34]。类固醇lipofuscosis 3 (CLN3)异常表达肝细胞癌和能促进肿瘤进展和转移35]。

在这项研究中,我们结合了正常颈椎的表达谱数据GTExTCGA数据提取自噬基因表达数据。我们得到84个差异表达自噬基因由单因素COX回归分析。18自噬与预后相关基因,这些基因的功能富集主要富集条件如自噬,细胞凋亡,和HIF-1信号通路与肿瘤的发生密切相关(36,37]。同时,18基因型被分为六个亚型,每个临床特征每个亚型的分布是不一样的。接下来,我们使用套索回归和多因素COX回归方法获得最后8自噬基因用于构建子宫颈癌患者的预后模型。与此同时,18基因型被分为六个亚型,每个临床特征每个亚型的分布是不一样的。接下来,我们使用套索回归和多因素COX回归方法获得最后的七自噬基因构建一个预后风险模型。我们发现高危人群,预后很差,肿瘤是相对较大的,有更多的器官,还有更远处转移,淋巴结受累。用诺模图的优点是复杂的回归方程的变换成一个简单的可视化图表,使预后模型可读的和广泛使用的结果在临床应用38- - - - - -41]。在这项研究中,风险评分、年龄、年级,和阶段建立了预测1 - 2 -,3年宫颈癌患者的生存概率。1 -,3 -和5年AUC值都高于年龄、分类和分期。自列线图是一个预测模型,决策曲线分析(DCA)方法被用来解决临床实用程序问题和解决临床实用性的诺模图。DCA也广泛应用在各个领域,如预测肺癌的预后(42),前哨淋巴结转移的皮肤黑素瘤(43),左心室扩大的预后退行性二尖瓣返流(44]。在这项研究中,在添加风险评分签名之后,病人更多的受益于1 - 3 - 5年生存。免疫渗滤的研究也是一个热点话题。研究发现,免疫抑制剂检查站,顺铂抗癌药物的结合可以提高宫颈癌的治疗效果45,46]。在这项研究中,大多数免疫细胞的免疫富集得分高危组低于低风险组中,发现高危人群和免疫活动抑制,哪个更有利于肿瘤细胞的扩散。GSEA结果表明基因的高危人群主要是丰富喀斯特激活、缺氧、NF -kB在TNF, EMT,伤口愈合、纤维化和转移。研究表明,缺氧是肿瘤患者的不良预后相关47]。EMT的主要原因是肿瘤细胞转移(48]。这些生物功能可以导致预后不良和死亡的高危人群。

施等。49)最近还与三个参数建立了宫颈癌预后模型。这个模型的AUC面积是0.678 0.756在训练集和验证集。在我们的模型中,TCGA训练集的AUC为0.772,而更令人惊讶的是,在GEO验证集,AUC是0.889。之前的研究没有探讨贫困的原因生存和预后的高危人群。在我们的研究中,发现了与免疫的关系渗透在高危人群主要富集在缺氧反应基因调节(50- - - - - -52)、肿瘤坏死因子(53,54],EMT [55,56),伤口愈合,纤维化、转移和喀斯特激活(57,58]。这些通路与肿瘤发生密切相关,入侵和转移。免疫渗滤、低风险组最高水平的免疫细胞,表明低风险组的免疫系统被激活。这也证实了低风险组比高危人群更好的预后。

本研究有一定的局限性和不包括更多的验证集来验证模型的准确性。在未来,我们的团队将进一步验证这些8自噬基因的表达在临床样本验证或模型和包括更多的临床信息。我们还将进一步研究这些自噬基因的机制和子宫颈癌的发生。

5。结论

七个自噬预后签名,我们构建了可能成为宫颈癌预后的工具,无论是在预测或临床应用,可以用来作为宫颈癌患者的个性化治疗策略。

数据可用性

数据要求通讯作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

表S1:宫颈癌患者的临床资料,TCGA队列和GSE52903队列。(补充材料)

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