文摘
背景。最近,放射治疗被用于治疗肝细胞癌(HCC)。然而,没有研究放射治疗的疗效分析先进的肝细胞癌的病例。这个调查的目的是确定放射治疗肝癌患者的疗效入侵遥远的器官。方法。2342名患者的数据诊断HCC入侵2010年和2015年之间遥远的器官从SEER数据库中提取。倾向得分匹配(PSM)被用来减少选择偏倚。结果。PSM之前,中位总生存期(mOS)和癌症特异性生存中值(mcs)放疗组(mOS = 5个月,95%置信区间CI: 4.5 - -5.5;mcs = 5个月,95%置信区间:4.4—-5.6)比那些nonradiotherapy组(mOS = 3个月,95%置信区间CI: 2.8 - -3.2;mcs = 3个月,95%置信区间CI: 2.8 - -3.2;这两个 )。PSM之后,mOS放疗组(5个月,95%置信区间CI: 4.5 - -5.5)是nonradiotherapy组(超过3个月,95%置信区间CI: 2.6 - -3.4; ),和mcs放疗组(5个月,95%置信区间CI: 4.4 - -5.6)是nonradiotherapy组(超过3个月,95%置信区间CI: 2.6 - -3.4; )。PSM之前,多变量分析表明,全因和癌症特异性死亡率nonradiotherapy组高于放疗组。子组的调整Cox回归分析表明,nonradiotherapy组患者骨转移和multiorgan转移更糟比放疗组的生存。结论。肝癌患者转移到遥远的器官获得生存受益于放疗,尤其是骨转移患者和multiorgan转移。
1。介绍
肝细胞癌(HCC)是最常见的癌症之一,死亡率最高的国家之一(1]。早期肝癌患者能得到生存受益于移植,手术,或消融2- - - - - -5]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)可以延长中间HCC患者的总体生存,和一些研究显示肝动脉化疗栓塞的生存利益在晚期肝癌患者6,7]。然而,由于缺乏高层的证据,别说话目前不考虑先进的肝细胞癌的一线治疗方案8]。索拉非尼和lenvatinib建议对于这类患者,但这些药物价格昂贵,反应率较低(8- - - - - -10]。虽然在去年早期诊断肝癌的进展,改变场景特征代谢等新兴病因引起的肝硬化导致高的患者接受提前HCC诊断阶段特点是肝外蔓延,最近报道(11]。这个改变场景需要加强先进的肝细胞癌的治疗策略,包括放射治疗。
放射治疗包括外部和外部放射治疗和使用两种形式在多种实体肿瘤的治疗12- - - - - -15]。林j .和同事报道,肝细胞癌肿瘤患者门静脉血栓(PVTT)可以获得生存受益于碘- 125种子支架(16]。另一个荟萃分析取得了类似的结果(17]。一些研究表明,外部放射治疗延长患者的总生存期(OS)不同类型的肿瘤入侵遥远的器官(18- - - - - -20.]。一个随机对照试验证明,外部放射治疗能延长患者的平均OS oligometastasis不同原发肿瘤(21]。然而,几十年来,没有推荐治疗肝细胞癌的放射治疗,因为辐射会损害健康的肝脏组织。然而,随着技术的进步,外部放疗的精度更精确,使临床医生避免破坏肿瘤周围的正常肝组织。最近的一些研究表明,肝癌患者能获得生存受益于放射治疗(22- - - - - -24]。
肝细胞癌患者的生存预后侵入遥远的器官是惨淡的。虽然不同原发肿瘤患者放射治疗的好处入侵遥远的器官,没有研究解决的问题是否肝癌患者转移到遥远的器官可以获得生存受益于放疗。因此,我们比较放疗的疗效与其他治疗方法在肝细胞癌患者肿瘤入侵遥远的器官。
2。材料和方法
2.1。病人的选择
数据用于研究起源于监测、流行病学、最终结果(SEER)数据库和提取使用SEER∗统计软件。SEER数据库收集在不同位置的癌症病例和数据源的数据在整个美国和包括美国人口的大约28%。目前的数据分析利用SEER病人诊断为肝细胞癌。这项研究是由机构伦理委员会批准。书面知情同意放弃,因为匿名数据获得的国家数据库。
入选标准如下:(1)患者诊断为肝细胞癌(肿瘤国际疾病分类,第三版(ICD-O-3),组织学代码8170/3-8175/3)在2010年和2015年之间;(2)患者年龄在30到84年;(3)患者有肝外转移(包括multiorgan入侵);(4)患者的放射治疗信息(是或否)可用;和(5)患者有一个已知的存活时间与生存(代码0和999年被排除在外)(图1)。
2.2。定义的端点
研究的端点是总生存期(OS)和癌症特异性生存(CSS)。操作系统被定义为时间的间隔病人被诊断为肝癌死亡的时间由任何原因引起的。CSS定义为时间间隔的HCC诊断癌症引起的死亡时间。
2.3。统计分析
研究包括了十二个基线因素,和连续变量转换为分类变量。卡方检验和费雪的测试被用来比较基线因素的差异之间的放疗和nonradiotherapy组。使用kaplan meier生存曲线的绘制方法,和生存是生存率较相比的。Cox比例风险模型被用来排除潜在的因素可能会影响两组患者的生存。子组多变量回归分析,调整Cox比例风险模型被用来减少混杂因素对生存的影响。调整Cox回归分析被认为是诊断、年龄性别、年的诊断、肿瘤分级,美国癌症联合委员会第七版(与7日)T台,与7 N阶段,肿瘤大小,法新社,化疗,肿瘤、种族、婚姻状况、和手术的类型。
年龄因素的诊断、性别与第七阶段,转移器官,种族,法新社,纤维化评分,化疗两组之间的不平衡。因此,倾向得分匹配(PSM)包括所有因素分析研究是用来平衡基线因素。最优PSM的卡尺是设置为0.02,和529对患者产生的1:1比例匹配。匹配后,两组中的所有因素的平衡。使用SPSS 24.0统计分析(美国芝加哥,IBM IL)和R操作软件。一个P小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。
3所示。结果
3.1。病人的特点
共有2342名患者被纳入研究。其中,647名患者接受了放射治疗(放疗组),和1695年没有(nonradiotherapy组)。骨转移放射治疗组,467名患者,63例肺转移,8例有脑转移,109名患者multiorgan转移。nonradiotherapy组463骨转移患者,1035例肺转移,17有脑转移患者,180例患者multiorgan转移。nonradiotherapy组,746名患者接受化疗,21个患者接受消融(10患者接受射频消融术和11个患者接受其他的替代品),和30患者接受肝切除(表1)。
3.2。生存分析
PSM之前,中位数OS (mOS)和CSS (mcs)放疗组中值5个月(95%置信区间:4.5—-5.5)和5个月(95%置信区间:4.5—-5.5),分别。这些值被超过的nonradiotherapy集团(mOS = 3个月,95%置信区间CI: 2.8 - -3.2;mcs = 3个月,95%置信区间CI: 2.8 - -3.2;这两个 )(图2)。PSM后,金属氧化物半导体(5个月,95%置信区间CI: 4.5 - -5.5)和mcs(5个月,95%置信区间CI: 4.4 - -5.6)放疗组超过了mOS(3个月,95%置信区间CI: 2.6 - -3.4; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.6 - -3.4; )nonradiotherapy组(图3)。
(一)
(b)
(一)
(b)
3.3。多元回归分析
在PSM多元回归分析之前,女性患者,低分化肿瘤患者,与患者T第七阶段,和更大的患者肿瘤大小有更高的全因死亡率和癌症特异性死亡率。排除潜在的因素可能会影响人类的生存,nonradiotherapy组患者全因死亡率较高(HR = 1.277, 95% CI: 1.146—-1.424; )和癌症特异性死亡率(HR = 1.315, 95% CI: 1.167—-1.481; )比病人放疗组(表2)。
3.4。亚组分析
PSM之前,金属氧化物半导体(6个月,95%置信区间CI: 5.4 - -6.6)和mcs(6个月,95%置信区间CI: 5.2 - -6.8)的骨转移患者放疗组超过mOS(3个月,95%置信区间CI: 2.5 - -3.5; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.7 - -3.3; )nonradiotherapy组。mOS(5个月,95%置信区间CI: 3.8 - -6.2)和mcs(5个月,95%置信区间CI: 3.6 - -6.4)放疗组患者肺转移的时间比金属氧化物半导体(2个月,95%置信区间CI: 1.8 - -2.2; )和mcs(2个月,95%置信区间CI: 1.8 - -2.2; )nonradiotherapy组。mOS(4个月,95%置信区间CI: 3.3 - -4.7)和mcs(4个月,95%置信区间CI: 3.3 - -4.7)的multiorgan转移放疗组患者超过金属氧化物半导体(2个月,95%置信区间CI: 1.5 - -2.5; )和mcs(2个月,95%置信区间CI: 1.5 - -2.5; )nonradiotherapy组。mOS(5个月,95%置信区间CI: 3.4 - -6.6)和mcs(6个月,95%置信区间CI: 3.4 - -8.6)患者的纤维化评分0 - 4的放射治疗组在统计学上没有显著长于mOS(4个月,95%置信区间CI: 2.6 - -5.4; )和mcs(4个月,95%置信区间CI: 3 - 5; )nonradiotherapy组。mOS(6个月,95%置信区间CI: 4.3 - -7.7)和mcs(6个月,95%置信区间CI: 4.3 - -7.7)患者的纤维化评分放疗组超过5 - 6的mOS(3个月,95%置信区间CI: 2.4 - -3.6; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.3 - -3.7; )nonradiotherapy组(补充图1)。
PSM后,金属氧化物半导体(5个月,95%置信区间CI: 4.4 - -5.6)和mcs(6个月,95%置信区间CI: 5.2 - -6.8)的骨转移患者放疗组超过mOS(3个月,95%置信区间CI: 2.5 - -3.5; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.4 - -3.6; )nonradiotherapy组。mOS(5个月,95%置信区间CI: 3.8 - -6.2)和mcs(5个月,95%置信区间CI: 3.6 - -6.4)放疗组患者肺转移的时间比mOS(3个月,95%置信区间CI: 1.9 - -4.1; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.2 - -3.8; )nonradiotherapy组的患者,但这些差异没有达到统计学意义。金属氧化物半导体(3个月,95%置信区间CI: 2.3 - -3.7)和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.3 - -3.7)的multiorgan转移放疗组患者超过金属氧化物半导体(2个月,95%置信区间CI: 1.4 - -2.4; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 2.4 - -3.6; )nonradiotherapy组。金属氧化物半导体(2个月,95%置信区间CI: 0.5 - -3.5)和mcs(8个月,95%置信区间CI: NA)患者的纤维化评分0 - 4的放疗组不超过mOS(3个月,95%置信区间CI: 1.8 - -4.2; )和mcs(3个月,95%置信区间CI: 1.7 - -4.3; )nonradiotherapy组。金属氧化物半导体(6个月,95%置信区间CI: 4.3 - -7.7)和mcs(6个月,95%置信区间CI: 4 - 8)患者的纤维化评分放疗组不超过5 - 6的mOS(4个月,95%置信区间CI: 2.3 - -5.7; )和mcs(4个月,95%置信区间CI: 2.2 - -5.8; )nonradiotherapy组,但这些差异没有达到统计学意义(补充图2)。
PSM之前,调整Cox回归分析显示,骨转移患者nonradiotherapy组有更高的全因死亡率(HR = 1.223, 95% CI: 1.062—-1.410; )和癌症特异性死亡率(HR = 1.326, 95% CI: 1.138—-1.545; )比病人放疗组。肺转移患者nonradiotherapy组有更高的全因死亡率(HR = 1.394, 95% CI: 1.053—-1.846; )但不是癌症特异性死亡率(HR = 1.305, 95% CI: 0.961—-1.773; )比病人放疗组。multiorgan转移nonradiotherapy组患者全因死亡率较高(HR = 1.387, 95% CI: 1.053—-1.827; )和癌症特异性死亡率(HR = 1.374, 95% CI: 1.018—-1.855; )比病人放疗组。放疗不会降低全因死亡率和癌症特异性率相比没有放疗患者纤维化评分0 - 4和5 - 6(所有纤维化评分 )(表3)。
PSM后,调整Cox回归分析显示,骨转移患者nonradiotherapy组有更高的全因死亡率(HR = 1.198, 95% CI: 1.024—-1.401; )和癌症特异性死亡率(HR = 1.290, 95% CI: 1.089—-1.528; )比病人放疗组。multiorgan转移nonradiotherapy组患者全因死亡率较高(HR = 1.438, 95% CI: 1.040—-1.989; )和癌症特异性死亡率(HR = 1.459, 95% CI: 1.018—-2.091; )比病人放疗组。放疗不会降低全因死亡率和癌症特异性率相比没有放疗患者纤维化评分0 - 4和5 - 6(所有纤维化评分 )(补充表1)。
4所示。讨论
肝癌入侵遥远的器官被认为是一种先进的阶段,预测可怜的总生存期(8]。然而,只有少数的调查集中在治疗晚期肝癌患者。以前的高质量的研究已经表明多原发肿瘤患者oligometastases最好生存比放疗时接受放射治疗时不习惯(21,25,26]。此外,许多临床试验表明,肝癌患者也可能获得生存受益于放射治疗(22,27]。然而,没有研究关注放射治疗对肝癌患者肝外转移。因此,目前的分析进行了比较肝癌肝外转移患者的生存收到放疗与未接受放射治疗。
在最近的研究中,肝癌患者肝外转移治疗放疗较长金属氧化物半导体和mcs比未接受放射治疗的患者;这一结果得到了之前和之后的PSM。先前的研究证明,肝细胞癌患者骨的金属氧化物半导体,肾上腺,或腹膜转移接受索拉非尼结合内部放射治疗是13.9个月,超过5个月的金属氧化物半导体的发现在目前的工作28]。这种差异可能反映了使用索拉非尼索拉非尼的一线治疗,可以延长晚期肝癌患者的生存时间。放射治疗的疗效的另一项研究,由金和同事,包括530名肝癌患者脊柱、骨盆、肋骨或骨转移。结果表明,金属氧化物半导体是5.1个月,这是类似于mOS发现在当前的研究中。在金正日和同事的研究,63%的患者接受化疗或索拉非尼治疗,高于一小部分在当前的研究中(54.5%)。然而,病人在金正日et al。”年代研究没有收到其他疗法(消融或手术),而且,在最近的研究中,3%的患者接受消融或手术,这可能解释了为什么mOS值相似的两项研究[29日]。在最近的研究中,患者的金属氧化物半导体和mcs和没有放疗相比,之间的差异在金属氧化物半导体和mcs PSM之前PSM和之后两组相似。这个发现暗示病人死于其他原因不影响所有病人的金属氧化物半导体。
没有进行单变量回归分析,在当前的研究中由于大样本量的研究;在多元回归分析中,排除潜在的混杂因素后,未接受放射治疗的患者仍有更高的全因死亡率和癌症特异性死亡率,表明放射治疗延长肝癌患者的生存转移到不同的肝外器官。
先前的研究已经证明,患者转移到不同器官和不同肝功能状态有不同的生存时间(30.,31日]。因此,亚组分析是在本研究进行的探讨放射治疗提高了患者的生存是否转移到不同器官和不同纤维化的分数。kaplan meier分析表明,金属氧化物半导体和mcs的骨转移患者multiorgan转移患者花费了更长的时间比nonradiotherapy放疗组。此外,调整Cox比例风险模型表明,肝细胞癌患者骨转移和multiorgan转移未接受放射治疗的患者全因死亡率和癌症特异性死亡率高于接受放射治疗。放射治疗的疗效的评价脑转移患者没有进行,因为这些病人的数量很小,这可能会导致不可靠的结论。然而,在这项研究中,患者的纤维化分数没有影响所有病人的生存,因为多变量回归分析显示,患者纤维化评分的5 - 6没有全因死亡率和癌症特异性死亡率高于0 - 4的纤维化患者溃疡;亚组分析中,放疗不延长病人的生存没有放疗相比,这可能表明,病人的肝功能可能不会影响病人的生存在当前的研究中。然而,纤维化评分不是公认的肝功能指标。未来的研究需要包括儿童得分来确认,该研究的结果。亚组分析的结果表明,肝细胞癌患者骨转移和multiorgan转移可能获得更多的生存受益于放疗。
晚期肝癌患者推荐接收atezolizumab加贝伐单抗,索拉非尼,和lenvatinib作为一线治疗,regorafenib cabozantinib, ramucirumab作为辅助治疗(8,32- - - - - -34]。但是,这些治疗的不良事件是高和部分患者不能忍受它。对于这些患者,没有特定的治疗建议。除此之外,很少有研究关注系统性疗法在治疗肝癌患者肝外转移。因此,目前,这项研究的结果可能会提供新的证据表明,肝癌患者肝外转移可以生存受益于放疗。
这项研究有一些局限性。首先,它是作为一个回顾性研究设计的,这可能导致选择性偏差。然而,选择性偏差最小化进行PSM。第二,这项研究没有考虑患者的身体状况,因为SEER数据库不提供这些信息。未来的研究应该包括这些因素进一步加强目前的结论分析。
5。结论
这个研究包括了大量的肝细胞癌患者肝外转移,治疗或不治疗与放射治疗。执行分析证明,radiotherapy-treated肝癌骨转移患者或multiorgan转移比病人存活时间较长未接受放射治疗。研究提供了证据,可以使用临床选择最佳治疗这些患者。
缩写
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 预言家: | 监测、流行病学、最终结果数据库 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| CSS: | 癌症特异性生存 |
| PSM: | 倾向得分匹配 |
| 与: | 美国癌症联合委员会 |
| EASL: | 欧洲肝脏研究协会。 |
数据可用性
在这项研究中使用的数据可从SEER数据库(https://seer.cancer.gov/data/)(加入号码:12577 - nov2019)。
附加分
指导方法。
伦理批准
董事会道德委员会批准的这项研究是同济医科大学,华中科技大学。本研究进行了符合《赫尔辛基宣言》。知情同意的要求被董事会放弃同济医科大学,华中科技大学,因为研究利用SEER数据库。
的利益冲突
所有作者声明,没有利益冲突。
作者的贡献
Chuansheng郑、翳明刘的构思和设计研究。Chuansheng郑提供行政支持。Lei陈和王Zhiwen执行数据收集。Lei Chen Yanqiao任,松林的歌,和道太阳进行数据分析。Zhiwen王,松林的歌,张、陈和Lei写的手稿。刘Chuansheng郑、翳明写的手稿。所有作者批准了手稿。作者陈Lei, Zhiwen Wang和松林歌曲同样助长了手稿。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(81873919和81873919号)。
补充材料
表1:调整Cox回归分析操作系统和CSS的子组(调整年龄、性别、种族、诊断,年级,与T阶段,与N阶段,手术、婚姻、肿瘤大小和肿瘤数量后PSM)。图1:kaplan meier曲线PSM之前OS和CSS的子组。(a - b) kaplan meier曲线OS和CSS的骨转移患者;(c - d) kaplan meier曲线的OS和CSS患者肺转移;(E-F) kaplan meier曲线的OS和CSS multiorgan转移患者;(G-H) kaplan meier曲线的OS和CSS纤维化患者得分0 - 4和kaplan meier曲线的操作系统和CSS纤维化的患者5 - 6。图2:kaplan meier PSM后曲线OS和CSS的子组。(a - b) kaplan meier曲线OS和CSS的骨转移患者;(c - d) kaplan meier曲线的OS和CSS患者肺转移;(E-F) kaplan meier曲线的OS和CSS multiorgan转移患者; (G-H) Kaplan-Meier curves of OS and CSS in patients with fibrosis scores of 0–4 and Kaplan-Meier curves of OS and CSS in patients with fibrosis scores of 5-6.(补充材料)