碱性Phosphatase-to-Albumin比率在检测同步的价值转移和预测术后复发患者分化良好型的胰腺神经内分泌肿瘤

文摘

背景。胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)是一个高度异构的实体,提供广泛多样的生物学行为以及长期预后。迫切需要可靠的生物标志物为pNEN风险层次患者,这可能有利于个性化治疗策略在临床实践的发展。在这里,我们旨在评估血清碱性的预测和预后角色phosphatase-to-albumin比率(APAR)分化良好型的pNEN病人。方法。我们回顾性分析了病理证实年级1/2 pNEN病人,他们最初是在我们医院接受治疗从2008年2月到2018年4月。单变量和多变量分析来评估价值的APAR检测同步转移和预测治疗切除术后复发。结果。共有170个符合条件的情况下被列入分析。物流单变量分析表明APAR ( )明显与同步高分化pNEN患者远处转移有关,这是进一步展示了一个独立的危险因素的多变量分析(优势比为8.127,95%可信区间(CI) 2.105 - -31.372, )。的预后价值,APAR ( )在统计学上相关recurrence-free生存(RFS) nonmetastatic切除pNEN病人,但它不是一个独立的预测因素。进一步的亚组分析表明,APAR独立相关RFS患者没有神经(风险比(人力资源)7.685,95%可信区间1.433 - -41.209, )或血管侵犯(HR 4.789, 95%可信区间1.241 - -18.473, ),分别。结论。APAR可能作为一个方便的预处理标记检测同步远处转移分化良好型的pNEN病人和预测复发治疗切除病例没有神经和血管侵犯。然而,这些发现应该前瞻性设计良好的研究进一步验证。

1。介绍

胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)是第二大实体的胰腺肿瘤,增加与诊断技术的进步以及健康检查的普及(1,2]。绝大多数pNENs是分化良好的临床结果低分化同行相比是更好的(3]。然而,由于异质性高,甚至病态的分化良好型的病变存在多种多样的生物学行为和预后不同,这可能影响治疗的策略以及后续。因此,我们需要可靠的生物标志物反映并预测发展的分化良好型的pNEN病人。

碱性磷酸酶(ALP)是一种常见的肝功能生化指标的检测在常规录取,这可能是由正常组织分泌包括肝脏、骨骼、小肠、和肾脏和提升这些组织受到创伤时,炎症、代谢紊乱以及恶性肿瘤(4]。以前的几个研究已经证明,高山参数恶化,治疗反应和预后各消化系统肿瘤(5- - - - - -7]。最近,Jimenez-Fonseca et al。8)报道,升高血清ALP的一个独立危险因素患者长期生存在高分化转移性pNENs下降。白蛋白(铝青铜),另一个关键肝功能指标,被广泛认为是一个评估工具,营养和炎症状态(9,10]。大量的血清ALB-based标记,如γ-glutamyltransferase-to-albumin比率,fibrinogen-to-albumin比率,c反应protein-to-albumin比率,被证明是有前途的非侵入性生物标志物在许多恶性肿瘤预后[11- - - - - -13]。最近,一些报告指出,高山和铝青铜的比率可能是一个新颖的预后预测移行细胞,肝细胞,以及胰腺癌14- - - - - -16]。然而,到目前为止,ALP-to-ALB率的预测作用(APAR)尚未探索或报道pNEN病人。

因此,在目前的研究中,我们旨在测试的价值APAR预测同步远处转移患者的分化良好型的pNENs。此外,我们还研究了它的角色在预测复发nonmetastatic病例中上述群体接受治疗切除术。

2。方法

病理资料pNEN患者在中山医院,复旦大学从2008年2月到2018年4月仔细审查。一百九十八例分化良好型的病例诊断根据2010年的标准是谁列入进一步分析(17]。排除标准是描述如下:(1)无肝功能试验前2周内进行治疗(n= 10);(2)以前的历史或并发其他恶性肿瘤(n= 9);(3)展示阻塞性黄疸(n= 4);(4)感染乙型肝炎病毒(n= 5)。共有170个符合条件的患者选择到最终分析。

人口统计学、临床、病理和实验室数据,选择病例从我们医院的电子病历系统。TNM阶段定义基于8^th版本分类系统由美国癌症联合委员会(18]。后续工作由回顾门诊信息系统或进行电话采访。Recurrence-free生存(RFS)治疗切除病人被定义为从操作天局部复发或远处转移的日期被对比增强成像或最后接触。总生存期(OS)被认为是操作之间的时间间隔,死亡的日期或最后的联系。这些病例随访直到2019年2月1日,或他们的死亡。

这项研究由中山医院的伦理委员会批准,复旦大学,根据规范进行的《赫尔辛基宣言》。

2.1。统计分析

连续和分类变量被描述为中位数(四分位范围(差))和频率(百分比),分别。最优截止值的连续变量包括年龄、肿瘤直径、铝青铜,高山,和APAR预测同步转移和复发是决定接受者操作特征(ROC)曲线,通过计算和绘制的MedCalc 18.2.1统计软件版本。(MedCalc软件投资兴建,奥斯坦德,比利时;http://www.medcalc.org)。kaplan meier累积生存曲线生成的方法,和两组之间的差异被评估使用生存率较。多元分析的同步远处转移和RFS进行逻辑回归模型和cox比例风险模型的提出方法(似然比检验)为变量分别在单变量分析。这些统计分析是通过SPSS软件版本25.0(美国纽约阿蒙克的IBM公司)和一个双面值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

整个队列(n= 170),包括81名男性(47.6%)和89年(52.4%)的女性,平均年龄为52岁(IQR 43 - 61年)在诊断。绝大多数的患者(77.1%)存在阴道肿瘤和超过一半的病变(60.6%)位于胰腺的身体和尾巴。总共有166(97.6%)例接受手术治疗,和158年(92.9%),其中8例(4.7%)接受治疗和姑息性切除术,分别。在胰腺病变切除患者(n= 165),21例(12.7%)被证明神经入侵,26(15.8%)血管侵犯和15(9.1%)淋巴结转移、病理。根据世界卫生组织的分级与分期标准,有73 (42.9%)G1和G2(57.1%) 97例,分别和138年(81.2%)阶段i ii和iii iv病例30例(17.6%)阶段,分别。综述了在表详细的临床病理特征1。

3.2。风险因素的同步远处转移分化良好型的pNEN病人

在这项研究中,有17例(10.0%)患者诊断为同步远处转移。15人只有发现肝转移,而其余2例有多个器官。最优截止点的年龄、肿瘤直径、铝青铜,高山,和APAR预测同步转移56年,3.6厘米,39 g / L, 90 U / L和1.98,分别由中华民国曲线计算(补充图1(一))。物流单变量分析表明,年龄( ),胰腺病变位置( ),肿瘤直径( ),组织学分级( ),铝青铜( ),高山( ),和APAR ( )明显与同步高分化pNEN患者远处转移有关。然而,只有年龄(比值比(或)0.045,95%可信区间(CI) 0.005 - -0.416, ),位置(或11.214,95%可信区间2.061 - -61.026, ),年级(或15.414,95%可信区间1.769 - -134.320, ),和APAR(或8.127,95%可信区间2.105 - -31.372, )被证明是独立危险因素的多变量分析(表吗2)。

3.3。复发的危险因素Nonmetastatic pNEN病例进行治疗外科切除术

我们进一步评估的预测作用APAR nonmetastatic患者复发后治疗切除术(n= 151)。这些病例的平均随访期为48.2个月(IQR 26.7 - -76.7个月)。在最后随访11与复发患者检测到放射检查,131没有积极寻找,9联系不到。最优截止值的年龄、肿瘤直径、铝青铜,高山,和APAR预测复发是54年,3.6厘米,41 g / L, 79 U / L和1.95,分别为(补充图1 (B))。考克斯单变量分析表明,直径( ),神经入侵( ),淋巴结转移( ),组织学分级( ),TNM阶段( ),高山( ),以及APAR ( )统计相关与RFS nonmetastatic切除pNEN病人。生存曲线计算kaplan meier方法还表示,患者APAR > 1.95短RFS ( ,图1(一))。然而,多变量分析发现,只有神经入侵(风险比(人力资源)3.939,95%可信区间1.093 - -14.198, )和淋巴结转移(HR 10.237, 95%可信区间2.956 - -35.456, )是独立预测因素在这个队列(表吗3)。的操作系统,没有发现显著差异之间的APAR > 1.95和1.95≤组( ,补充图2)。

3.4。亚组分析的预测作用的APAR RFS

亚组分析进行评估的价值APAR预测RFS在上述切除组。APAR > 1.95展示了与贫穷有关RFS男(子组的 ),> 54岁( ),失功( ),直径> 3.6厘米( ),无囊性组件( ),单损伤( ),没有坏死( ),没有神经入侵( ),没有血管侵犯( ),以及G2年级( )通过单变量分析,而多元分析表明APAR是一个独立的预测只有在案件没有神经入侵(HR 7.685, 95%可信区间1.433 - -41.209, )或血管侵犯(HR 4.789, 95%可信区间1.241 - -18.473, )(表4,数据1 (b)和1 (c))。

4所示。讨论

PNENs高度异构,甚至在形态分化良好型的情况下,某个部分可能早期和进展迅速,这意味着个性化诊断和治疗的意义的指导与可靠的生物标志物。碱性phosphatase-to-albumin比率,作为小说和方便的指数来源于常规肝功能检查,被发现在许多独立预后相关恶性肿瘤后各种抗癌疗法在最近的报告14- - - - - -16,19]。

在目前的研究中,我们发现APAR显著增加的分化良好型的pNEN病人窝藏同步远处转移,这意味着它可以作为一个潜在的标记来区分转移和nonmetastatic病例治疗前。此外,预后分析,提升APAR显示与贫穷有关RFS nonmetastatic队列接收治疗的手术治疗,但它不是一个独立的预测多变量分析的验证。此外,进一步的亚组分析显示APAR可以作为一个独立的预后指标的情况下没有入侵神经或血管侵犯,分别,这意味着它仍然可能是一个有前途的这些病态特定患者预后的生物标志物。

高山是一种水解酶脱磷酸作用的生理作用和转磷酸在碱性条件下许多分子的过程。主要在肝脏合成,骨头和其他器官,其血清浓度增加时,相应的组织损害的病理情况下包括肿瘤转移。周et al。20.)报道,高山是一个独立的危险因素同步在肺癌骨转移,和李et al。21)发现血清高山上升的增长鼠模型与结肠癌肝转移。除了特定组织的代谢紊乱影响转移病灶,高山海拔可能归因于肿瘤self-secretion,已报道在肾和胃癌症22]。因此,高山可以被视为一个肿瘤相关抗原,越来越多的证据表明它可能促进肿瘤进展通过调节细胞周期和参与epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [23,24]。费尔韦瑟进行的一项大型的前瞻性研究et al。25]表明,转移性神经内分泌肿瘤患者升高高山遭受显著短OS相比同行中值与正常水平(38.4 vs 98.5个月)。类似的观察最近获得在国际多中心队列由分化良好型的转移pNENs [8]。作为另一个APAR参数的一部分,铝青铜已被证明是一个关键的风险因素与各种癌症的预后有关。然而,铝青铜和肿瘤之间相互影响的机制非常复杂,不清楚。一般来说,肿瘤可以直接抑制铝青铜的合成释放促炎细胞因子或铝青铜渗透到间隙空间系统性炎症反应和血管通透性的增加,导致低血清铝青铜级别(26]。随后,低铝青铜削弱人体的抗肿瘤反应和死亡的响应抗肿瘤治疗,导致糟糕的预后的患者(27]。最近,李et al。28)的分析prognosis-related因素患者肝脏和胰腺神经内分泌肿瘤,和结果表明,铝青铜< 35 g / L是一个强有力的预后指标的长期生存。

据我们所知,我们分析的诊断和预后角色APAR首次pNEN队列。正如我们上面提到的,APAR可能是一个有用的标记来帮助检测同步pNEN患者的转移。因此,高架APAR的预处理试验可以作为一个重要的提醒工作更详细的系统性评估,如正电子发射tomography-computed断层扫描(磁共振)或正电子发射tomography-magnetic磁共振成像(pet mri)。此外,注意术中探索也是必不可少的这种情况下接受初步治疗手术以来转移病人彻底切除术后仍然可以获得良好的长期结果。pNEN肝脏是最常见的转移部位,需要重视评估以及探索。我们无法评估特定APAR关系水平和肝脏转移,因为几乎所有(15/17,88.2%)转移情况下在我们的研究中是肝转移。更大的群组研究中包含足够的情况下有不同的转移性组织应该建立衡量APAR的作用检测器官pNEN患者特定的转移。独立的预后价值,虽然APAR不是与复发有关nonmetastatic接受治疗的病人切除术,我们发现APAR仍然是一个有前途的指标对复发患者窝藏没有病理神经或血管侵犯。因此,强化后续,尤其是腹部成像,应考虑在这些子组早期检测和干预。APAR和操作系统之间没有统计协会发现,一定程度上是因为相对良好的生物行为的高分pNENs,导致有限的端点的事件。 Further survival analysis will be performed with longer follow-up interval in the future.

应该讨论一些局限性。回顾,单中心研究中,存在选择性偏差。大规模多中心研究与优化设计是需要验证APAR的预测价值。此外,平均随访时间48.2个月可能不足以反映整个课程的高分pNEN,考虑其预后良好,进一步分析在未来应该执行。此外,尽管纳入和排除标准建立了在目前的研究中,高山和铝青铜的血清水平仍可能影响其他生理或病理条件。

5。结论

APAR可能作为一个方便的预处理标记来检测同步为高分化pNEN患者远处转移,这就会很容易地从常规血清学检查。此外,它还可以发挥预后作用在预测复发治疗切除患者没有病理证实神经或血管侵犯。然而,前瞻性设计良好的研究应该执行测试这些发现在不久的将来。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

作者的贡献

Wentao周,元方,和徐汉族同样这项工作。

确认

这项工作得到了上海市卫生委员会(没有。201840190)。

补充材料

最优截止值的白蛋白,碱性磷酸酶、碱性phosphatase-to-albumin比例、年龄、肿瘤直径在检测同步转移患者分化良好型的pNENs (A)和预测复发切除pNEN患者(B)由接受者操作特性曲线。pNEN,胰腺神经内分泌肿瘤。补充图2。kaplan meier曲线整体生存分层的APAR nonmetastatic pNEN接受切除术的患者。APAR,碱性phosphatase-to-albumin比率;pNEN,胰腺神经内分泌肿瘤(补充材料)

引用

1. a . Dasari c .沈d Halperin et al .,”趋势的发病率、患病率、神经内分泌肿瘤患者的生存状况在美国,“JAMA肿瘤学,3卷,不。10日,1335 - 1342年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m·尔孔尼b·埃里克森g . Kaltsas et al .,”硅谷动力共识指南更新管理的功能性和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者胰腺神经内分泌肿瘤,”神经内分泌学,卷103,不。2、153 - 171年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c . g . Genc h . j . Klumpen m·g·h·范·Oijen c·h·j·范·Eijck和e . j . m . Nieveen van Dijkum”在全国范围内以人群为基础的研究胰腺神经内分泌肿瘤患者的生存在荷兰,”世界日报的手术,42卷,不。2、490 - 497年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 沙玛,d .朋友,r·普拉萨德,“碱性磷酸酶:概述,”印度临床生物化学杂志》上卷,29号3、269 - 278年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. H.-Y。挂,js。陈,彭译葶。叶et al .,“术前碱性磷酸酶升高与贫穷有关生存在结直肠癌患者中,“结直肠疾病的国际期刊,32卷,不。12日,第1778 - 1775页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. t . Namikawa n .石田美国津田et al .,“血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平的预后意义不可切除的晚期胃癌患者,”胃癌,22卷,不。4、684 - 691年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d . d . Stocken a·b·哈桑·d·g·奥特曼et al .,“造型在晚期胰腺癌预后因素,”英国癌症杂志》,卷99,不。6,883 - 893年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. p . Jimenez-Fonseca克鲁格,g . Tamagno et al .,“识别分化良好型的转移性胰腺神经内分泌肿瘤的预后因素:国际多中心回顾性队列研究,“神经内分泌学,卷107,不。4、315 - 323年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e . Moujaess m . Fakhoury t Assi et al .,“治疗在癌症患者中使用白蛋白的管理”,肿瘤学和血液学的关键评论卷,120年,第209 - 203页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a .阿提加斯j . Wernerman J.-L诉阿罗约。文森特·m·利维,“白蛋白在疾病中的作用与严重的系统性炎症:脓毒症病理生理和临床证据在失代偿肝硬化,”《急救护理33卷,第70 - 62页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 李,h .徐c . Wu et al .,“预后的价值γ-glutamyltransferase-to-albumin比例患者胰腺导管腺癌根治手术后,“癌症医学,8卷,不。2、572 - 584年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y y梁,w . Wang, et al .,“纤维蛋白原的预后价值/白蛋白比率(远)可操作的软组织肉瘤患者,”BMC癌症,18卷,不。1,p。942年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. k工藤,h的火箭,y中岛美嘉et al .,”c反应蛋白/白蛋白比例是一个贫穷的esophagogastric结和上胃癌的预后因素,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,34卷,不。2、355 - 363年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 谢n, p . Tan j . Ai et al .,“albumin-to-alkaline磷酸酶的预后意义比在上尿路移行细胞癌,”科学报告,8卷,不。1,p。12311年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 陈x Cai, z, j . Chen等人“Albumin-to-alkaline磷酸酶比作为一个独立的预后因素晚期肝细胞癌患者的总生存期,却没有获得标准抗癌疗法,”癌症杂志》,9卷,不。1,第197 - 189页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. n . Pu、美国高,y徐et al .,“碱性phosphatase-to-albumin比率作为胰腺导管腺癌的预后指标治疗切除后,“癌症杂志》,8卷,不。16,3362 - 3370年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. d . s . Klimstra i r . Modlin d·科波拉r . v .劳埃德和s . Suster“神经内分泌肿瘤的病理分类,”胰腺,39卷,不。6,707 - 712年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·杨,y, l .曾庆红et al。”生存患者的手术治疗和高档胰腺神经内分泌癌:之间的比较研究两个美国癌症联合委员会8日分期规范系统,”欧洲肿瘤外科杂志》上,45卷,不。6,1054 - 1060年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m .聂,p .太阳,c . Chen等人“Albumin-to-alkaline磷酸酶比率:一种新的预后指数总体生存cisplatin-based转移性鼻咽癌患者放疗,”癌症杂志》,8卷,不。5,809 - 815年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. y周,问:f . Yu, a·f·彭w·l·通j . m . Liu和z l .刘”的危险因素患者肺癌骨转移的”科学报告,7卷,不。1,p。8970年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 李x、b•莫滕森c . Rushfeldt N.-E。血清Huseby。”γ谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶在实验性肝转移。检测肿瘤特异血清亚型和影响因素的水平,”欧洲癌症杂志,34卷,不。12日,第1940 - 1935页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. Y.-J。吴,y, r .秦et al .,“血清碱性磷酸酶预测可怜的无病生存在接受根治性胃切除术的病人中,“医学科学监控,24卷,第9080 - 9073页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j·g . Li高,杨绍明。关铭道,“增加预处理血清LDH水平和高山,可怜的鼻咽癌的预后因素,”中国癌症杂志没有,卷。31日。4、197 - 206年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. e·e·尼尔森,s·d·威斯特法,c .麦当劳t . Lison Sadler-Riggleman,和m . k .斯金纳,”一个老鼠体内报告基因(人类分泌碱性磷酸酶)模型监控卵巢肿瘤的生长和对治疗的反应,”癌症化疗和药理学卷,49号2、93 - 100年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·费尔韦瑟r . Swanson王j . et al .,“管理神经内分泌肿瘤肝转移:长期结果和从数据库大量潜在的预后因素,”《肿瘤外科,24卷,不。8,2319 - 2325年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d·古普塔和c . g . Lis预处理血清白蛋白作为癌症生存的预测:流行病学文献的系统回顾,“营养学杂志,9卷,不。1,p。69年,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r . Garcia-Martinez f . Andreola g·梅塔et al .,“免疫调节和抗氧化功能的白蛋白企稳的内皮和改善生存在啮齿动物模型慢性肝功能衰竭,”肝脏病学杂志,卷62,不。4、799 - 806年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 肖m x李,李问:y, m . et al .,“生存比较主肝神经内分泌肿瘤和主胰腺神经内分泌肿瘤,分析prognosis-related因素,”肝胆的&胰腺疾病国际,18卷,不。6,538 - 545年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Wentao周et al。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。