商业化的影响基因检测在早期乳腺癌患者辅助治疗决策

文摘

介绍。基因技术的进步一直在指导决策有价值的关于早期乳腺癌的治疗(EBC)患者。这些基因化验包括Oncotype DX, Prosigna Endopredict。通常有一个倾向或undertreat被过度诊疗的患者,有可靠的预后因素可能显著提高利率适当治疗管理。在这项研究中,我们展示的影响基因组测试在EBC患者辅助治疗的决定。材料和方法。这是一个回顾性研究,包括2016年12月至2018年2月之间EBC患者。医生选择的治疗记录之前和之后获得基因组学测试的结果。基线人口统计学和病理数据收集来自医疗记录。结果。共有75名患者被包括在内。50个病人接受Oncotype DX基因组分析,11例病人接受了Prosigna分析,和14个病人接受Endopredict分析。共有21个医生的计划(28%)最初决定然后进行后获得基因组测试结果。计划13例仅接受内分泌治疗,而8计划接受内分泌治疗和化疗。改变了治疗26例(34.67%)。降低治疗的决定是在19个病人(25.33%)。决定升级治疗了7例(9.33%)。结论。我们的研究表明基因测试的重要性,因为它协助医生在25.33%的患者避免不必要的辅助化疗,从而减少化疗的副作用,病人的经济负担。

1。介绍

乳腺癌是女性最常见的癌症,在世界范围内(1]。在过去的几年中,乳腺癌的死亡率减少了由于早期检测和使用辅助治疗。因素如激素受体表达,人类表皮生长因子受体2 (HER2)扩增,肿瘤大小、淋巴结的参与,和组织学评分被用来确定早期乳腺癌患者应该接受化疗、内分泌治疗、HER2定向治疗(2]。最近的数据都集中在识别不同的患者复发风险主要手术治疗后使用基因表达分析帮助临床医生在选择最优治疗每个病人,同时避免过度治疗,减少毒性和接触化疗3,4]。许多患者被诊断出患有早期乳腺癌(EBC)不从辅助化疗中获得重大利益相比单独接受内分泌治疗。这个观察研究铺平了道路围绕几个基因组的发展旨在支持临床决策过程(5]。随后,几个基因组测试被引入市场。

目前,在许多国家,给予辅助化疗的决定取决于几个因素,其中最重要的是临床病理的概要文件。在这项研究中,我们试图确定基因组学测试的影响对医生的治疗决定在贝鲁特美国大学医疗中心(AUBMC),和患者来说,治疗的比例降低或升级。我们旨在描述基因组学测试的影响在决定管理辅助治疗组患者在黎巴嫩,和他们的潜在作用在中低收入国家(LMIC)数据不足。

基因组学测试最常用在黎巴嫩包括复发评分RS-21 (Oncotype DX), PAM 50 (Prosigna), Epclin风险评分(Endopredict)。Oncotype Dx已复发评分(RS)分析是最常用的雌激素受体阳性癌症患者的基因组分析。它利用逆转录酶聚合酶链反应(RT)测量16癌症基因的信使RNA水平和五个看家基因。然后使用一个算法来计算一个RS从0到100,可患者被分类为低风险(≤17),中等风险(18 - 30),或高度风险(> 30)基于初始国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案(NSABP)范围6]。EndoPredict分析是基于RNA的检测措施8癌症基因除了三管家基因控制使用反向transcriptase-polymerase连锁反应计算EndoPredict分数(6]。病人有一个EP(分子)< 5分或Epclin得分(分子与临床评分)< 3.3被认为是低风险的晚期复发,而患者有一个EP得分> 5或Epclin≥3.3被归类为高风险(7,8]。微阵列的预测分析50 (PAM50),也称为Prosigna装备,是另一个基因测试,使用一个算法来计算一个复发的风险评分(ROR)基于量化50基因的mRNA表达内在亚型和肿瘤大小将病人分成高、中级和低风险组(9]。患者分为低(0-40)、中级(41-60),或高(60 - 100)10年遥远的复发风险(10]。

到目前为止,使用这些测试的标准类似,包括早期癌症病人(I或II),阴性淋巴结(LN),或一至三个积极的LN,激素受体(人力资源)积极和HER2消极状态9]。

2。材料和方法

这项研究包括患者诊断与EBC AUBMC和治疗2016年12月至2018年2月。合格标准是:18岁以上的女性与EBC (T1-2 N0,包括T1pN1mic)激素受体阳性和her2阴性。所有患者中发生了全部或部分乳房切除手术。病理学评估后,进行基因组分析手术标本。我们确保获得机构审查委员会(IRB)批准在我们与病人招聘机构在继续之前。人口统计学和临床病理的数据取自回顾图表。医生的治疗方案和决策记录提到基因组测试完成之前和之后的结果。治疗的医生的选择分为三个类别:那些计划给内分泌治疗(ET),那些计划提供内分泌治疗与化疗(ET + CT),和那些没有决定治疗方案,希望等待基因组分析测试结果。所有分析v.25使用IBM SPSS统计数据。确切概率法计算的统计上的显著差异表示值小于0.05。

基因组学测试帮助病人在3不同类别;低,中间,和高复发分数(图1)。

3所示。结果

共有75名患者被纳入研究。发现最常使用的分析是Oncotype DX (RS-21)用于50个病人(66.67%),其次是Endopredict测试中使用14个病人(18.67%),最后,Prosigna (PAM 50),这是用于11例(14.67%)。Oncotype DX基因组学分析,21个病人复发评分很低,而26复发患者一个中间分数,和三个病人有一个高分。至于Endopredict化验,十患者得分很低,4有一个高分。至于Prosigna试验测试,三个患者低分数,而七个病人中间分数,且只有一个病人一个高分。

人口的平均年龄为51.67岁,与患者的年龄是31 - 81年。大多数病人(84.93%)有低级的肿瘤(等级1和2),而15.06%的优质肿瘤(等级3)(表1)。

根据我们的结果,10例患者仅接受内分泌治疗计划之前就进行了基因组学分析,基因组学分析后,3的医生并没有改变他们的计划,继续给内分泌治疗,而其他七个决定改变他们的病人只在内分泌治疗内分泌治疗和化疗。

这44个病人接受化疗和内分泌治疗计划之前,基因组分析,19例病人接受了治疗deescalation并只接受内分泌治疗,另25例接受了最初的治疗计划。

共有21个医生的计划(28%)犹豫不决。后基因组学进行了测试,计划13例仅接受内分泌治疗,而八被安排接受内分泌治疗和化疗。

改变了治疗26例(34.67%)。降低治疗的决定是在19个病人(25.33%)。决定升级治疗了7例(9.33%)。使用基因化验帮助在决定治疗21例患者(28%)(图2)。

所有患者被分为三类:低,中间,和高危人群基于每个基因组分析的范围。

如表所示2、治疗deescalation低分类别发生在12例19。所有犹豫不决的情况下(10]给出了内分泌治疗后进行基因测试。总共7病人低分类别最终接受化疗。

病人躺在中度风险类别,处理升级的四个病人之前计划单独接收等测试。此外,6 10位病人决定组被给予ET + CT后基因组测试。Deescalation发生在4的19名患者ET + CT pregenomic计划类别。

共有8个病人最终接收等在基因组学分析测试后,和25个患者接受等+ CT。

至于患者高风险类别、治疗决策是保持相同的基因组分析测试之前和之后七个病人。此外,基因组测试帮助在决定治疗一个病人最终接收等+ CT。

根据最初提议RS的否决,17日的21日患者分为低RS仅接受内分泌治疗,而四收到化疗除了内分泌治疗。此外,19个病人中间RS类别收到内分泌和化疗的结合。所有的患者在接受化疗(表高RS类别3)。

我们检查了RS和肿瘤之间的相关性Oncotype DX年级,见图3。大多数患者高档肿瘤被发现有一个中间或高RS (值< 0.001)。只有一个高档肿瘤患者在低RS类别分类。同样,低级的肿瘤患者有低或中间RS后基因组测试。RS是依赖于组织学评分。

除此之外,我们对之间的相关性Oncotype DX RS和ki - 67。见图4ki - 67与RS显著相关类别(值< 0.05)。所有患者ki - 67不到14最终拥有一个低或中间RS。同时,所有患者高RS ki - 67 > 14。

4所示。讨论

决定管理化疗的癌症患者,避免它的决定是非常具有挑战性的。乳腺癌患者经常来到他们第一次约会和先验知识就他们的疾病和化疗的风险和好处。有些病人希望不惜一切代价避免化疗担心其副作用。相比之下,其他癌症复发和死亡的恐惧和选择追求无论所有可用的治疗相关的毒性。基因测试结果可以帮助改善病人的理解她的复发风险和化疗的好处,目标是改善治疗决策。

在我们的人口,基因组测试帮助做出处理决定或改变62.67%的患者的治疗计划(n= 26n分别为= 21)。见图2,19个病人(25.33%)接受了deescalation的治疗,避免了化疗。这个百分比反映了基因组学测试的重要性在定制治疗雌激素受体阳性和her2阴性患者EBC的计划。

我们相比Oncotype Dx发现另一项研究通过Poorvu et al。11]。在女性基因测试,化疗使用率为24%,57%,和100%的那些较低,中间,和高RS,分别为19%,73%,和100%低,中间,和高RS类别在我们的研究中。因此,化疗治疗方案继续发生,如低和中间RS类别所示。这是一个现实,应该关注所有临床医生参与乳腺癌检查和后续管理。此外,我们发现7个低分接受化疗患者(表2)。有这样大量接受化疗的原因是由于一些病人的边缘型低分,ki - 67在年轻患者中,高,在淋巴结微小转移的存在。应用原Oncotype Dx的否决,4名患者的低分数组化疗除了内分泌治疗(表3)。进一步在每个病人的情况下,三个患者微转移淋巴结,RS为8,14日和16日。相比之下,第四个病人年轻(41岁),RS 11,但她更喜欢接受化疗,相信它会减少癌症复发的风险。

很多不确定性仍然游荡在治疗计划的病人中间类别,一些医生倾向于治疗与化疗和内分泌治疗。见表3(12中间RS类别中),患者接受化疗和内分泌治疗的结合。在一项研究中,描述了医生的观点时使用基因测试,受访者指出,最重要的临床挑战与Oncotype DX®是与中间RS(相关的不确定性13]。TAILORx实现后的设计,以帮助确定是否化疗与RS有助于女性中间类别,有更少的不确定性的最好治疗这一组,TAILORx是前瞻性随机临床试验和使用新的11-25中档中间分数。女性在11到25分的审判被随机分配接受内分泌治疗仅与辅助化疗或内分泌治疗。单独显示,内分泌治疗,化疗和内分泌治疗,女性也有类似的功效与激素受体阳性,her2阴性,腋窝淋巴结阴性乳腺癌的中程已复发评分在整个人口。然而,subanalysis显示一个小的好处发现1.6%患者低于50 RS-21 16 - 20之间,患者和6.5%的好处是指出RS-21 21 - 25日之间(14]。也认为这个中间的利益集团的很大一部分可能是由于化疗所致卵巢功能抑制,可能会节省更多的病人化疗使用LHRH拮抗剂(15]。因此,可以得出结论,没有受益于接受化疗+内分泌治疗大多数病人在这中间危险组,复发的女性的比例或第二个主要癌症是非常相似的两组(16]。

此外,病人最终拥有一个高分数最低的号码(n= 8)。从这个观察它可以推断出,最小数量的医生命令一个基因组分析测试的病人最终高分类别。此外,大多数病人高危组被安排接受化疗前基因组测试(表2)。它可以从这个小组认为,临床病理的数据有时足以让医生选择内分泌治疗和化疗。目前,额外的数据可以从MINDACT研究显示46%的患者临床风险是高的低基因风险使用阿姆斯特丹- 70基因(Mammaprint)基因组分析测试,可以免受化疗(17]。

组织学结果如有丝分裂,核异型性,和小管形成间接相关的单个基因(激素受体和扩散)在组织学的测量计算成绩。同样的发现产品导致Oncotype Dx (18,19]。RS的一个最重要的预测因子是肿瘤组织学评分(12,18]。Oncotype Dx的同时,已面板分析包括ki - 67基因,但其基因表达报告作为RS的一部分,而不是单独(20.]。因此,必须找到相关性之间RS一方面和ki - 67和肿瘤分级。如数据所示2和3,所有的病人在高RS类别有高档肿瘤和ki - 67比14。这可能是有用的在一些LMIC政府不包括基因组学测试,和这些测试的成本形式病人额外的负担。在高档的情况下肿瘤与ki - 67 > 14,病人从化疗中获益,随着RS最有可能会高。其他研究已经表明,极低或极高ki - 67相关较低或高风险RS-21 [21]。乳腺癌的化疗方案是基于蒽环霉素和紫杉烷,但是最主要的问题是缺乏生物标志物预测这些药物的疗效。一些观察了蒽环类方案增加了患者的疗效HER2过度,因为它可以放大造成的TOP2A基因已被发现在35%的情况下被放大(22- - - - - -25]。基因组分析仍然是无效的选择特定的化疗方案在乳腺癌患者的临床护理。此外,基于DNA损伤修复途径的基因签名已报告的潜在生物标志物蒽环霉素在ER阳性和阴性乳腺癌26]。另一方面,一些紫杉烷类假说声称可能会在染色体稳定的最佳功效,低度恶性肿瘤。这些假设是支持的早期乳腺癌实验合作组(EBCTCG)证据表明taxane-based疗法提供了最大的相对风险降低低级雌激素受体阳性乳腺癌的女性。此外,试验的得分越低可能反映相对紫杉烷的好处。PAM50试验,三期GEICAM / 9906试验显示,低PAM50分数(紫杉醇的好处27]。在此基础上讨论,需要明确试验剪裁使用最佳的化疗方案,根据由基因组得分。

目前,美国临床肿瘤学会(ASCO)强烈建议使用基因测试来帮助指导辅助化疗决定在雌激素受体阳性,her2阴性淋巴结阴性乳腺癌。此外,美国国家综合癌症网络(机构)承认它作为唯一的基因组分析证明预测化疗中获益,将它纳入其在雌激素受体阳性患者使用指南,her2阴性肿瘤大于0.5厘米和病理淋巴结阴性或micrometastatic节疾病(1,11]。

5。结论

治疗决定时,传统的临床和病理变量保持标准引用。除此之外,使用基因检测评估雌激素受体阳性的内在的分子特征,her2阴性肿瘤在早期乳腺癌患者复发导致更精确的风险分层在个体病人的水平。

我们的研究证明了现实世界的基因组分析测试的重要性,因为它协助治疗决定的21个病人(占全国总人口28%)医生决定,这有助于避免不必要的辅助化疗在25.33%的病人在医生准备给它。它也起到了至关重要的作用在识别患者可能受益于化疗,化疗和为谁提供如果医生不太可能单独依靠临床病理的诊断(9.33%)。因此,基因组学测试可能会中央资产过度治疗在预防和处理不足。我们强调的重要性,采取全局视图,包含复发评分除了临床和组织学因素,病人的选择,性能状态和并发症在决定治疗(28]。我们的研究显示基因组分析评分结果的影响治疗决策和医生的选择,需要讨论与消息灵通的患者治疗方案的患者的治疗决策过程。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

研究资助机构没有参与设计、收集、分析、解释数据,本文的写作,或决定提交出版。

的利益冲突

作者宣称,他们没有任何的利益冲突与本文有关。

确认

这项研究得到了CNRS(国家科学研究委员会)(批准号103257)。

引用

1. r·l·西格尔,k·d·米勒和a . Jemal癌症统计数据,2019年,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷69,不。1,7-34,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. v . e . Crolley h . Marashi s Rawther et al .,“oncotype DX的影响乳腺癌临床实践分析结果:英国的经验,“乳腺癌研究和治疗,卷180,不。3、809 - 817年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a·s·科茨·e·p·维纳,a Goldhirsch et al .,”裁缝therapies-improving早期乳腺癌的管理:圣加仑国际专家共识的主要治疗早期乳腺癌2015年”《肿瘤学,26卷,不。8,1533 - 1546年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e . f .柯本和d·f·海斯,”迹象在早期乳腺癌预后的基因表达分析,“目前肿瘤的治疗选择,16卷,不。5、2015年p。23日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 公元塞德曼,d . k . Amjadi t . De La黑粪症和d·惠勒”在早期乳腺癌基因组分析测试的最佳实践:临床和法医学的观点,“人口健康管理,20卷,不。4、252 - 254年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. Sanft b . Gyorffy c . Hatzis t, e . Hofstatter b . Aktas和l . Pusztai”基因在乳腺癌预后测试:过去、现在、未来,”乳腺癌研究2015年,17卷,p。11日。视图:谷歌学术搜索
7. m . Filipits p . Dubsky m . ruda et al .,“遥远的复发的预测使用女性EndoPredict ER +, HER2−node-positive和淋巴结阴性乳腺癌内分泌治疗,治疗”临床癌症研究,25卷,不。13日,3865 - 3872年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·马丁j . c . Brase l·卡尔沃et al .,“临床验证node-positive EndoPredict测试的,放疗ER + / HER2−乳腺癌患者:GEICAM 9906试验的结果,“乳腺癌研究,16卷,不。2,p。R38, 2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . e . McCart里德,p . Kalita应承担的德克罗夫特,j . r . Kutasovic j . m . Saunus和s . r .拉”最新进展在乳腺癌研究影响临床诊断实践中,“《华尔街日报》的病理,卷247,不。5,552 - 562年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. y Naoi和s .野口勇”作为分类器预测乳腺癌患者的复发,”乳腺癌,23卷,不。1、12 - 18,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. p·d·Poorvu s i Gelber s·m·罗森博格et al .,“选择oncotype Dx测试在年轻女性早期ER + / HER2-breast癌症,”临床肿瘤学杂志,36卷,不。15 _suppl,第533页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . a . Sparano和沉重的一击,”已发展及其应用在临床实践和临床试验,”临床肿瘤学杂志,26卷,不。5,721 - 728年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 大肠首位,n . Sulayman美国鸡蛋et al .,“传递基因早期乳腺癌患者复发风险评估:肿瘤学家的观点,“Psycho-Oncology,22卷,不。9日,第2116 - 2110页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . a . Sparano r·j·格雷·d·f·马科威尔et al .,“辅助化疗指导下已表达检测在乳腺癌,”新英格兰医学杂志》上,卷379,不。2、111 - 121年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j . a . Sparano r . j .灰色,p . m . Ravdin et al .,“临床和基因风险指导使用辅助治疗乳腺癌,”新英格兰医学杂志》上,卷380,不。25日,第2405 - 2395页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·克瓦语,a . Makris和f . j . Esteva”基因表达特征的临床效用在早期乳腺癌,”自然评论临床肿瘤学,14卷,不。10日,595 - 610年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. f·卡多佐,l . j .凡不转向,j·博尔加特et al .,“70 -基因签名作为援助在早期乳腺癌治疗的决定,”新英格兰医学杂志》上,卷375,不。8,717 - 729年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k . Gwin m·平托和f . a . Tavassoli”互补的价值ki - 67增殖指数oncotype DX复发得分,”国际外科病理学杂志》上,17卷,不。4、303 - 310年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m·b·弗拉纳根左治亚,d·j·达布斯教授采集a . m . Brufsky s Beriwal和r . Bhargava“病理变量预测oncotype DX复发评分,”现代病理学,21卷,不。10日,1255 - 1261年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 沉重的一击,s . Shak g .唐et al .,“服用它莫西芬基因分析预测复发的,淋巴结阴性乳腺癌,”新英格兰医学杂志》上,卷351,不。27日,2817 - 2826年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a . m . s . s . Thakur h . Li y陈et al .,“使用自动Ki67分析预测oncotype DX在早期乳腺癌复发风险类别,“《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。1,文章ID e0188983, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k . i Pritchard l . e .牧羊人,f·p·奥马利et al .,“HER2and响应性乳腺癌辅助化疗,”新英格兰医学杂志》上,卷354,不。20日,第2111 - 2103页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. s . j . k .公园Kim Lim,汉族,“拓扑异构酶II -α(topoII)和HER2放大在乳腺癌和术前阿霉素化疗反应,”欧洲癌症杂志,39卷,不。5,631 - 634年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . s .努h·克努森,大肠Balslev et al .,“回顾性分析拓扑异构酶的活动花絮放大和删除预测标记在原发性乳腺癌患者随机分配到环磷酰胺、甲氨蝶呤,和氟尿嘧啶或环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶:丹麦乳腺癌合作小组”临床肿瘤学杂志,23卷,不。30日,第7490 - 7483页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . f .出版社,g·萨德,m . Buyse et al .,“改变的拓扑异构酶II-alpha基因在人类乳腺癌:协会与蒽环类化疗反应,”临床肿瘤学杂志卷,29号7,859 - 867年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 美国Jasra和j . Anampa蒽环霉素用于早期乳腺癌在现代:复习一下,”目前肿瘤的治疗选择,19卷,不。6,p . 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r . p . 'Hern, m . Jamal-Hanjani A . m . Szasz et al .,“紫杉烷对乳房无知角色等级和染色体稳定性,”自然评论临床肿瘤学,10卷,不。6,357 - 364年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . Rizki c . Hillyar o . Abbassi, s . Miles-Dua”oncotype DX辅助化疗治疗决策的效用在雌激素受体阳性,人类表皮生长因子受体2 -,淋巴结阴性乳腺癌,”Cureus,12卷,不。第三条ID e7269, 2020。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Hazem Assi et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。