高表达的COL17A1预测预后不良和通过NF -促进肿瘤进展κB通路在胰腺腺癌

文摘

COL17A1(胶原蛋白类型十七α1链)是调节,在许多恶性肿瘤预后的作用,导致细胞增殖、凋亡和入侵。然而,小知识是可用的表达与预后价值,在胰腺癌COL17A1 (PDAC)。在我们的研究中,我们搜查了公共数据库,发现信使rna和蛋白质水平PDAC COL17A1通常调节的组织。免疫组织化学分析由169年美国显示增强COL17A1蛋白质的表达PDAC样品相比,在67年相邻正常组织。我们还观察到一个明显COL17A1表达与淋巴结转移呈正相关( ),TNM临床分期( ),和病理分化( )。KM-plot结果表明PDAC COL17A1高表达患者有一个贫穷的总生存期( )比那些低COL17A1表达式。Cox回归分析的结果的多元数据表明COL17A1是一个独立的PDAC病人的总生存期的预后指标。CCK-8、伤口愈合和transwell化验建议COL17A1击倒显著抑制肿瘤增殖和入侵PDAC细胞和细胞COL17A1超表达有显著较高的增殖和侵袭性能力。击倒的COL17A1显著调节细胞凋亡率。我们推断出调节COL17A1 NF -激活κB通路PDAC细胞。总之,我们的研究显示,PDAC COL17A1的预后价值,COL17A1可能作为分子治疗目标PDAC治疗。

1。介绍

胰腺癌晚期诊断而闻名,积极的增长,可怜的临床效益的治疗策略(1,2]。同时,患者一年生存率是19 - 34%所有阶段的疾病和4 - 11%的5年,因为高转移和复发的潜在3,4]。临床病理的参数,比如TNM系统、病理分类、和CA19-9水平,已广泛用于预后评估,但他们中的大多数并不完全预测个体临床结果(5,6]。直到现在,研究人员发现大约12信号通路,multioncogene激活异常或异常的肿瘤抑制基因失活,参与的增长和加速胰腺腺癌(7,8]。因此,寻找潜在的分子标记和治疗靶点,胰腺腺癌揭幕潜在的分子机制具有重要的临床意义为改善这种疾病的诊断和治疗。

调节细胞外基质蛋白,胶原蛋白,可促进肿瘤细胞转移的第一步,包括入侵到周围组织,在肿瘤微环境渗透到血液中9]。COL17胶原蛋白(十七),一个跨膜蛋白,nonfibril形成,由COL17A1编码,也被称为名字BP180,赔率,BPA-2 [10]。成熟的类型我HDs COL17A1是一个重要的组成部分(半桥粒)位于地区10 q25.1双重角色,作为一个分子,坚持cell-matrix和细胞表面受体(10]。此外,1型,在胰腺癌HDs拆卸已被证明是与COL17乳沟和可以促进胰腺癌细胞迁移和入侵11]。自身免疫的发生COL17和COL17A1突变导致表皮和膜下失去附着力,从而导致水疱形成和皮肤病(12,13]。COL17A1突变可能导致广义萎缩性良性和交界表皮松解大疱(14]。COL17 homotrimeric有两种构成方式:完整的跨膜蛋白,另一个叫ectodomain可溶性形式,或LAD-1 proteolytically处理完整的形式(15,16]。几项研究已经证明,I型半桥粒,发生在正常的上皮细胞在乳腺癌细胞[难以捉摸的17和胰腺导管上皮细胞18]。COL17还正常上皮组织中高度表达,如皮肤、乳腺、皮肤,结肠(19]。在表观遗传研究中,COL17A1启动子的甲基化可以用来预测其misexpression,病人的结果,增加了入侵上皮肿瘤(9]。另一项研究报告了很强的相关性之间的肿瘤的进展和转移与增强COL17表达式,与渗透性的增长显著相关,在大肠癌癌远处转移,和糟糕的结果(20.]。最近的一份报告表明,COL17A1 p53转录目标基因和抑制乳腺癌的转移和入侵21]。然而,在胰腺癌COL17A1的表达和生物学意义尚未报道。

因此,我们分析了在PDAC COL17A1组织的表达水平。此外,我们探讨了COL17A1表达和临床病理特征之间的相关性在胰腺癌和观察到的超表达COL17A1胰腺腺癌患者的总生存期(OS)显著相关。我们还发现COL17A1可能促进增殖和侵袭性通过灭活NF - PDAC细胞的表型κB(核factor-kappa B)通路。

2。材料和方法

2.1。病人和组织标本

胰腺腺癌的组织都从患者获得手术切除治疗从2015年10月到2019年10月在江苏北部人民医院。上述患者没有接受化疗或放射治疗手术前,由两个独立诊断病理学家。一百六十九癌症和67非癌变石蜡包埋标本用于免疫组织化学。癌症基因组图谱(TCGA)证实的微分表达式COL17A1以及基因表达综合(GEO)数据库(GSE62452、GSE28735 GSE15471, GSE62165)。书面同意,所有的病人了,这项研究是江苏省苏北人民医院伦理委员会批准。

2.2。免疫组织化学

样品被和孵化COL17A1 Ab(1: 100)为2 h 22°C,和一个合共轭山羊anti-rabbit Ab作为二级抗体。独立两个病理学家,失明患者的临床资料进行免疫组织化学染色。COL17A1表达水平被半定量的分类方法,结合染色的强度以及细胞染色阳性的百分比。积极的PDAC细胞分级的百分比以下五个级别的成绩:没有:0;1 - 25%:1;26 - 50%:2;51 - 75%:3;和76 - 100%:4。染色强度分级在以下四个级别的分数如下:没有:0,弱:1,温和:2,和强:3。低或高表达组决定的总分是由阳性细胞百分比分数×染色强度得分(总分> 6:高表达,分数≤6:低表达)(18,22]。

2.3。细胞系,转染

在中国上海,上海研究所的营养和健康,提供人类PDAC细胞株PANC-1 SW1990 AsPC-1, HPAF-II。细胞培养介质中streptomycin-penicillin(1%)和胎牛血清(10%)和孵化的温度37°C和5%碳dioxide-fed湿润孵化器。根据制造商的指示,LipoPlus(美国英杰公司)是用于转染。COL17A1-siRNA(小干扰rna)和消极的控制被GenePharma合成技术(上海,中国),和overexpressing质粒COL17A1买来Hanyin生物技术(上海,中国)。

2.4。实时定量聚合酶链反应

英杰公司的试剂盒试剂(中国)被用来提取总RNA, rt - pcr设备来自Vazyme(中国)用于反向转录的样品。在这项研究中使用的引物是COL17A1:转发:5′GCAGAGCTGAGTAGTCGCAT应承担的还是3′;反向:5′AATTCAGACCCTCGCAGCAA应承担的还是3′;C3H6O3(甘油醛)量3 G6PD_N应承担(磷酸脱氢酶):转发:5′必经GAAGGTGAAGGTCGGAGTC量3′;反向:5′GAAGATGGTGATGGGATTTC应承担的3′。每个Ct值规范化GAPDH Ct确定相对表达式。RT优先qPCRs进行根据MIQE(最小信息出版定量实时PCR实验)指南(23]。

2.5。免疫印迹分析

里帕缓冲区(Solarbio,中国),含有蛋白酶抑制剂用于溶解细胞,在冰上保持30分钟。转移后的解决蛋白质聚丙烯酰胺凝胶膜,5%牛血清白蛋白的混合物从英杰公司(中国)被用来阻止膜和孵化在4°C一蹴而就。随后,持续时间1 h,孵化进行使用辣根过氧化物酶(合)共轭山羊anti-mouse或山羊anti-rabbit抗体来自细胞信号技术,中国。Anti-p-p65, anti-p-IκBαanti-COL17A1,我κBα,anti-p65抗体来自细胞信号技术被用来执行免疫印迹分析和anti-GAPDH抗体(Abcam)加载控制。图像J用于计算蛋白质表达。

2.6。Transwell和CCK-8化验

进行了孵化24、48和72 h在37°C。盘子(96 -)被播种在5000个细胞/,然后孵化后37°C 2 h, 10µL从CCK-8 Synthgene(中国)补充道。的所有24-well盘子,prediluted Matrigel-coated transwell插入使用和允许凝胶在37°C为30分钟。种子细胞的密度是每插入3×105和500μL与10%胎牛血清的DMEM混合transwell众议院。

2.7。检测细胞凋亡和细胞周期

细胞(5×10⁵)收获和放置在冰冷的乙醇(70%)为12至24小时。核糖核酸酶来自热费希尔科学10毫克/毫升的用量增加了其后50毫克/毫升的propidium碘从σ和孵化为在黑暗中30分钟37°C。流式细胞术从BD生物科学(加利福尼亚州)被用来分析细胞周期。从Vazyme FITC膜联蛋白细胞凋亡工具包(中国)是用于分析由孵化收获治疗细胞凋亡与这些试剂按制造商的协议。

2.8。在裸小鼠肿瘤发生

Four-to-six-week-old男性裸体小鼠(18 - 20 g)得到的线性实验动物有限公司有限公司(上海,中国),异种移植肿瘤生成通过皮下注射4×10⁶细胞。老鼠被随机分为si-COL17A1皮下注射组和一个对照组为每周两次注射。AsPC-1细胞转导与慢病毒载体表达COL17A1核。裸体小鼠在无菌特定条件。动物在实验的过程中,中国动物福利立法严格遵循的指导方针。

2.9。统计分析

统计分析进行了使用GraphPad Prism8软件和SPSS 19.0版。实时PCR, 2-ΔΔCt计算,推论统计学生的t以及进行了确定p两组之间的价值。log-rank和用于评估生存曲线kaplan - meier测试。一个 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。COL17A1调节明显在胰腺腺癌

从地理四微阵列数据集(GSE62452, GSE28735、GSE15471 GSE62165), TCGA, GTEx数据库进行了分析计算的微分表达式COL17A1人类PDAC组织(24- - - - - -29日]。COL17A1 mRNA的表达水平的调节在肿瘤组织与正常胰腺组织(相比的数字1(一)和1(b))。这是按照公共数据库分析的结果和免疫组织化学结果表明COL17A1蛋白质水平是提高肿瘤组织与邻近正常组织相比(图1(c))在显著水平( )(图1(d))。这些结果清楚地表明,在PDAC COL17A1组织有明显的增加,信使rna和蛋白质含量。进一步的表达水平COL17A1估计在7个PDAC细胞系,为进一步的实验(图选择合适的细胞1(e))和核从siRNA1击倒效果最好,2和3是根据RT-qPCR(图1(f))。

3.2。COL17A1与淋巴结转移显著相关,TNM临床分期、病理分化PDAC病人

我们使用免疫组织化学评估COL17A1蛋白的表达在169年石蜡包埋胰腺腺癌和67年相邻正常标本。观察COL17A1的疣状PDAC细胞的细胞质中,62.7%(106/169)的PDAC样本显示COL17A1的高表达,而另外的37.3%(63/169)样品(表显示低表达1)。χ2测试表明PDAC之间有着显著的微分表达式和邻近的正常组织(图1(f))。然后,COL17A1蛋白质水平和临床病理参数之间的关系进行了分析。表2显示COL17A1和临床病理特征之间的相关性;的upregulation COL17A1与淋巴结转移显著相关(N0和N1-2; ),TNM临床分期(I或II和III或IV; )中产与病理分化(高或低或没有; )。然而,消极的关系被发现COL17A1和其他的表达与临床病理特征的因素,如T分类、远处转移、性别、年龄、血管侵犯、神经入侵。

3.3。调节COL17A1预测PDAC患者的不良预后

我们分析了COL17A1表达式之间的关系和操作系统时间来评估的预后价值COL17A1根据kaplan meier PDAC生存曲线和生存率较。患者高COL17A1表达都明显较小的操作系统比低表达在178年(TCGA)和169(我们的队列)PDAC患者( 和 分别地。,log-rank test) (Figures2(一)和2(b))。

此外,我们验证COL17A1功能作为一个独立的危险因素单变量和多变量分析病人的预后。单变量Cox回归分析表明,年龄、临床分期、T分类、转移、神经入侵,COL17A1明显的表达与预后的意义。在多变量Cox回归分析、年龄、转移,神经入侵,COL17A1的表达是独立的预后预测(表3)( , , ,和 ,职责)。这些发现表明,调节COL17A1 PDAC患者可能是一个独立的预后因素。

3.4。COL17A1促进PDAC细胞在体外的增殖和入侵

测试如果COL17A1提升PDAC细胞增殖和入侵,我们在AsPC-1撞倒COL17A1的表达和siRNA-COL17A1 HPAF-II细胞过表达COL17A1 PANC-1,和SW1990细胞。证实了转染效率RT-qPCR和免疫印迹(数字3(一)-3(c)和数字4(一)-4(c))。然后,伤口愈合,CCK-8化验,transwell化验表明,击倒COL17A1特别是抑制扩散和入侵AsPC-1 HPAF-II细胞相比在控制(数字3(d) -3(我))。同时与COL17A1细胞过度增殖和侵袭性能力显著高于消极控制PANC-1 SW1990细胞(数字4(d) -4(我)),这些发现表明,COL17A1可以提高胰腺癌细胞的增殖和侵袭性能力。

3.5。通过灭活细胞凋亡COL17A1可以促进PDAC进程

细胞凋亡测定结果表明,击倒AsPC-1 COL17A1显著调节细胞凋亡水平和HPAF-II细胞与控制(数字5(一)和5(b))。此外,COL17A1超表达细胞凋亡显著低于负控制PANC-1 SW1990细胞(数字5(c)和5(d))。因此,COL17A1可以促进PDAC进程通过灭活细胞凋亡。

3.6。COL17A1促进PDAC进展通过激活nf -κB信号通路

进一步阐明COL17A1在信号通路的作用,免疫印迹分析进行检查p65的表达,phospho-p65, p65(细胞质)p65(核)κBα,phospho-IκB -α。我们发现phospho-p65 phospho-IκB -α明显增强的细胞中,是overexpressing COL17A1但在si-COL17A1细胞减少。在细胞核中p65 COL17A1-overexpressing细胞显著增加,但减少si-COL17A1细胞(数字6(一)-6(c))。这些结果,因此,表明COL17A1可能促进NF -κB细胞凋亡信号通路的激活。

3.7。COL17A1促进体内肿瘤的生长

确定COL17A1体内的影响,AsPC-1细胞皮下注入裸体小鼠的侧翼两组:AsPC-1细胞稳定击倒COL17A1基因被注入在实验组,和正常AsPC-1细胞被注射的对照组。肿瘤的增长速度在老鼠身上注射siRNAs-COL17A1细胞低于控制老鼠(数据7(一)-7(d))。因此,我们的数据表明,COL17A1有积极影响PDAC体内生长的细胞。

4所示。讨论

成像评价和分子生物标志物的联合诊断不能完全监控发生,发展,和早期PDAC转移,所以迫切需要新的无创性诊断策略。我们的数据表明,COL17A1很高的表达在胰腺癌组织和病人的总生存时间密切相关。逐步分析表明,COL17A1 PDAC是一个独立的预后因素。然而,COL17A1表达没有明显与任何临床病理的因素除了病理分化。这一发现的原因可能是样本量有限,除了当前的治疗策略和短期PDAC患者的总体生存。我们的结果进一步表明,COL17A1可以促进细胞增殖和攻击和抑制细胞凋亡的PDAC激活NF -κB通路。总的来说,我们的数据表明,COL17A1可能是一个独特的生物标志物的临床诊断、预后评估、和PDAC患者的治疗。

一些研究显示调节COL17A1导管乳腺癌,前列腺癌,皮肤鳞状细胞和基底细胞癌(9)在宫颈癌和鳞状细胞癌(30.- - - - - -34]。我们的研究结果表明,COL17A1假定在许多癌症致癌基因的作用。众所周知,上皮癌的初始阶段的发展特征的失败在细胞粘附和持久的生物功能相关的粘附蛋白(35),这可能与I型半桥粒(HDs),这是由COL17组成的。我们的结果进一步表明,在PDAC COL17A1表达的增加正相关与增加细胞入侵和进展。最近的一项研究表明,一种新型PTEN-COL17A1融合基因参与调节COL17表达和多形性胶质母细胞瘤(GBM)侵略性和确定COL17A1可能扮演的角色预后的生物标志物和潜在的治疗目标的“绿带运动”(36]。因此,我们推测,COL17A1是通过细胞表面受体调节肿瘤进展和PDAC cell-matrix粘附分子的功能。COL17A1和其他三个粘附分子(BPAG1、CDHF7 CD97)之间的主要差别显示对这些癌变前的II期细胞和正常肌上皮癌变前的细胞之间的乳腺癌[37];因此,我们猜测的stage-specificity COL17A1在胰腺癌可能存在因为有限的样本,即使我们的结果没有显示显著COL17A1表达与临床分期之间的联系。

细胞可以激活细胞凋亡抑制通路通过针对proapoptosis因素和移植antiapoptosis因子表达式来维持细胞生存(38]。NF -κB扮演着关键和复杂的角色在细胞凋亡;一些研究表明,肿瘤坏死因子-α在细胞凋亡中起着双重作用,促进细胞凋亡通过激活caspase-8,激活NF - -10或抑制细胞凋亡κB (39,40]。IAP(凋亡抑制剂)可以帮助癌细胞生存和扩散通过刺激他们的生物活性41]。IAP可能促进细胞生存和肿瘤发生的能力很多IAP功能ubiquitin-E3连接酶可以调节NF -κB信号(42]。这种经典之中NF -的激活κB信号也常常发生在胰腺癌(43]。吉西他滨结合p65 siRNA可以控制胰腺癌细胞的增殖,并诱导细胞凋亡,体内和体外,并限制肿瘤生长和血管生成的裸小鼠,这可以是一个受欢迎的解决方案作为胰腺癌的治疗是一个重要的问题在世界各地44]。最近,研究报道,isodeoxyelephantopin (IDET)可能通过NF -作为抗癌的功能κB失活和致癌lncRNA表达在乳腺癌的规定(45]。此外,NF -κB可能提供一个独特的目标肿瘤避免和治疗结合抑制转录因子,如Stat3 (46]。我们的数据也表明COL17A1可能调解胰腺癌细胞凋亡的抑制激活NF -κB信号通路。

总之,我们的研究显示,过度的COL17A1有关减少生存PDAC主题,和COL17A1能促进增殖能力和侵袭性PDAC推定地通过NF -抑制细胞凋亡κB通路。此外,COL17A1可以作为一个潜在的分子治疗的目标。然而,我们的研究有一些局限性,如有限的样本,验证治疗目标,需要更详细的机制,从而为进一步的研究奠定基础。

数据可用性

169 PDAC患者的临床病理的数据特征用于支持本研究的发现可以从相应的作者要求(电子邮件:docyao@hotmail.com)。

伦理批准

所有程序中执行研究涉及人类受试者按照1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案。动物在实验的过程中,坚持中国动物福利立法的指导原则是保持在所有时间。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

调频、DL、司法院的构思和设计。临床组织标本收集的调频,码,ZX。实验和数据分析是由调频和DL。其他的作者包括问,XW,金桥,PX也参加了这项研究的数据分析。手稿的作者是调频和DL和监督司法院。所有作者阅读和批准的手稿和同意负责确保所有方面的研究的准确性或完整性的任何部分工作是适当的调查和解决。Feiyu毛和李Duguang贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金的资助中国没有。81772516)。

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