信使rna剪接的系统化的分析揭示了多形性成胶质细胞瘤的预后预测指标和潜在的治疗目标

文摘

尽管许多变化在可变剪接事件(ase)经常参与各种癌症,prognosis-related ase和药物治疗目标在多形性胶质母细胞瘤(GBM)还没有很好地开发。ASE在许多生物行为参与肿瘤的发生和发展,异常的ASE一直认为癌症的另一个标志,和可变剪接的系统研究可能为恶性肿瘤提供潜在的生物标记物。在这项研究中,我们进行了系统的分析来描述GBM队列中的ASE签名。通过比较“绿带运动”组织和nontumor组织,共有48191个不同的红富士苹果从10727个基因得到表达,而这些异常的ase致癌过程中发挥重要作用。之后,我们确定了514年作为独立与病人生存在“绿带运动”由单变量和多变量Cox回归,包括外显子在CD3D跳过,POLD2交替受体网站,外显子在宽带跳过。这些预后模型建立在红富士苹果每个接头的类型可以准确地预测GBM患者的结果,和值曲线下的面积是0.97预测模型基于交替受体网站。此外,splicing-regulatory网络survival-associated拼接透露了一个有趣的关联因素和预后ASE相应的基因。此外,这三个中心因素剪接调控网络是一些药物的潜在目标。总之,ASE签名的系统分析“绿带运动”可以作为小说预后标志物的一个指标,指导临床治疗。

1。介绍

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最激进的癌症在中枢神经系统,和这种疾病的总体5年生存率仅为0.05%至4.7% (1- - - - - -3]。对GBM患者在中国,1》5年总生存期(OS)率分别为61%和9%,分别为(4]。直到现在,“绿带运动”的标准治疗包括手术切除安全可行的程度上,其次是放射治疗和辅助temozolomide、烷化剂(5]。Temozolomide是唯一一线药物治疗复发性脑胶质瘤和DNA修复基因的水平O6-methylguanine DNA甲基转移酶(管理)表示对药物的敏感性6]。的甲基化和unmethylated患者平均存活时间管理是23和13个月,和病人生存5年以上的比率在两组分别为14%和8%7]。一旦GBM患者,目前没有有效的治疗选择。这样有限的治疗和可怜的结果使生物标记的“绿带运动”,一个正在进行的研究领域,需要更多的科学家的探索和肿瘤学家。

蛋白质是生命活动的执行者和蛋白质多样性是必不可少的真核细胞的重要监管和功能复杂性。可变剪接是一个生物过程导致结构性变化记录,提供多样性的可能性在蛋白质水平(8,9),因此可变剪接是一个至关重要的系统,和拼接的变化模式紧密相关的蛋白质的功能。许多可变剪接事件(ase)是密切相关的生物活性,不仅对生理功能,如细胞发育和分化(10),但也病理过程,包括癌症相关的表型(11]。可变剪接在癌症广泛摄动,生产记录和没有生物功能。同时,肿瘤恶化部分由特异的ASE (9]。

在最近的几十年里,大量的基因组和功能研究发现,剪接缺陷和癌症的生产特定亚型的司机(12]。越来越多的证据证明,ASE在致癌过程中起着重要的作用,如细胞增殖、antiapoptosis [13),epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [14)、代谢、血管生成、免疫逃避和转移(15- - - - - -17]。此外,它是证明剪接因子(SFs)影响剪接监管相结合的选址pre-mRNA外显子剪接增强剂或消音器(18SFs)和变化也与癌症的发生和发展相关(19]。因此,它也是很有必要探索潜在的监管SFs和苹果之间的相互作用,进一步寻求异常的影响作为潜在目标药物的治疗反应。

研究癌症相关的红富士苹果已经受到研究者越来越多的关注。随着高通量技术的发展,快速RNA-seq临床样本的数据积累,可以研究可变剪接识别特异的ASE和探索蛋白质调控网络,ASE参与。最近,研究在GBM不断新兴ASE (20.,21],ase“绿带运动”过程中发挥重要作用。例如,操纵MKNK2可变剪接的插接开关寡核苷酸是一种新颖的方法抑制GBM细胞增殖,提高活动与化疗药物,为临床实践(建议一种新的治疗策略22]。circSMARCA5 pro -反血管增生的上游调节器VEGFA可变剪接异构体比例GBM内细胞,和一个非常有前途的GBM预后和潜在抗血管新生的分子可以是预后的生物标志物和治疗目标(23]。然而,系统的分析了可变剪接在GBM一直缺乏药物治疗的反应。

在我们的研究中,我们系统地分析了ASE在GBM队列。从癌症基因组图谱(TCGA),外显子,拼接,成绩单同种型表达水平可用数据集(24]。通过综合分析,我们发现了一个数量的survival-related ase在“绿带运动”。然后,我们构造网络prognosis-related ase和SFs之间发现了有趣的拼接网络可能潜在机制。更重要的是,我们发现中心SFs与药物治疗反应有关。通过这种方法,我们希望找到目标标记预测GBM患者的预后和治疗目标,进一步指导临床个体化治疗。

2。材料和方法

2.1。从TCGA GBM数据管理

RNA-seq数据,450 k甲基化数据,拷贝数变异(CNV)的数据,TCGA GBM军团从TCGA数据门户网站下载(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/)。我们使用SpliceSeq工具(25),Java程序的应用程序,分析了拼接GBM RNA-seq样本数据的模式。percent-spliced-in (PSI)的价值,一个通用的、直观的定量量化剪接事件从0到126),在每个样本计算七ase:交替受体网站(AA),替代供体(广告),替代促进剂(美联社),交替终结者(在),外显子跳过(ES),互斥外显子(MEs)和留存基因内区(RI)。注释从GENCODE版本27被用作记录模型参考指导装配过程(27]。

2.2。识别和浓缩的分析不同的红富士苹果

检测不同的红富士苹果,我们使用了Wilcoxon GBM样本之间的测试比较ψ值分布,相邻的正常样本。修正了多个测试使用Benjamini-Hochberg方法得到纠正值。作为与调整值< 0.05和1.5 PSI | |褶皱变化>被确认为显著差异。调查七种类型不同的红富士苹果之间的十字路口,我们应用UpSetR可视化交叉集和总量,更可伸缩的替代传统的维恩图当解决超过五套(28]。

为了观察生物功能参与不同的红富士苹果和他们的角色在肿瘤发生中,我们进行了基因本体论(去)富集分析使用R包“clusterProfiler。”

2.3。生存分析

分析病人的ASE和操作系统之间的联系,我们将病人分成两组的平均执行的每个剪接事件和ψ值单变量Cox回归。多变量Cox回归分析进一步确定剪接事件是独立的预后因素,建立预测模型。患者的疗效预测模型,区分不同的生存时代被kaplan meier曲线所示。接收者算子特征(ROC)曲线画R包“survivalROC”进一步用来评估预测模型。

2.4。建设网络Survival-Associated ase和SFs之间

探索在预后ase SFs的规定,我们收集了71 SFs从先前的报道29日]。首先,我们策划TCGA三级mRNA-seq survival-associated SFs SFs和确定的数据。survival-associated SFs的表达水平,“绿带运动”组织和邻近的正常组织也比较。评估之间的联系SFs红富士苹果,我们执行Matrix_eQTL_engine MatrixEQTL,和R的函数包值< 0.05被认为是显著相关。监管网络策划使用Cytoscape 3.4.0(版本)。

2.5。确定中心SFs与药物治疗反应相关

药物敏感性癌症的基因组学(GDSC)项目测量的反应1000人类癌症细胞系IC的化学药物₅₀(30.]。IC50值大于μ+标准差(SD)意味着细胞系抵制毒品,而这个值小于μ−标准差(SD)表明细胞系是敏感的药物。然而,如果这个值范围内μ±SD,我们认为中间的细胞系,排除在进一步分析。在以下的分析中,我们只考虑抗药物至少有3或3敏感细胞系。

对于每一个药物,学生的t以及应用于确定的基因抗性和敏感细胞株之间的不同表达。值< 0.05表明这个基因的表达与chemoresponse相应的药物。

2.6。统计分析

所有统计分析和图绘制在我们的研究中进行了使用R软件(http://www.r-project.org)。热图和圆环图生成的R包分别“pheatmap”和“OmicCircos,”。此外,统计测试是双面的,值< 0.05被认为是统计学意义,除非另有指示。

3所示。结果

3.1。日月光半导体概要文件在GBM景观

系统地描述人类GBM ASE概要文件,我们收集了153 GBM样品和5 TCGA相邻正常样本。GBM患者包括99名男性(64.7%)和54(35.3%)女性患者,其中151名患者(98.7%)治疗原发性肿瘤。这些患者的平均年龄60岁(范围、21 - 89年),手术切除后,中位随访期是357天(范围、5 - 2681天)。总结了这些病人的详细特征表S1。在GBM队列中,我们发现了一个48191红富士苹果从10727个基因。根据他们的拼接图案,这些作为大致可以分为七种类型,包括4029 2796个基因AA事件,公元3441年事件的2376个基因,9248年3693个基因,美联社事件8530年在3730个基因的活动,19809年7201个基因,ES事件201年196个基因,我事件在1953年和2933年国际扶轮活动基因,见图1(一)。我们发现ES是主要类型,因为41.1%的红富士苹果ES事件和发现一个基因可能有两个或两个以上的剪接类型;如图1 (b)心烦意乱的情节了,一个基因可能有五种苹果。例如,50基因AA,广告,,,和RI事件和69年基因AA,广告,美联社,ES,和RI事件,同时。

我们进一步探讨了侦探的频率作为独特的PSI水平在所有样本。较低的结果,剪接事件ψ(ψ≤0.2)和高水平ψ水平(ψ> 0.8)构成了大部分的所有类型的ase(图1 (c))。此外,根据GENCODE(第二十七节),成绩单是分为四种类型的基因(图S1加工记录),包括蛋白质编码基因,基因,假基因等等。GBM ASE,大约一半的记录在每个剪接事件归类为蛋白质编码基因(图1 (d)),这表明不是所有的成绩单可以翻译成蛋白质,但近一半的他们可能会不可避免的影响蛋白质翻译、修改、和监管职能。

3.2。异常的ASE的生物功能

充分描述异常ASE发生在“绿带运动”,我们发现不同的ASE肿瘤与邻近正常样本。通过Wilcoxon测试中,我们发现了1555红富士苹果在1243个基因与日志2 fc | | > 1.5的阈值和调整值< 0.05,其中有29个AA事件在27个基因,17个广告事件在16个基因,333年308个基因,美联社事件505年在475个基因的活动,639年505个基因,ES事件10我事件10基因,在21日和22日国际扶轮活动的基因。这些不同的ase是火山地块(图所示2(一个))和表S2,所有表达下调和调节ase是展出的热图,分别为(数字S2 (a)和S2 (b))。详细的信息排名前十位的调节和十大下调ase表中列出1。此外,我们还注意到一个基因可能有两个或两个以上的事件(图明显不同S2 (c))和ASE之间的比例异常的ASE和整个ASE是一致的,和ES事件是主要类型。

异常的ASE可能直接影响其相应基因的表达,为了调查之间的关系异常的ASE和不同表达基因(度),我们分析了异常发生的ASE度。维恩图(图总结了结果2 (b))。独特的相应的异常的ASE度是1243,和度的数量是1100;正如我们所料,所有的不同表达基因发生异常的日月光半导体。此外,直观地显示这些红富士苹果的区别,我们生成图表的散点图与箱线图覆盖大约5代表ASE-related基因,例如,在ENPP2美联社,ES EPB41L2,在CCDC148, DMTN美联社,在KALRN(图2 (c))。考虑到所有的这些证据,它表明,像GBM-related基因,GBM-related ase GBM生物中发挥至关重要的作用,还需要进一步的研究。

进一步探索的变化异常的红富士苹果在其他组学,我们检查了异常的ASE和相应的基因通过表观遗传和CNV机制(图2 (d))。因为只有一个正常样本在GBM甲基化数据和CNV没有正常的样本数据,我们大致观察到的变化不同的红富士苹果两组学和得出结论,甲基化和CNV水平也不同,和multiomics监管需要进一步探索。

有证据显示,苹果可能会直接影响到蛋白质多样性和功能通过几种机制。因此,我们可以揭示潜在的影响异常的ASE通过分析其相应的蛋白质。如图3有不同的功能,不同的剪接事件。例如,据美联社事件对应的基因不同的主要功能是调节焦点粘连组装;然而,不同的细胞器ES事件建立相应的基因定位。综上所述,以上结果表明,相应的异常基因作为调节GBM-related生物过程中发挥重要作用。

3.3。异常的ASE在GBM的预后预测指标

为了研究异常的ASE和GBM患者预后之间的关系,我们进行了单变量Cox回归。在结果中,我们发现总共有2512 survival-associated ase在“绿带运动”。前20位最重要survival-associated基因作为展示在表的七种类型2。在这些预后红富士苹果,基因AA等B7H3和ES MAPKAP1都包括在内。此外,我们发现,一个基因可能有两个或两个以上的事件是与病人的存活率显著相关;例如,ES,美联社,AA基因COPS3事件明显在GBM队列与操作系统有关。

选择独立的预后因素,进行多变量Cox回归survival-associated ase识别的任何事件,可能是“绿带运动”的一个独立因素。总的来说,我们确定了32个AA事件,13个广告活动,127年美联社事件,公元161年事件,156 ES事件,5我事件,和20个国际扶轮活动,kaplan meier曲线表明,每个接头类型区分的结果中表现相当理想GBM患者(数字4(一)-4(g))。为了进一步评估这些剪接类型的效率,ROC曲线应用于每种类型。曲线下的面积(AUC)显然是不同的在不同的接头类型模型,AUC值为0.97的GBM AA型预测模型(图4(h)),这表明AA接头类型表现最好在GBM预测病人的存活率。

3.4。Survival-Associated ASE SFs的关系网络

拼接的因素是rna结合蛋白介导pre-mRNA拼接与cis-sequence元素和核心剪接体(31日]。SFs是密切相关的许多基因在肿瘤发生中发挥重要作用[9]。因此,我们进一步探讨了网络之间的交互独立prognostic-associated ASE相应的基因和SFs。首先,使用三级mRNA表达水平的SFs TCGA GBM队列,我们确定了9 SFs的表达水平明显与患者生存有关,和所有survival-associated SFs预测预后良好(人力资源< 1)。我们还比较了这些SFs GBM肿瘤组织的表达水平和邻近的正常组织,发现7因素明显特异表达,包括HNRNPA1 HNRNPC, HNRPLL, NOVA1, SF3B1 KHDRBS2, TIA1。然后,我们使用矩阵eQTL引擎功能评估7 SFs之间的相关性和独立survival-associated使用Cytoscape ASE和相关网络构建。在相关分析中,共有101个重大关系对和54 ase显著相关,与37积极(红线)和64 -(蓝线)的相关性。绝大多数预后良好的ase(青色点)呈正相关(红线)表达SFs(橙色圆点),大多数不良预后ase(鲑鱼点)负相关(蓝线)的表达SFs(橙色点)(图5(一个))。这个网络提出一个结合位点可以不同的SFs的目标,这部分解释了为什么一个基因可以产生多个记录。SFs和特定的ASE之间的关系是在点阴谋展出。例如,剪接因子NOVA1和ES CALM3 GBM患者能够很好地预测,和NOVA1的表达呈正相关,CALM3 ES(数字5 (b)- - - - - -5 (d));剪接因子对GBM患者KHDRBS2是一个很好的指标,虽然ES U2AF1L4是个可怜的预测,KHDRBS2的表达与ES U2AF1L4(负相关数据5 (e)- - - - - -5 (g))。

3.5。鉴定中心SF-Associated药物反应

网络中的ASE和SFs有7 SFs和54 ASE 38基因。通过计算SFs的程度和基因,我们发现剪接因子NOVA1程度最高,其次是SFs SF3B1 HNRNPA1。为了评估三个SFs药物的效果,我们使用GDSC数据来评估这些SFs的表达式是否chemoresponse有关。相关的三个SFs显著chemoresponse药品如表所示3。在图6(一)的表达水平,我们显示三个SFs ponatinib-associated阻力和敏感细胞株。为了说明这一点,NOVA1的表达水平与三种药物的chemoresponse,包括142 - 70 Kb NB, pha - 793887,和ponatinib(图6 (b))。此外,一些基因与药物的chemoresponse相同,这可能是脑部肿瘤的药物作用靶点,而这些药物可能会用于治疗脑部肿瘤。

4所示。讨论

我们有系统地分析了交互ASE和GBM患者的预后之间的关系。我们应用深入分析大数据集的方法允许我们不仅身份prognosis-related红富士苹果还设计策略在GBM预测药物治疗的有效性。

越来越多的证据表明,苹果是一个转录后的生物过程,RNA和蛋白质多样性的主要机制(32]。的具体调节异常剪接在生产同种型扮演关键角色来提高扩散,癌细胞生存,耐药性,和转移12,33,34]。据报道,例如,ES在FLNB促进乳腺癌通过释放EMT FOXC1转录因子和减少FLNB核本地化(35]。值得注意的是,科学家们发现,高ECT2拼接变体包括外显子5 (ECT2-Ex5 +)水平是负相关在乳腺癌预后治疗阿霉素(36]。简而言之,异常的ase在许多生物过程发挥着重要的作用,而这些异常的红富士苹果可以作为癌症hallmarkers或治疗在癌症治疗的目标。

在这项研究中,使用RNA-seq,甲基化,TCGA GBM CNV数据集,我们一共获得了48191作为从10727个基因,只有大约一半的成绩单是蛋白质编码基因,表明一些成绩单不编码蛋白质,但参与蛋白质的调节功能。我们首先系统地分析了不同筹“绿带运动”组织和nontumor组织和确定ase 1555 1243个基因,其中有579个基因调节作为459年和976年在850个基因表达下调ase。期间,ES是占主导地位的拼接类型不同,而且我们还发现,一个基因可能有五种苹果。这些结果类似于许多先前的研究对其他癌症,如肺癌(37],卵巢癌[38),和食道癌39]。

为了调查异常ase的潜在机制,我们进行富集分析。例如,最重要的功能AA,广告,美联社,,,我,,国际扶轮调制化学突触传递,建立细胞器定位、监管的粘着斑组装、细胞基质粘附,细胞器定位,胰岛素刺激细胞反应,化学突触传递的调制。这些结果表明,异常作为参与许多生理过程,这对于肿瘤是必要的。

然后,我们利用单变量和多变量Cox回归和确定2512 survival-associated作为GBM患者,其中514作为独立的预后因素。每个接头类型的预测模型做了一个好GBM患者之间的区别。预测模型构建的AUC每个接头类型是不同的,最好的一个是AA预测模型的AUC值约为0.97。此类患者预后模型可以准确地将不同的结果,从而促进精密医学。总而言之,我们的生存分析日月光半导体特性扩展了生物标记为“绿带运动”的范围。

此外,SFs和苹果之间的关系使我们能够揭示可变剪接的基本机制与病人相关的结果,我们专注于独立prognosis-associated ase和他们拼接相关网络。七个SFs GBM患者生存的人群显著相关。其中,HNRNPA1、HNRNPC HNRPLL rna结合蛋白,属于异质核核糖核蛋白(hnRNPs)蛋白家族和广泛表达影响pre-mRNA处理(40]。有一些研究已经证实hnRNPs与肿瘤进展和病人生存(13,41]。通过回顾文献,我们得到NOVA1可以调节端粒酶在大多数类型的癌细胞(42),SF3b1与剪接体装配和癌症治疗的目标功能障碍(43),KHDRBS2透露频繁突变在肾细胞癌(44),TIA1可以调节VEGF的表达产生更多复杂的血管生成模式结直肠癌(45]。

此外,我们构建了剪接调控网络7 SFs和54之间独立的预后ASE,表明致癌过程通过调节ASE SFs的影响。值得注意的是,SFs的高表达与良好的操作系统在“绿带运动”,和许多贫穷prognostic-related ase负面与GBM SFs的表达有关。SFs之间的剪接调控网络和红富士苹果公布了发展和肿瘤发生的潜在的生物机制,表明异常的可变剪接受upregulation致癌SFs的“绿带运动”。

鉴于剪接缺陷癌症的高发病率,科幻监管机构代表一个潜在的有希望的新治疗策略在癌症治疗46]。探索潜在目标的小分子调节器,我们用GDSC数据评估中心SFs的潜在药物的效果。我们发现剪接因子NOVA1 Kb NB的潜在目标142 70,PHA.793887 ponatinib。Ponatinib是一种口服multityrosine激酶抑制剂和美国食品和药物管理局批准的慢性粒细胞白血病患者。由于ponatinib独特的多目标特征,进一步的研究已经证明在其他人类恶性肿瘤的能力,如“绿带运动”(47]。Eudocia问李等人报道,他们执行第二阶段试验ponatinib bevacizumab-refractory GBM患者和变异48]。此外,酪氨酸受体激酶,充当VEGFA细胞表面受体酪氨酸受体激酶抑制剂可以减少VEGFA表达式。NOVA1充当剪接因子可以调节VEGFA的表达。然而,剪接调控网络是复杂的,和新药的研究需要大量的工作。还需要进一步的研究来验证我们的结论和澄清这些发现的潜在机制。

当然,可变剪接代表只有一层的生物学,和这些研究需要集成到其他“组学”,如methylomics,基因组和蛋白质组学。我们应该结合其他组学日期进行综合分析但限于正常样本。此外,药物的目标分析收集的数据从GDSC人类细胞系化验,不是体内,所以这些结果需要进一步验证体内。

总之,我们确定了不同的表达式ase和说明survival-associated红富士苹果的可以是一个有前途的指标GBM患者的结果。预后之间的相关性网络ase和SFs表示一个新的潜在的机制,“绿带运动”的发展,发现SFs的潜在药物靶点。这些全面、深入分析可以提供见解理解ASE-related机制在GBM起始和进展,揭示小说ASE-related特点,潜在的治疗目标,和药物,以指导临床药物和个性化的治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

柔若和南卡罗来纳州的构思和设计研究。B.Z.进行了数据分析和写的手稿。Q.W.研究提供建议。

确认

作者感谢他们的同事提供了他们的专业技能,极大地帮助这个研究工作。本研究在经济上资助的高级研究和培训项目北京双领先的学者从中国中医科学院(没有。2 - 759 - 02 - dr)。

补充材料

表S1: GBM患者的详细特征。表S2:不同的红富士苹果的详细信息。图S1:饼图显示类型和数量的基因在转录组组装。图S2:异常红富士苹果的识别。(a, b)的热图展出所有的表达下调和调节ASE,分别。(c)难过的情节异常ASE在GBM的基因之间的相互作用。(补充材料)

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