小分子核糖核酸的新兴角色乳腺癌

文摘

乳腺癌(BC)是最常见的女性恶性肿瘤。由于公元前异构性,复杂性,公元前和转移,许多患者不成功应对疗法。BC取决于早期诊断的有效管理和监控的药物反应。因此,新的标志物的诊断,预后和开发新药的迫切需要。失调的小分子核糖核酸(microrna)参与肿瘤发生和发展的癌症,尤其是乳腺癌(BC)。一些研究表明,microrna能执行其功能抑制致癌基因或肿瘤。本文描述了最近的进展作用的小分子核糖核酸诊断、预后,公元前的特点和治疗。根据最近的文献调查,microrna发挥关键作用在癌症的标志的规定,如增殖、凋亡,入侵,具备干细胞和肿瘤转移。许多microrna是公元前的潜在生物标志物的诊断,和一些是预后的指标。此外,循环microrna的概况、微创、诊断、预后标记,是广泛应用于公元前疗法,有些microrna的良好预测因子的治疗结果。 Other miRNAs are involved in overcoming chemoresistance and in increasing BC drug sensitivity.

1。介绍

乳腺癌(BC)是最常见的恶性肿瘤之一,女性癌症的第二大原因(1]。每年大约有150万新病例被诊断出患有乳腺癌[2),每年几乎有460000患者死亡由于BC药物抗性和转移。公元前生物学特性通常用于早期检测、预后,和选择的治疗策略,包括组织学亚型、年级(3),淋巴结状态、激素受体和人类表皮生长因子受体2 (HER2)状态4]。提到的一些特点与患者的生存和治疗后的临床结果(5]。然而,公元前几个病人,类似的特征,显示不同的临床结果。因此,生物功能有限制关于诊断、预后和临床结果的预测(6]。因此,急需新型诊断和预后的方法识别公元前新的个性化的治疗方法,提高患者的生活质量。

小分子核糖核酸(microrna)是一组小非编码rna可以中断绑定到蛋白编码基因的mrna的表达,因此抑制蛋白质翻译(7]。到目前为止,估计共有28000成熟microrna被报道参与转录后的调控在细胞过程,包括肿瘤细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成。microrna的表达异常也被认为是潜在的生物标记的公元前稳定检测到肿瘤组织(8),在病人的体液,包括血液、血清、血浆和唾液(9,10]。microrna在体液,也称为循环microrna,非常稳定,与脂蛋白打包成细胞外微粒子或绑定,保护他们免受核糖核酸酶消解时(10,11]。公元前microrna的概要文件被有效地用于分类或nonresponding组患者治疗反应12]。因此,microrna公元前显然表明潜在的规范发展,作为新的诊断,预后和预测生物标志物BC (6]。

在这篇综述中,我们总结最近的出版物microrna的功能在公元前的规定进展并讨论microrna的早期生物标志物的临床潜力、鉴别诊断和预后和药物抗性的决定因素和治疗选择。一些涉及microrna的治疗策略进行了综述,为乳腺癌的治疗提供了新的见解。

2。microrna和乳腺癌

microrna是18到24个核苷酸的类非编码调控rna (13),专门针对mRNA 3′未翻译区(3′utr)导致他们转化镇压和/或mRNA衰变,退化,或deadenylation [14]。microrna的一个重要特点是他们结合的能力超过一百mrna的3′utr [15]。有趣的是,一个记录可由各种microrna [16]。在人类基因组中,大约有60%的基因可以被不同的microrna [17]。microrna参与监管的基本生物过程和一些疾病。有一个悠久的历史对监管microrna的标志癌症之间的关系,特别是乳腺癌。早在2005年,陆等人报道了微分microrna的表达在乳腺癌(18]。随后,越来越多的研究表明,microrna与BC发生、发展密切相关。据报道microrna扮演两个重要角色,致癌基因(onco-miRNAs)和肿瘤抑制。

2.1。Onco-miRNAs在乳腺癌

许多microrna瞄准肿瘤抑制基因过表达在公元前。这些microrna调控肿瘤发生、扩散入侵,癌细胞的迁移19]。公元前miR-10b高度表达的早期转移和复发患者(20.)和增殖,增加有关移民和公元前入侵细胞通过上皮目标(21]。miR-21了促进公元前的转换和发展通过抑制程序性细胞死亡蛋白4 (PDCD4)表达式22]。mir - 155作为onco-miRNA在公元前,它由一个反义寡核苷酸抑制显著预防增殖和诱导细胞凋亡23,24]。此外,mir - 200 -公元前已表现出抑制细胞凋亡的细胞的转录监管机构针对yes-associated蛋白1 (YAP1) [25]。最后,miR-27b针对性ST14(抑制肿瘤发生学14)基因和增强乳腺癌细胞的入侵和迁移。所有的microrna讨论总结在表1。

2.2。肿瘤抑制microrna在公元前

肿瘤抑制microrna通常是癌症细胞中表达下调。他们可以通过抑制癌基因和肿瘤促进基因抑制癌症恶化。许多microrna,如lethal-7家庭(let-7) miR-26b, mir - 124, mir - 125 a / 125 b, mir - 205, mir - 206,据报道作为肿瘤抑制microrna。miR-26b阻止三阴乳腺癌(TNBC)细胞的肿瘤发生的针对DEP域包含1 (DEPDC1)和表达下调FOXM1表达式(27]。miR-26b被促进G0 / G1细胞周期阻滞和抑制细胞增殖通过CDK8目标(28]。马等人发现miR-26a / 26 b可以通过抑制的表达抑制BC进展ST8 alpha-N-acetyl-neuraminideα2,8-sialyltransferase 4 (ST8SIA4) [29日]。mir - 124 - 3 - p被报道在公元前下调细胞,调节其扩散和入侵目标MGAT5 [30.]。公元前增强骨转移和差别mir - 205对这些入侵目标TG(转谷氨酰胺酶)2 (31日]。microrna - 205也可以部分降低TNBC细胞的生存和epithelial-mesenchymal过渡(EMT)针对HMGB1-RAGE信号通路(32]。剩男等人报道,miR-21-3p表达式可以由小檗碱刺激,抑制MCF-7扩散通过针对细胞色素P450 1 a1 (CYP1A1) [33]。mir - 628抑制BC细胞的迁移和入侵目标SOS1 [34),这表明治疗策略,增加其表达可能是一种有效的治疗方法对BC转移(35]。所有的microrna讨论总结在表2。

3所示。microrna在公元前诊断生物标记

乳腺癌是一种异质性疾病呈现多种形态表象、分子特性、表型和治疗反应(37,38]。公元前治疗策略依赖于可靠的诊断,预后和预测因素,直接的决心和选择适当的治疗方法(39]。循环microrna报道好BC诊断的生物标志物。例如,microrna传播,如let-7a miR-10b, mir - 155,发现黑色素瘤中高度表达,乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肾癌。循环mir - 195表达特别的表达升高乳腺癌[40]。公元前循环miR-21可以作为生物标志物(41]。mir - 373出现在公元前患者的血清也报道是一个很好的生物标志物(42]。的表达水平循环miR-16、miR-21 miR-23α,mir - 146α、mir - 155和mir - 181α可能反映了不同的结果在公元前43]。mir - 195 - 5 - p和mir - 495代表潜在循环BC早期诊断的分子标记微创代理样品来源(44]。

microrna作为乳腺癌预后的生物标志物及越来越多的证据表明,microrna的循环水平可能与结果有关。pre - mir - 488表达可能是一个新的预后标记公元前预测疾病复发患者(45]。循环miR-21和mir - 125 b被视为新的无创性新辅助化疗的预后标记反应和BC患者的预后46]。

4所示。microrna和乳腺癌干细胞(BCSCs)

癌症干细胞(二者)被定义为“一个小的子集癌症人群,负责肿瘤起始和发展,具有静止的特征属性,无限自我更新,内在抗化疗和放疗,和能力产生分化后代”(47]。他们也被证明负责化疗后癌症复发。据报道microrna调节的功能BCSCs通过促进或抑制癌症的发展。多个BCSCs microrna表型相关。据报道,mir - 708抑制BCSCs的自我更新;此外,mir - 708 / CD47轴TNBC治疗被证明是一个不错的目标(48]。miR-1可以调节BCSCs的增殖、凋亡和EMT通过抑制嗜病毒整合site-1 (Evi-1) [49]。mir - 210的upregulation,缺氧引起的接触,促进BCSCs的迁移、增殖和自我更新针对钙粘蛋白(50]。mir - 422 a减毒BCSCs的增殖和肿瘤发生抑制patatin-like蛋白2的表达(PLP2) [51]。miR-221/222促进BCSCs的增殖、迁移和入侵通过调节磷酸酶和tensin同族体(PTEN) [52]。所有的microrna的讨论总结在表3。

5。microrna在临床治疗乳腺癌

使用microrna抗癌治疗策略开发了两个方法。第一在于使用microrna作为药物分子,可以增加或减少miRNA级别在公元前基于特定寡核苷酸的合成和传播。另一种是基于调节microrna改善常规治疗的疗效在治疗策略相结合。

寡核苷酸类似物和拮抗剂代表两个主要的microrna的疗法。与miRNA-complementary单链寡核苷酸序列用于沉默的microrna的功能目标蛋白质。功能性microrna的脂质体已经开发和TGF -抑制蛞蝓表达式β1 / SMAD TNBC细胞通路,提高化疗的疗效在老鼠53]。表观遗传策略使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂或功能合作HER3 microrna是有效的方法消除信号转导公元前治疗(54]。此外,2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)治疗引发的过度循环microrna通过mir - 3942 - 3 - p / BARD1公元前,防止发生通过阻断细胞周期、促进细胞凋亡55]。

microrna的拮抗剂可以抑制microrna在人类疾病的功能,和microrna的类似物用于修复microrna的损失函数,类似传统的基因治疗。这种方法也被称为microrna的替代疗法。这种新疗法吸引了更多的利益,因为它可能提供一个新的机会发展肿瘤抑制剂。此外,anti-miRNA寡核苷酸(AMOs) [56),锁核酸(放大器)修改寡核苷酸(57[],cholesterol-binding anti-miRNA分子58),和2′-O-methoxyethyl-4′硫RNA (MOE-SRNA) [59)被成功用于提高传输效率的microrna或anti-miRNA分子在活的有机体内。此外,修改高效microrna分子长半衰期也被开发出来。microrna的模仿或antagomirs用于纳米材料的包,尤其是金纳米粒子,促进药物效率(60- - - - - -62年]。多西他赛(DTX) / miR-34a纳米cocarrier相结合的新的nanoplatform不溶性药物和基因/蛋白药物,它提供了一种有前途的治疗转移性战略公元前(63年]。

5.1。microrna和BC Chemotargeting

一些方法研究了microrna的应用程序作为医学针对癌症治疗,包括使用microrna的模仿,模仿的microrna增加,或antagomirs抑制onco-miRNAs在癌细胞64年]。Gilam等人发现mir - 96 / mir - 182交付可以防止通过针对palladin转移性乳腺癌的临床前模型(65年]。mir - 145 BC细胞中表达下调,这是证明是DLD-1和SW480的治疗目标66年]。ANKRD46最近被认定为直接目标onco-miRNA miR-21在公元前,因此,抑制使用肽核酸(机构)anti-miR-21提供潜在的治疗应用在公元前治疗(67年]。

5.2。microrna公元前和药物抗性

公元前microrna扰动导致药物抗性,比如mir - 125 b。microrna的寡核苷酸类似物有可能增加特定microrna的水平在公元前,提高药物的敏感性。结合传统和microrna的疗法可以改善对BC病人预后的好处。杨等人报道,mir - 195的microrna的寡核苷酸模拟增加药物敏感性在公元前adriamycin-resistant细胞,通过下调RAF-1和bcl - 2表达导致细胞凋亡诱导(68年]。Anti-miRNA寡核苷酸也可以用来抑制特定的microrna的表达在公元前患者通过加强常规治疗的功效。例如,anti-miR-21寡核苷酸可以通过他们的绑定HER2公元前杀死细胞,促进曲妥珠单抗敏感性[69年]。此外,mir - 145公元前模仿促进阿霉素敏感性通过瞄准具resistance-associated蛋白1 (70年]。mir - 125 - b - 5 - p过度增加公元前三苯氧胺敏感性细胞(71年]。此外,miR-221/222表达与肿瘤相关宽容它莫西芬治疗(72年]。mir - 451模拟转染改善MCF-7 /阿霉素的敏感性(阿霉素)多重细胞对阿霉素,这表明恢复microrna的表达有可能克服耐药的肿瘤细胞(73年]。锅等人表明,mir - 328调节ABCG2表达,改变公元前抗药性的细胞(74年]。mir - 346, mir - 181 a, mir - 638, mir - 211, mir - 212, mir - 216, mir - 199 b, mir - 204, mir - 328, mir - 373, mir - 424, mir - 768 - 3 - p调节通过TGF -公元前fulvestrant耐药性β信号通路(75年]。Zhang et al。76年)表明,mir - 100与紫杉醇敏感性在公元前。此外,mir - 140 - 5 - p可以增强阿霉素的敏感性通过WNT1 BCSCs种代号为ABCB1的/通路(77年]。因此,microrna发挥重要作用在调节乳腺癌细胞的药物抗性。

6。讨论

在本文中,我们回顾了,microrna扮演重要角色在公元前调节进展及其临床诊断的价值,公元前预后和治疗的病人。越来越多的研究报道的预后和诊断价值循环microrna在乳腺癌患者或组织特定的microrna。根据我们的评估,小分子核糖核酸有潜在的临床诊断和预后。因此,microrna成为BC和新的诊断和预后的生物标志物可能有助于预测肿瘤的反应到特定的化疗药物。因此,这些发表的研究对microrna的生物标志物的临床应用提供一个令人信服的结论。有许多因素影响数据所提供的不同的研究,包括不同的样品制备、小样本数据,不同的microrna的实验方法(qPCR或不同的microrna的阵列平台),和治疗/肿瘤的异质性。更均匀的人口需要进一步的研究来确定这些microrna BC诊断。

microrna的潜力不应局限于公元前作为生物标志物。我们总结了最近进展的作用microrna在公元前控制特定的细胞过程,如入侵、迁移、增殖和凋亡。microrna也作为肿瘤抑制或促进致癌microrna BC发生,发展,和转移;因此,未来的研究可能专注于公元前microrna的药物的开发和交付。虽然有成功的一些microrna,如miR-9 [78年]和miR-21 [69年),特别要注意优化稳定、交付和microrna的靶向治疗药物控制的有效性。因为microrna的疗法可以调节治疗反应,non-miRNA和microrna的疗法,强烈建议改善non-miRNA疗法的功效(如化疗)公元前。总之,microrna分子机制的调查乳腺癌肿瘤发生的规定或BC进展可能会提供新的治疗方法。

附加分

突出了。小分子核糖核酸可以调节乳腺癌(BC)的特点。小分子核糖核酸在公元前的诊断和预后良好的生物标志物。小分子核糖核酸中扮演重要角色BC耐药性。小分子核糖核酸公元前目标可能是一个好的治疗方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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