文摘

背景。术前血清癌胚抗原水平一般(pCEA)认为结直肠癌(CRC)的预后因子,但stage-specific pCEA在结直肠癌中的作用尚不清楚。客观的。我们研究了pCEA水平在不同肿瘤的预后意义阶段nonmetastatic CRC患者。方法。在舞台》六百一十五CRC患者进行回顾性分析。他们收到了治疗肿瘤切除。的X瓷砖程序用于生成stage-specific pCEA的截止值为所有的病人和两个亚种群(淋巴node-positive或负)。的预后意义pCEA评估使用kaplan meier分析和Cox比例风险回归分析。诺模图模型,结合pCEA分数和临床特征指标建立和评估。结果。两个截止值被确定在研究人口。的截断值4.9 ng / mL,明显高于5年总生存期(OS)率(82.16%)观察pCEA-low组(< 4.9 ng / mL)与65.52%相比pCEA-high组(≥4.9 ng / mL)。此外,在第二个截断值27.2 ng / mL, 5年操作系统被发现只有40.9%。分层分析显示,术前血清水平pCEA是一个独立的预后因子(或= 1.991, )族群的淋巴结转移(第三阶段)的病人,和相对存活率pCEA-low (≤4.9 ng / mL), pCEA-medium (4.9 -27.2 ng / mL),和pCEA-high (≥27.2 ng / mL)组分别为73.4%,60.5%,和24.8%,分别为( )。但是,没有这样的效果观察淋巴结nonmetastasis (I期和II)子群。建立了计算图表显示接受5年的预测能力操作系统速度(c指数:0.612)淋巴node-positive CRC患者,曲线下的面积值为0.772,为评估ROC曲线分析。结论。预处理血清CEA水平有不同的预后意义根据淋巴结转移状态。在第三阶段CRC患者,pCEA是一个独立的预后因素。五年OS利率根据个人pCEA水平可以预测在不同的截止值。

1。介绍

癌胚抗原(CEA)是一种肿瘤标志物在胃肠道癌症,特别是结直肠癌(CRC)。它属于总科的糖蛋白表达细胞膜上扮演重要的角色在细胞识别和附着力。自1965年第一次描述了(1,2的生物学功能和临床意义,东航在CRC集中研究[3- - - - - -5]。

人们普遍认为术前CEA (pCEA)不适合筛查或诊断在CRC (6]。然而,在CRC pCEA的预后作用被许多研究建议。基于这些发现,两个重要的问题是在2000年出版。首先,美国癌症联合委员会提议,可以添加pCEA TNM分期系统作为额外的CRC的分层因素的存在与否的基础上术前血清水平pCEA≥5 ng / mL (7]。第二,美国病理学家学院的专家小组包括pCEA浓度作为一个类别我预后的标志CRC (8]。六年后,两个国际独立组织,美国临床肿瘤学会和欧洲组肿瘤标记,同时推荐pCEA CRC的预后指标(9,10]。

尽管被达成共识在CRC pCEA的角色,pCEA作为日常工具的实际应用还阻碍了许多不确定性。一个是“升高”的定义pCEA水平。因为术前pCEA的高程与肿瘤的发展阶段,传统的单一使用pCEA截止值可能不是适合所有CRC患者预后评估在其他阶段(11- - - - - -13]。许多最近的研究表明对预后评估使用不同的截止值的意义(12,14,15]。这一假设的基础上,我们进行一个评估不同的截止值的子组的pCEA CRC患者或无淋巴结转移,希望进一步发展应用价值的传统的肿瘤标志物在临床实践中。

2。材料和方法

2.1。病人

六百一十五合格的患者被诊断出患有nonmetastatic期间可切除的CRC在福建省肿瘤医院2010年1月至2013年12月被招募。所有患者接受手术。数据术前血清CEA水平,临床病理的特点,并从每个病人个体特征进行回顾性医院中的病人的记录从数据库检索。

在保持8th版的TNM分类系统(16),入选标准包括以下几点:(1)pTXNXM0可切除的儿童权利公约;(2)腺癌经组织病理学检查;(3)身体健康,适合手术;和(4)不接收任何类型的辅助治疗。排除标准包括以下几点:(1)超过90岁;(2)与既存或其他伴随癌症;(3)遥远的转移性疾病;(4)noncurative切除;(5)多原发性恶性肿瘤;(6)手术后30天内死亡。

所有患者随访通过信件或电话面试。最后的随访是在2018年1月进行,中位随访期为57个月(范围,7 - 90个月)。(1)超过85岁(n= 21);(2)与先前的或其他伴随癌症(n= 11);(3)遥远的转移性疾病(n= 31);(4)noncurative切除术(n= 12);(5)多原发性恶性肿瘤(n= 11);(6)手术后30 d内死亡率(n= 0)。本文的流程图1号线。

2.2。统计分析

使用SPSS软件统计分析进行了19.0版。基线特征的分布而使用未配对t以及或方差分析测试。pCEA的截止值测定和分析使用R(生存ROC)X瓷砖计划确定截止的最低P值log-rankχ2统计数据分类pCEA的生存。提取有意义的因素计算使用逻辑回归方法进行进一步的分析。生存的整体累积概率计算使用kaplan meier方法,使用生存率较和差异进行评估。

评估每个因素的数值重量,尤其是pCEA的影响,预测长期的临床结果,计算图表模型集成pCEA水平和与8日暂存系统开发使用R4.0软件。一致性指数(c指数),接受者操作特征(ROC)曲线和内部校准的情节进一步用来评估预测性能。 < 0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究对象的临床病理特征

615 CRC患者中,有87名(14.15%)在舞台上我,237在II期(38.54%)和291(47.32%)在第三阶段。1 -,3 -,5年总生存期(OS)利率是99.35%,97.56%,和74.30%,分别。pCEA水平的分布范围从0.3到266.2 ng / mL。招募病人的总结在表的详细信息1。

表1
615年的人口数据CRC患者,n(%)。
3.2。Nonmetastatic pCEA的CRC患者预后意义

东航的预后意义分析了根据X瓷砖的程序。两个截止值被发现。在第一个截止4.9 ng / mL的价值,一个OS率(82.16%)明显高于5年观察CEA-low组(< 4.9 ng / mL)与65.52%相比CEA-high组(≥4.9 ng / mL) ( )(图1)。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
生存分析的CRC患者。(一)最好的截断值计算R(生存ROC)。(b)两个子组的5年生存率。中华民国:接受者操作特征曲线。

在第二个截断值27.2 ng / mL,预后明显恶化人口被确认患者CEA水平超过27.2 ng / mL, 5年OS率仅为40.9%。因此,我们的数据可以分层nonmetastatic CRC患者不同的生存风险,即。CEA-low (< 4.9 ng / mL), CEA-medium (4.9 -27.2 ng / mL),和CEA-high (> 27.2 ng / mL)组。相对这三个子组的5年生存率分别为82.6%,67.5%,和40.9%,分别为( )(图2)。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图2
确定最优截止值进一步区分CRC患者的高危人群。(a, b)的识别由X-tile pCEA的最佳截断值。(c)生存分析低pCEA(小于4.9),介质pCEA(4.9 - 27.2),和高pCEA组(27.2以上)。东航:癌胚抗原。

多变量分析显示T4阶段,N2阶段,和CEA水平nonmetastatic CRC(表生存的独立预后因素2)。

表2
多变量分析CRC患者。
3.3。预后意义pCEA的亚种群具有不同淋巴结转移状态

解决的问题是否存在区别的子组或无淋巴结转移患者的预后pCEA的性能,生存分析进一步使用创建的截止值进行的。子群的淋巴结转移(pN1-2),三个子组的5年生存率,pCEA-low (≤4.9 ng / mL), pCEA-medium (4.9 -27.2 ng / mL),和pCEA-high (≥27.2 ng / mL),明显不同的为73.4%,60.5%,和24.8%,分别为( )(图3(a))。然而,没有观察到显著差异在淋巴结nonmetastatic (pN0)组,分别为89.2%,76.7%,和70.7%,( )(图3(b))。

(一)
(一)
(b)
(b)
图3
CRC患者的存活曲线根据不同的淋巴结转移状态。(一)淋巴结转移组。(b)没有淋巴结转移组。

单变的分析进一步证实,性别(或= 1.789),pCEA(或= 1.875),和T4类别(或= 2.555)淋巴结转移患者的独立因素。同时,pCEA(或= 1.610)淋巴结阴性患者的独立因素(表3)。多变量分析进一步证实pCEA(或= 1.991)和T4类别(或= 2.101)淋巴结转移患者的独立因素(表4)。

表3
单变的分析对CRC患者根据淋巴结状态。
表4
多元分析CRC患者根据淋巴结状态。
3.4。建立一个预测列线图

因为pCEA水平是一个独立的预后因子在第三阶段CRC患者中,我们构建了一个预后诺模图,包括性别、年龄、pCEA水平,T类别,N类别预测3年期和5年期的操作系统在这群(图4(a))。从这个模型获得的总分求和的每个变量可以用来估计3年期和5年期的操作系统的每个病人。当pCEA水平在5.0到27.2 ng / mL的范围和pCEA高于27.2 ng / mL,对疾病的预后是类似于N1和N2阶段,分别。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图4
集成预测模型使用诺模图5年存活率。(a) 5年患者死亡的概率是位于分轴(底部)总结总点分配给每个变量在上面所示的尺度,与每个轴的线画向下表示。(b) ROC曲线的结果。(c)新诺模图模型的校准曲线5年了。灰色:理想模型;蓝色:新诺模图模型。东航:癌胚抗原;中华民国:接受者操作特征曲线。

内部验证哈勒尔的c指数为0.612,而曲线下的面积值预测模型(图5年操作系统达到0.7724(b))。此外,校准情节分析表明,5年存活率计算图表模型预测的最优协议与实际观察(图4(c))。

4所示。讨论

考虑到高术前CEA水平与肿瘤负荷密切相关,pCEA通常是作为指示生物标志物识别多个癌症(17]。然而,在CRC pCEA的临床预后价值尚不清楚。在先前的研究已经有许多讨论如何实际使用pCEA级别CRC病例的预后因素和淋巴结转移状态是否会影响pCEA的重要性。

为了解决这个问题,目前的研究收集了615例CRC基于类似的端点。根据CRC患者的生存结果,pCEA水平被发现nonmetastatic CRC患者的独立预后因素。在这项研究中,发现了两个截止值伴随着一个重要的预后结果。第一个截止4.9 ng / mL,类似传统的5.0 ng / mL,以前的水平。第二截止27.2 ng / mL,这表明更糟5年操作系统。这些发现符合公园等人的观点,术前CEA水平可以作为一个分层参数识别子集CRC患者不同的预后结果(18]。

先前的研究尚不清楚对东航的共同影响和淋巴结转移在预测预后[19- - - - - -21]。这个问题可能与这一事实有关子群分析没有进行这些研究或者他们使用单一pCEA的截止值。随着CRC的TNM阶段增加,其肿瘤负担变得更重,这也可能使东航更精确地反映病人的实际情况(22]。然而,在临床病例的早期阶段,有很多的混杂因素,因此pCEA可能无法准确地评估肿瘤负荷(23]。因此,本研究CRC病例分为子组根据淋巴结转移的状态。我们的研究结果显示,患者的阳性淋巴结,pCEA水平是一个独立的预后因子(或= 1.991, )。然而,在子群与阴性淋巴结,CEA水平不是一个独立的预后因子( )。这个结果暗示,东航在CRC的预后意义不同于TNM阶段。虽然我们的数据表明pCEA水平可能是淋巴结转移密切相关,与先前的研究一致(24),这种现象的潜在机制仍不清楚。

在这个话题上,一些以前的文献也显示类似的研究端点(25- - - - - -27]。然而,样本的数量包括在每个文献的研究很小,和截止统计方法得到的值是不一样的28,29日]。因此,研究结论可能有偏见。本研究的方向是东航在预测转移CRC的临床价值。临床上,有很多积累615 CRC情况下,目标明确,针对性强,和再现性,临床实用价值和转化应用价值。此外,大多数的文献直接使用的上限的正常参考值5.0截止值,而不是从临界值数据分析。本研究结合东航临床预后的评价参数计算截止点(4.9 ng / mL),这是不同的截点设置在前面的文献,和数据更可靠。

有趣的是,列线图如图所示的模型建立在这项研究中,我们发现当pCEA在5.0到27.2 ng / mL的范围,其贡献5年操作系统相当于N1暂存。此外,类似的协会之间的观察pCEA水平高于27.2 ng / mLN2暂存。这些结果与临床观察相一致,进一步支持的想法pCEA水平与淋巴结转移状态密切相关。因此,通过这种分析,可以初步解释的差异之前的临床研究。

尽管目前的研究证明在CRC pCEA预后的重要作用,有一定的局限性。首先,病人选择的固有偏见无法完全避免,这可能在一定程度上影响手术结果。第二,案例数量的高血清CEA水平相对有限的患者在这项研究中,它减少了统计能力。第三,在一个医院的数据收集是局部的,这表明当前的结果可能不适用于中国的不同地区。

总之,我们证明了pCEA水平可以有效地预测预后CRC患者积极的淋巴结转移。当pCEA水平高于4.9 ng / mL,他们通常表明糟糕的和不利的肿瘤行为和不良预后。

数据可用性

本文的数据来自福建医科大学肿瘤医院的本地数据库和福建省肿瘤医院。

信息披露

京佳和李Minzhe co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢3 h·尼基博士从梨纹Bianji Edanz编辑(http://www.liwenbianji.cn/ac),编辑英语文本草案的手稿。这项工作是由福建省科技计划支持(批准号2017 y0020和2019 j01192)。