hsa - mir - 330 - 5 - p加剧通过针对FOXE1甲状腺癌

文摘

背景。甲状腺癌(TC)是一种常见的内分泌恶性肿瘤,和越来越多的证据表明异常的microRNA (microRNA)表达对TC的开发和发展。然而,mir - 330 - 5 - p的函数在TC的发展仍然是未知的。方法。mir - 330 - 5的表达水平检测甲状腺癌患者和健康对照者,和他们潜在的诊断和预后价值进行了分析。结果。在这项研究中,我们首先发现mir - 330 - 5 - p的表达在TC显著调节组织和细胞系。mir - 330 - 5的差别功能,对这些基因的TC - p抑制细胞增殖,迁移和入侵。进一步的研究发现,mir - 330 - 5 - p消极监管forkhead盒E1 (FOXE1)的表达。更重要的是,救援实验的结果表明,FOXE1超表达的积极作用降低mir - 330 - 5 - p TPC-1和k - 1细胞的过度。结论。这项工作表明,mir - 330 - 5 - p促进了TC通过针对FOXE1进展,这可能为TC提供新颖的治疗选项。

1。介绍

甲状腺癌(TC)被认为是最常见的内分泌恶性肿瘤,占头颈部恶性肿瘤的近三分之一的世界(1]。传统的治疗策略,包括甲状腺切除术,促甲状腺素抑制治疗,和放射性碘(RAI)消融,提供有利的治疗结果在TC的大多数情况下(2,3]。然而,先进的TC的临床结果远不能令人满意。因此,为了推出新的和有效的治疗方法,分子机制TC需要澄清。

小分子核糖核酸(microrna)是影响下游的小非编码rna靶基因表达的转录后的水平,起着至关重要的作用在调节几个生物过程包括细胞增殖、凋亡和转移(4- - - - - -6]。越来越多的证据表明,microrna在TC的发展发挥重要作用[7- - - - - -9]。例如,miRNA-15a调节通过调节甲状腺乳头状癌的增殖和凋亡AKT通路(10]。mir - 429抑制细胞生长和凋亡的甲状腺癌细胞靶向ZEB1 [11]。另一方面,mir - 330抑制增长和黑色素瘤A375细胞的迁移12]。最近的一项研究还显示,mir - 330 - 5 - p目标SPRY2促进肝癌进展通过MAPK / ERK信号(13]。mir - 330 - 5 - p抑制胶质母细胞瘤细胞增殖和侵袭性通过针对ITGA5 [14]。然而,mir - 330的功能和调控机制——5 - p在TC尚不清楚。

Forkhead盒E1 (FOXE1)是一个狐狸转录因子家族的重要成员。从遗传研究表明,越来越多的证据支持许多基因在这个家庭在肿瘤发展过程中扮演重要角色(15,16]。FOXE1是thyroid-specific转录因子在甲状腺细胞的生长和扮演的基本角色。最近,发现了它的表达明显高于乳头状甲状腺癌细胞系比正常细胞系(17]。然而,监管影响mir - 330 - 5 - p和FOXE1没有被记录在TC。

在我们的研究中,我们分析了mir - 330 - 5 - p在TC的进展。我们的研究结果表明,mir - 330 - 5 - p的表达水平升高在TC组织和细胞系。功能,我们证实,mir - 330 - 5 - p提升肿瘤增殖,迁移和入侵。进一步的研究显示,mir - 330 - 5 - p加剧通过针对FOXE1 TC。这些发现表明,mir - 330 - 5 - p在TC的发展发挥了关键作用。

2。材料和方法

2.1。样品收集

TC组织和正常组织收集来自30个病理证实TC病人手术治疗在北部战区总医院命令。这些组织是手术后立即在液态氮冷冻和储存在−80°C。所有患者手术前没有得到任何抗癌治疗。每个病人签署书面知情同意。这项工作由综合医院的伦理委员会批准北部战区司令部(ec - 2020 ks - 047)。

2.2。细胞培养

人类甲状腺上皮细胞系Nthy-ori3-1和TC细胞系(TPC-1和k - 1)用于研究都从美国购买类型文化集合(写明ATCC;美国弗吉尼亚州马纳萨斯)。细胞在DMEM培养补充10%胎牛血清(青霉素、链霉素的边后卫)和1%(美国纽约Gibco,大岛)。所有的细胞系都确认无支原体污染,养殖有限公司为5%₂在37°C。

2.3。质粒和细胞转染

mir - 330 - 5 - p模仿,mir - 330 - 5 - p抑制剂,消极控制(数控模拟和数控抑制剂)被GenePharma化学合成公司(上海,中国)。FOXE1质粒是由pcDNA3.1向量,pc-NC担任负控制。结构是由DNA测序验证。所有的寡核苷酸和质粒转染到细胞Lipofectamine 2000(表达载体、钙、美国)confluency当细胞达到了80%。转染后两天,收集细胞后使用。

2.4。细胞计数Kit-8 (CCK-8)测定

我们使用CCK-8工具包(Beyotime、上海、中国)根据制造商的协议来测量细胞增殖的能力。总之,TPC-1和k - 1细胞被播种在96 -孔板和转染mir - 330 - 5 - p抑制剂或数控抑制剂24、48、72 h,然后10μL CCK-8化验的解决方案是添加到每个和孵化2 h在37°C。450纳米的吸光度检测使用一个微型板块读者(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)来评估细胞增殖。

2.5。EdU公司分析

EdU试验进行评估的角色mir - 330 - 5 - p TPC-1和k - 1细胞的增殖。在96 -孔板细胞孵化mir - 330 - 5 - p抑制剂或数控抑制剂转染48 h。之后,EdU溶解在介质添加到每个好然后孵化大约2 h在37°C。然后这些细胞被固定和染色Hoechst33342和阿波罗反应混合物。细胞的比例合并EdU决心通过荧光显微镜(奥林巴斯、东京、日本)。

2.6。愈合试验

愈合试验被用于调查的角色mir - 330 - 5 - p在TC细胞系转移。简而言之,TPC-1和k - 1细胞被播种到six-well盘子,直到他们达到大约80% confluency。然后,一个线性划伤是用200年μL吸管小费。抓挠后,用PBS漂浮细胞被洗五次然后添加新鲜培养基。抓差距拍摄在两个时间点(0和48 h)用显微镜(奥林巴斯、东京、日本)。

2.7。Transwell化验

Transwell试验被用来调查mir - 330 - 5的作用在TC - p细胞迁移和入侵。Transwell迁移试验,细胞(1×10⁵200年)被停职μL无血清培养基,然后添加到上层的8.0μ米孔(默克公司,达姆施塔特,德国)。Transwell入侵检测,细胞(2×10⁵)被添加到上层室预镀与稀释基底膜基质(美国BD生物科学1:5)膜。我们使用DMEM 10%的边后卫填补下议院。孵化后48 h, nonmigrated /入侵细胞的上表面膜被移除,而迁移或入侵细胞底部表面固定有4%多聚甲醛和沾0.1%结晶紫为30分钟。之后,在显微镜下细胞数(奥林巴斯、东京、日本)在五个随机选择的微观领域。

2.8。Dual-Luciferase记者系统分析

检测FOXE1之间的关系和mir - 330 - 5 - p,我们构建了包含野生型(WT)或突变的序列(傻瓜)3′UTR FOXE1。在24-well HEK 293 t细胞培养板的密度70 - 90%,然后这些细胞被cotransfected FOXE1-WT / FOXE1-Mut和mir - 330 - 5 - p模仿或数控模拟使用Lipofectamine 2000(表达载体、钙、美国)。大约48小时后,Renilla荧光素酶在细胞溶解产物测定使用Dual-Luciferase记者分析系统(WI Promega,麦迪逊,美国)。荧光素酶活性值归一化相对于Renilla荧光素酶的内部控制。

2.9。实时定量PCR(存在)的测定

从不同的细胞总RNA分离使用试剂盒试剂(表达载体、钙、美国)后,制造商的协议。RNA (1μg)是相对地转录cDNA '脚本RT主组合工具包(豆类,大津,日本)。存在是由使用SYBR预混料聚合^TM(豆类,大津,日本)StepOnePlus™实时PCR系统(美国应用生物系统公司,热费希尔科学)。U6或者GAPDH是作为归一化控制。引物序列如下所示:mir - 330 - 5 - p,向前:5′-TCTCTGGGCCTGTGTCTTAGGC-3′;反向:5′-CTAAGACACAGCCCAGAGATT-3′;U6转发:5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′;反向:5′-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3′;GAPDH转发:5′-ACCTGACCTGCCGTCTAGAA-3′;反向:5′-TCCACCACCTGTTGCTGTA-3′;FOXE1转发:5′-GCTGGTTTTCCCTGTCTCTG-3′,相反:5′- AGATGGGGGAGACTGAAGGT-3′。

2.10。免疫印迹分析

总蛋白从细胞中提取使用裂解缓冲和蛋白质浓度与BCA量化方法。等量的蛋白质被sds - page分离,然后转移到PVDF膜(美国Billerica微孔)。与5%脱脂牛奶阻塞后解决方案2 h,膜被孵化兔anti-FOXE1抗体(Abcam 1: 1000年,剑桥,妈,美国)一夜之间在4°C,然后用适当的二次抗体(HRP-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白)在室温下1 h。β肌动蛋白被用作加载控制。protein-antibody复合物是由化学发光ECL可视化工具包(美国微孔,Billerica的)。

2.11。统计数据

数据表示为意味着±标准差(SD)从至少三个独立的实验。学生的t以及或单向方差分析其次是事后Bonferroni测试用于检查两组或多集团之间的差异比较。统计测试都是双尾。 或 显示统计学意义。

3所示。结果

3.1。mir - 330 - 5 - p是调节在TC组织和细胞

识别mir - 330 - 5的作用在TC - p, mir - 330的表达水平,分析了p - 5 - TC样本中存在。结果显示,mir - 330 - 5 - p在人类TC显著调节组织与正常组织相比(图1(一))。此外,mir - 330 - 5 - p的表达水平是高TC细胞系(TPC-1和k - 1)比正常细胞(图1 (b))。这些结果显示积极的相关性高的表达mir - 330 - 5 - p和TC的不良预后。

3.2。击倒mir - 330 - 5 - p抑制TC的进展

为了调查的影响,mir - 330 - 5 - p在TC进展,mir - 330 - 5 - p抑制剂及其负控制(数控抑制剂)转染成TPC-1和k - 1细胞,分别。存在分析表明转染mir - 330 - 5 - p抑制剂显著降低mir - 330 - 5 - p的表达(图2(a))。CCK-8和EdU化验的结果表明转染mir - 330 - 5 - p抑制剂显著降低TPC-1和k - 1细胞的增殖(数字2(b)和2(c))。众所周知,迁移和入侵是恶性肿瘤的主要特征。然后我们发现mir - 330 - 5 - p是否参与的过程在TPC-1和k - 1细胞迁移和入侵。愈合和Transwell化验进行检测TPC-1和k - 1细胞的迁移和入侵能力。数据显示的差别,对这些mir - 330 - 5 - p明显下降(TPC-1和k - 1细胞细胞迁移和入侵的数据2(d) -2(f))。

3.3。FOXE1 mir - 330 - 5的直接目标在TC - p

有确定的重要性,mir - 330 - 5 - p在调节增殖,迁移,入侵TPC-1和k - 1细胞,我们寻找关键的直接目标,可以解释mir - 330 - 5 - p′s生物效应。然后我们使用三个microrna的目标预测算法(TargetScan、miRwalk ENCORI)搜索基因直接受mir - 330 - 5 - p。在所有的目标,FOXE1(图引起我们的注意3(a)),因为FOXE1特定甲状腺转录因子及其在TC细胞抑制的影响是众所周知的(18]。TargetScan (http://www.targetscan.org)分析预测之间的结合位点mir - 330 - 5 - p和FOXE1(图3(b))。之间的关系,进一步验证mir - 330 - 5 - p和FOXE1,荧光素酶的记者分析。为此,我们构建了荧光素酶记者向量与野生型的3′UTR (WT)或突变FOXE1(狗)。我们发现cotransfected mir - 330 - 5 - p模仿和FOXE1-WT HEK293 T细胞显著减少了荧光素酶活动,虽然没有显著改变观察的荧光素酶活性突变FOXE1(图3(c))。此外,我们发现FOXE1负面受mir - 330 - 5 - p。的mRNA水平FOXE1 TPC-1 k - 1细胞明显增加,mir - 330 - 5 - p抑制剂组与对照组相比(图3(d))。存在和免疫印迹分析表明FOXE1被低癌症细胞的表达水平比正常细胞(数字3(e) -3(g))。这些结果表明,FOXE1直接mir - 330 - 5 - p的目标。

3.4。过度的FOXE1逆转的奖励的影响mir - 330 - 5 - p在TC的进展

确认mir - 330 - 5 - p调节增殖,迁移,并通过针对FOXE1入侵TC,向量进行过度表现FOXE1 pc-FOXE1首次。存在已成功用于验证FOXE1水平增强通过转染pc-FOXE1 TPC-1和k - 1细胞(图4(a))。增殖能力是由CCK-8和EdU化验。结果表明,upregulation mir - 330 - 5 - p显著增强TPC-1和k - 1细胞的异常,而过度FOXE1逆转mir - 330 - 5 - p的影响模拟细胞增殖(数字4(b)和4(c))。愈合和Transwell化验的结果表明FOXE1过度降低激活TPC-1和k - 1细胞的迁移和入侵是造成mir - 330 - 5 - p过度(数字4(d) -4(f))。我们的研究结果表明,FOXE1的功能中介mir - 330 - 5 - p和TC增殖中起着关键作用,迁移和入侵。

4所示。讨论

TC与高发病率和死亡率仍然是一个巨大的挑战,寻找新的治疗策略。许多研究已经证明,失调的microrna促进肿瘤的发生和发展19- - - - - -21]。因此,进一步探索小说microrna可能为我们提供一个更好的策略,TC治疗。在这项研究中,mir - 330 - 5 - p在TC调节组织和细胞系。的差别,对这些mir - 330 - 5 - p明显减少细胞增殖,迁移和入侵。FOXE1首次认定为直接和功能目标,mir - 330 - 5 - p。

TC的开发和发展与多种因素有关,其中microrna重要意义作为生物标志物和分子TC的目标。最近,mir - 330 - 5的功能作用- p在恶性肿瘤已被提出。肖年代et al。表明,mir - 330 - 5 - p目标SPRY2促进肝癌进展通过MAPK / ERK信号(13]。毕比等人报道,沉默mir - 330 - 5 - p MMP1表达增加,促进入侵表型在食管腺癌(22]。也发现mir - 330 - 5 - p损失导致PAX8 upregulation存贷比和抑制甲状腺癌形成的23]。然而,生物功能和潜在的分子机制mir - 330 - 5 - p的扩散和转移的TC仍有待进一步阐明。在我们的研究中,mir - 330 - 5 - p被发现高TC组织和细胞系中表达。功能,它是决定mir - 330 - 5 - p的差别,对这些显著抑制肿瘤增殖,迁移和入侵。这些结果表明,mir - 330 - 5 - p可能充当一个致癌因素TC和mir - 330 - 5 - p异常升高可能是TC患者的不良预后的预测。

许多研究表明,microrna执行他们的功能通过抑制靶基因的表达24- - - - - -26]。我们的研究首次确定肿瘤的促进作用mir - 330 - 5在TC - p,但潜在的机制仍不清楚。因此,我们使用三个microrna的目标预测算法(TargetScan、miRwalk ENCORI)的候选靶基因预测mir - 330 - 5 - p。在目标基因,FOXE1是一种特定甲状腺转录因子。因此,我们在FOXE1随访研究。研究表明,FOXE1发展起着重要的作用,增殖,分化甲状腺细胞(27,28]。我们的研究结果与这些先前的报道是一致的。在这项研究中,结果表明,FOXE1参与TC的进展。Dual-luciferase记者化验证实,mir - 330 - 5 - p直接绑定到其3′UTR和超表达mir - 330 - 5 - p会抑制FOXE1表达式。此外,FOXE1表达式是降低TC在肿瘤组织和细胞株;和FOXE1超表达部分获救mir - 330 - 5 - p的影响细胞增殖,迁移和入侵TPC-1和k - 1细胞。

总之,我们首先证明了mir - 330 - 5的生物功能在TC - p。Downregulation mir - 330 - 5 - p的表达显著地抑制扩散,TC细胞的入侵和转移。直接目标基因mir - 330 - 5 - p, FOXE1逆转的影响mir - 330 - 5 - p在TC进展。因此,mir - 330 - 5 - p和FOXE1可能用作TC新的预测指标和治疗靶点治疗策略。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

伦理批准

实验协议成立根据赫尔辛基宣言的伦理准则,综合医院的伦理委员会批准北部战区司令部(ec - 2020 ks - 047)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

王Yuxia和切扁概念研究。Zhaozhe刘和乡宁县新任执行解释或分析的数据。南孙、李Qiuhua和切扁准备手稿。。Yuxia王,格瓦拉扁执行重要的知识内容的修订。王Yuxia格瓦拉扁执行监督。所有作者最终批准出版的版本,已经同意在《华尔街日报》的文章已经提交,并同意负责所有方面的工作。

确认

这项工作得到了辽宁省自然科学基金(2019 - ms - 351)和辽宁省的博士启动基金(20180540043)。

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