的诊断和鉴别诊断神经系统不良事件在免疫抑制剂治疗检查站

文摘

疗法与免疫抑制剂检查站(艾多酷)改善了整体存活率及恶性肿瘤发病率甚至癌症治疗在癌症实体与预后不良。自批准第一ICI、ipilimumab治疗先进的黑色素瘤由美国食品和药物管理局(FDA)在2011年,适应症的频谱和艾多酷已经批准,迅速。到目前为止,七种不同艾多酷超过20的迹象。然而,他们的行动的机制会导致几种不良事件(ira)。特别是神经ira是临床相关。尽管他们是罕见的,早期、准确的诊断是具有挑战性的和神经系统疾病和后遗症是致命的。08/2017至03/2020,31名患者接受了ICI治疗在汉诺威医学院和出现神经系统不良事件(N-irAEs)。治疗恶性肿瘤是转移性黑色素瘤,支气管癌、移行细胞癌。所有患者接受全面的神经诊断包括临床检查和核磁共振成像(MRI)。脑脊液(CSF)分析了21个病人和electroneurography执行在22个病人。 Although N-irAEs were suspected in all 31 patients, 11 patients had other conditions leading to neurological symptoms including tumor metastases in seven patients and hemorrhagic or ischemic stroke in four patients. In the following, these patients are referred to as the differential diagnosis (DD) group. Patients with N-irAEs suffered from immune mediated neuropathy (9/20), myositis and/or myasthenic syndrome (6/20), or encephalitis/cerebellitis (5/20). Except for cell count, CSF results did not differ between the N-irAEs and the DD group. Symptoms related to N-irAEs are rather unspecific potentially mimicking other tumor-related symptoms such as metastases. Patients with malignancy are predominantly not treated by neurologists. Because of the complexity of neurological symptoms, detailed neurological investigations in specialized institutions are necessary in patients with new neurological symptoms and need to be critically discussed with treating oncologists.

1。背景

利用人体自身的免疫系统,而不是攻击癌细胞与常规化疗、放疗或手术一直是多年来更好的治疗策略。最近,免疫治疗已经证明了一个新的路径来改善癌症患者的临床结果1]。癌细胞能逃避被overexpressing免疫抑制分子的抗肿瘤反应,如细胞毒性t淋巴球相关抗原4 (CTLA-4)程序性细胞死亡的蛋白质(PD-1)及其配体PD-L1 [2]。在正常情况下,免疫检查站调节免疫反应,保持自我耐受性,防止通过抑制t细胞激活自身免疫(3]。阻止这些免疫检查点的免疫抑制剂(ICI)检查站增加t细胞对肿瘤细胞的免疫反应。八艾多酷到目前为止,已经被批准用于治疗不同的癌症如黑素瘤、non-melanoma皮肤癌(默克尔细胞癌和皮肤鳞状细胞癌),膀胱,支气管,头部和颈部,肾细胞癌,乳腺癌和霍奇金病(4- - - - - -8]。然而,艾多酷可能破坏免疫系统的激活和抑制之间的平衡,有利于自身免疫性疾病的发展9- - - - - -12]。副作用称为免疫相关不良事件(ira)可能会影响每一个器官。最常见的皮肤、胃肠道、肺,肝,和内分泌系统,涉及宪法的症状,(13]。神经系统不良事件由于ICI疗法(N-irAEs)相对少见,但可以致命的导致相当大的后遗症,尽管适当的治疗(14]。漏报的ICI N-irAEs相关治疗可以预期,因为症状可以不具体的和难以解释15]。此外,自身免疫性ICI治疗可能发生的副作用甚至几个月完成或终止后免疫疗法使正确的诊断更加困难(16]。他们可以涉及中枢和周围神经系统(每一部分17,18),神经肌肉是最常见的并发症(17,19,20.]。有趣的是,神经肌肉的表现常常患者不存在特定的症状和实验室迹象模仿其他疾病如重症肌无力、格林-巴利综合征,肌炎(21]。中枢神经系统(CNS)的表现N-irAEs大多是描述的小案例研究。然而,一个确凿的事实适用于所有N-irAEs:底层机制及其发病机制尚未完全阐明。管理指导方针N-irAEs主要依靠专家意见和参考其他自身免疫性疾病的知识14]。此外,诊断和管理的N-irAEs可以挑战,主要任务是区分一个免疫相关神经疾病和其他鉴别诊断转移症状等多种效果,甚至神经与血管的疾病。其他潜在原因前需要排除可以视为N-irAEs病人的症状。然而,我们必须记住,自身免疫性的副作用通常被忽视,而不是过度诊断。本研究的目的是调查一群31不同潜在癌症患者接受艾多酷和出现新的神经系统症状。虽然N-irAEs疑似病人的症状,作为初始原因大量患有癌症相关疾病直接强调鉴别诊断的重要性。

2。方法

2.1。研究设计和病人的选择

08/2017和03/2020,31日之间患者神经系统症状汉诺威医学院ICI疗法治疗期间或之后发现了他们的主治医生。由于N-irAEs,患者治疗的神经或者参加部门收到了神经系统的支持。本研究的目的,患者包括回顾性分析。8例患者纳入本研究以前详细描述(21]。

2.2。参与者

人口数据收集包括年龄、性别、基础疾病、ICI时间治疗,ICI的循环次数,神经系统的症状表现,类型的潜在的免疫抑制治疗,和日期的最后诊断。从病人的电子病历获得的数据。诊断数据包括大脑和脊髓磁共振成像(MRI)发现,电生理诊断(脑电图,ENG EMG)脑脊液参数(细胞计数、蛋白质水平,乳酸,鞘内免疫球蛋白合成、寡克隆乐队(时常)),某些抗体和血清分析(肌炎、antineuronal、自身免疫性脑炎和anti-AChR-antibodies)。所有患者给予书面知情同意出版(汉诺威医学院伦理委员会的批准,投票数2413 - 2014)。分析了当地伦理委员会一致推荐尊重赫尔辛基宣言在其最新版本。

2.3。诊断程序

脑脊液和血清分析常规方法(之前已被描述22]。后立即通过腰椎穿刺脑脊液撤军,脑脊液细胞数,总脑脊液蛋白,CSF乳酸进行了分析。细胞计数是手动确定Fuchs-Rosenthal计数室。与Pappenheim细胞学、细胞染色方法,结合May-Grunwald(默克公司,达姆施塔特,德国)和染色染色(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)。在个别情况下,黑色素染色脑脊液细胞进行为了确诊meningeosis neoplastica。进一步分析,剩余CSF离心机(145克15分钟)和上层清液冻结在−70°C。脑脊液寡克隆条带在聚丙烯酰胺凝胶等电点聚焦连续测定银染色。五个寡克隆条带模式是杰出的建议后第一个欧洲共识CSF分析多发性硬化(23]。

商用小脑灵长类动物的幻灯片(INOVA诊断)和免疫印迹和重组抗原(PNS-Blot, Ravo Diagnostika)是用于检测antineuronal抗体(anti-Yo,京沪、ri、-CV2 -Ma1/2, -SOX1, tr,鲤鱼,-ITPR1,迦得,ZIC4,和-amphiphysin抗体)通过间接免疫组织化学。肌炎抗体检测通过免疫印迹方法使用测试条涂上2α,Mi2β,TIF1γ,NXP2 MDA5 SAE1 Ku, PM-Scl100, PM-Scl75, Jo-1, SRP, PL-12, EJ,橙汁,Ro-52抗原(EUROLINE自体免疫炎性肌病16 Ag, Euroimmun Ag)。分析自身免疫性脑炎抗体(-AMPA1/2 -CASPR2 anti-NMDA——————, -LGI1, -DPPX, -anti-GABA B受体抗体),转染细胞生物芯片(Euroimmun AG,吕贝克,德国)与病人血清孵化。通过特定的荧光强度量化得到使用间接免疫荧光试验(24]。Serum-anti-acetylcholine受体(乙酰胆碱受体)抗体通过放射免疫检定法量化和神经节苷脂抗体酶免疫分析法。

大脑和脊髓MRI进行利用1.5特斯拉机器和包括t1、t2加权,fluid-attenuation反转恢复(天赋),和diffusion-weighted(驾车)序列。在某些情况下,susceptibility-weighted图像(瑞士)补充道。脊髓成像包括矢状和轴向t1和t2加权序列,分别。

电生理诊断与肤浅的刺激器和记录电极进行常规标准例行程序根据国际联合会的建议临床神经生理学25]。

2.4。统计数据

统计分析了使用GraphPad棱镜软件版本8.0(美国圣地亚哥GraphPad软件)。适当的统计数据管理组比较。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

患者的平均年龄为67岁(范围:23 - 89)和20/31(65%)的患者是男性。潜在的恶性肿瘤是黑色素瘤(18),(4)支气管癌,肝细胞癌(2),霍奇金淋巴瘤(1),胸膜间皮瘤(1),(2)泌尿道上皮癌,肉瘤(1),肾细胞癌(1),和头颈癌21例患者(1)收到anti-PD-1单一疗法和十个病人接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合或序贯治疗。我们把人群分成两组:患者被诊断出患有N-irAEs (n= 20)和那些其他原因神经赤字(n= 11)。

患者N-irAEs (n= 20)遭受不同的自身免疫性神经综合症。9例、急性自身免疫性多神经病模仿格林-巴利综合征(GBS)。在六个病人,N-irAEs被认为是肌炎和/或肌无力的症状。另一个5名患者被诊断出患有脑炎或小脑炎。鉴别诊断(DD组)由脊髓或大脑转移(n= 7)和脑血管疾病(n= 4)。

组没有差别的年龄或延迟出现症状(表1)。首届政府ICI治疗之间的时间间隔和最终的诊断神经系统症状不同从两个星期缩短至15个月N-irAEs组和内四个星期在鉴别诊断组(表22个月1)。两组表现出非常相似的性别分布比例的65% N-irAEs组和64%的男性患者鉴别诊断。关于系统性炎症参数,50%的N-irAEs患者伴有c反应蛋白升高,30%的人表现出白细胞计数升高。只有N-irAEs组的2例(10%)有发烧。鉴别诊断组中,18%的患者显示CRP增加价值和白细胞计数增加。没有患者出现神经系统症状出现发烧。

3.1.1。案例1

一个63岁的老人在2018年被诊断为肺转移咽下的癌。Radiochemotherapy不是容忍,因此治疗PD-1抑制剂nivolumab就开始了。第四个循环之后,他报道复视,右眼睑。大脑核磁共振是正常的,因此,他的肿瘤学家怀疑一个可以。强的松(100毫克/天)没有改善病人的症状。治疗静脉注射免疫球蛋白进行但症状进一步恶化。病人被转移到神经。神经系统检查显示一个广泛的绑架赤字的右眼,右侧上睑下垂,瞳孔大小不等(右>左)。CSF分析显示轻微扰动blood-CSF-barrier函数(Qalbumin 8.6,蛋白质409 mg / l);而细胞计数(2 /μl)和乳酸(2.1更易/ l)是正常的。时常是负的。血清Anti-Jo-1-antibodies表明自身免疫性肌炎被发现。然而,尽管免疫调节治疗,症状进一步恶化。重复高分辨率脑MRI(图执行1)和显示转移形成合适的海绵窦内到达卵圆孔未闭的患者的赤字的原因。病人被称为姑息性放疗。

3.1.2。案例2

一位55岁女性病人转移性恶性黑色素瘤与感官干扰神经系统部门提出正确的手,两条腿。报道称,上述症状已经开始3个月之前第一个神经系统检查。病人接受ipilimumab和nivolumab了5个月。15个月前出现神经系统症状、治疗改为靶向治疗与dabrafenib trametinib因为进步与肺部疾病和脑转移。大脑核磁共振一个月前第一次神经报告显示两个在右顶叶和额叶脑转移。进一步的诊断步骤启动的麻痹性痴呆的右腿和协调赤字右手变得明显,不能解释为核磁共振的发现。除了已知的脑转移(图2(一个)),实际脑MRI显示左边pre-central回进一步恶性肿瘤。CSF分析显示正常细胞计数(2 /μl),略有不安blood-CSF-barrier函数(Qalbumin 6.9,蛋白质545 mg / l),和积极的台籍干部(2型)。脑脊液细胞学显示恶性细胞阳性标记黑色素(数据2 (b)和2 (c))表明meningeosis neoplastica。脑转移是通过立体定向放射治疗和靶向治疗与ICI改变到另一个治疗试验。

3.2。核磁共振成像和电生理测量

病人没有自身免疫不良事件(DD组),核磁共振检测到大脑和脊柱转移在其他四个五个病人和脑血管事件的病人(表2)。海绵窦患者转移(n= 1,看到脑干(案例1)或n= 2)显示不同的神经赤字如眼睑下垂、眼球运动的功能障碍,或面部神经麻痹最初建议myositis-myasthenia-like综合症。两个脊柱转移瘤患者出现疼痛、下肢轻瘫或膀胱功能障碍。在两个病人颅内出血被发现,而缺血性中风中检测出两个病人。两个颅内出血患者出现眩晕,构音障碍,左手臂的协调障碍(n= 1)或共济失调和进行性加重(n= 1),分别。缺血性中风的表现为视觉幻觉和共济失调(n= 1),未指明的眩晕(n= 1)。N-irAEs患者MRI检测脑(n= 2)或脊髓/骨的(n= 1)转移。然而,转移被认为是一个偶然的发现,因为他们没有反映表现症状表明肌无力的和/或myositic综合症。在三个脱髓鞘神经病变患者,脊髓MRI显示对比度增强的脊髓神经根。

电生理结果异常的13个16 N-irAEs病人检查(81%)。特别是脱髓鞘变化出现在所有六个病人患有急性神经病变。有趣的是,这种变化也可以检测到两个科目myositic症状。

3.3。脑脊液特点

在15 20 N-irAEs患者CSF分析,分析了Qalbumin在14/20。CSF细胞计数范围从1到32个细胞/μl(中位数:7细胞/μl), 9例(60%)显示细胞计数升高,定义为> 4细胞/μl(图3(一个))。6/11的病人DD组内进行腰椎穿刺。这组没有一个病人,即使患者的诊断meningeosis neoplastica,出现细胞计数升高(范围:1 - 2细胞/μl;中位数:2细胞/μl)(图3(一个))。

脑脊液蛋白量两组之间没有差别。N-irAEs组的平均脑脊液蛋白达到590 mg / l(范围376 - 1512 mg / l)。鉴别诊断组提出了平均脑脊液蛋白497 mg / l(范围:213 - 1192毫克/升)(图3 (b))。N-irAEs组8/15例(53%)和4/6(67%)的患者DD,脑脊液蛋白升高(定义为> 500 mg / l)被检测到。高架Qalbumin blood-CSF屏障功能障碍的迹象被发现在10/14(71%)和4/6(67%)的患者,分别(图3 (c))。4/15的病人患有N-irAEs显示,脑脊液寡克隆乐队,三型3一2型,表明鞘内合成免疫球蛋白g .这些患者出现脑炎(n= 2)或免疫介导神经病变(n= 2)。集团内的其他诊断,只有一个病人寡克隆乐队被发现。这个病人被诊断为meningeosis neoplastica。

3.4。自身免疫抗体模式

在五N-irAEs患者,无论是antineuronal - (n= 1),自身免疫性脑炎(n= 1),或者anti-acetylcholine-receptor抗体(n=可检测(表4)3)。anti-acetylcholine-receptor抗体的浓度范围从0.36 nmol / l到11.9 nmol / l。一个病人表现出anti-acetylcholine-receptor和anti-Titin抗体。另一个病人显示两个antineuronal抗体,即anti-Sox-1(效价1:800)和自身免疫性脑炎抗体(CASPR-2;效价1:50),在一个分析。有趣的是,并非所有患者肌无力的抗体显示肌无力gravis-like症状。在6例,其他抗体(如抗核抗体(ANA), anti-SSA (Ro)抗体,或anti-GM-2抗体被发现。所有患者检测自身免疫性抗体遭受N-irAEs(肌无力的症状、肌炎或神经病变)。唯一可测量的患者自身抗体(即Jo-1-antibody) DD集团是一个描述为例1是遭受海绵窦转移。

3.5。N-irAEs患者的临床治疗和结果

有三个例外,所有N-irAEs患者接受了免疫调节治疗。11个病人(55%)接受静脉注射或口服类固醇单药治疗,而4名患者(20%)接受了类固醇和静脉注射免疫球蛋白联合治疗。一个病人都是接受静脉注射免疫球蛋白或类固醇的三重组合,血浆置换治疗,静脉注射免疫球蛋白。在免疫调节治疗,14/17例(82%)显示有所改善或神经系统症状完全缓解。在四个病人,症状保持稳定,而两个四个病人未接受免疫疗法。在免疫治疗一个病人经历了一个不断恶化的症状,两个病人死于自身免疫性神经副作用。两个死去的患者临床上显示myasthenic-myositis重叠综合征心脏介入。

4所示。讨论

ICI疗法迅速发展和迹象增加,ICI-induced自身免疫性事件报道的数量可能会增加。然而,神经系统症状发生期间或之后ICI治疗似乎仍然低估了(26]。一个可能的解释可能是,神经赤字等,而非特定的肌肉疼痛、共济失调、麻痹性痴呆、步态障碍,或眼球运动的系统的损伤(18]。另一方面,直接相关的癌症症状必须迫切考虑和N-irAEs相当排斥的诊断的诊断患者的ICI疗法(27]。颅神经麻痹性痴呆发展ICI治疗期间可能尤其难以区分疾病进展在日常临床实践。如例1所示,由海绵窦转移引起的症状可以模仿眼球运动的症状通常发生在ICI-associated myositis-myasthenia重叠综合征(21,28]。误解可能会导致不必要的免疫抑制治疗类固醇或者静脉注射免疫球蛋白。因此,专用的高质量的脑部MRI应该执行。对于正常MRI诊断过程可以通过CSF分析和抗体测量完成。详细的细胞学脑脊液检查尤为重要对于leptomeningeal转移的诊断,因为在这些情况下大脑核磁共振以及脑脊液细胞计数可以正常(29日]。我们的研究结果表明,各种自身抗体可以在N-irAEs患者。然而,并不是在所有的病人群体的自身免疫抗体和临床症状一致。这个观察支持建议N-irAEs并不反映但代表一个特定的神经系统症状重叠综合征的临床疾病如肌炎,重症肌无力,和自身免疫性多神经病21]。一般来说,自身抗体的检测表明N-irAEs的存在,使替代诊断的可能性。特别是在危及生命的情况下,可靠的区分N-irAEs和鉴别诊断是至关重要的。特别注意,所有的病人在我们的诊所从N-irAEs去世,或出现症状恶化,也表现出心脏心脏酶参与海拔。毒性常常出现在ICI-related心肌炎的形式(30.),是最致命的爱尔兰共和军的表现,无论肺炎(31日]。等ICI-related心肌炎通常与相伴N-irAEs肌炎或肌无力的症状32),神经学家应该考虑这个严重的并发症。心肌肌钙蛋白似乎是一个有效的标志体现心肌炎的灵敏度(94 - 100%33),应检查所有患者的早期阶段ICI-induced神经肌肉不良事件。

在我们的群体中,31名患者最初建议患有免疫介导的疾病,而是一个ICI-induced AE毒性在这些患者中仅有20名被发现。11个病人其他原因等新神经赤字脊髓或脑转移或脑血管疾病。4名患者出现颅内出血或缺血性病变。这可能是由于这样的事实:我们这个年龄段的患者脑血管疾病相当频繁。然而,有证据表明PD-L1在脑出血的保护作用34),它似乎起着关键作用的神经保护提供调控t细胞对脑缺血的调解他们的抑制效应35]。没有一个颅内出血患者被诊断出患有大脑的脑转移或接受放射治疗。还需要进一步的调查来确定检查点抑制剂可促进脑出血或脑缺血。

由于困难的临床表现、脑脊液结果分析需要更好的区分。在这些情况下,CSF分析进行,患者的CSF细胞计数明显高于ICI-induced N-irAEs与鉴别诊断组。然而,40%的患者N-irAEs显示正常脑脊液细胞计数,一个不显眼的CSF分析不排除自身免疫性病因的神经系统症状在这里治疗。在我们的群体中,脑脊液蛋白质或Qalbumin作为扰动blood-CSF-barrier函数的指标没有帮助区分自身免疫性和non-autoimmune症状的病因。概述可能的诊断算法的出现神经系统症状在这里治疗如图4。

到目前为止,仍没有统一的治疗指南N-irAEs ICI患者治疗。我们建议,排除鉴别诊断后,初始治疗高剂量类固醇与有关病人损伤神经系统症状。在缺乏临床改善,补充免疫调节疗法,例如,应该使用与静脉注射免疫球蛋白。一群特殊的意义是那些患者myasthenia-myositis-overlap综合症的迹象。由于高风险的一个致命的过程,从一开始就应当寻求联合治疗。如果症状明显,血浆置换疗法也可以考虑。

我们的研究也有一些局限性。这项工作是基于临床资料的回顾性分析一个单一的机构。由于这次调查的性质,没有因果关系。此外,N-irAEs主要是诊断排除。对于我们大多数的患者,N-irAE神经症状最明显的解释,但是我们缺乏明确的证明了诊断的准确性。结果,这些研究结果需要在更大的群组研究中进行验证,例如,在一个多中心注册表。

5。结论

自身免疫性神经事件是罕见的,但可能是这里治疗的严重甚至致命的并发症。因为症状往往是不具体的,他们可以模仿其他肿瘤导致的诊断,如转移。在神经学部门,详细调查与治疗肿瘤专家的合作,在新患者的神经症状,建议适当的评估和管理。

缩写

乙酰胆碱受体:	Antiacetylcholine受体
中枢神经系统:	中枢神经系统
CSF:	脑脊髓液
CTLA-4:	细胞毒性t淋巴球相关抗原4
弟弟:	鉴别诊断
酒后驾驶:	Diffusion-weighted图片
食品药品监督管理局:	食品和药品协会
天赋:	Fluid-attenuation反转恢复
GBS:	格林-巴利综合征
这里:	免疫抑制剂检查站
艾拉:	免疫相关的不良事件
核磁共振成像:	磁共振成像
N-irAEs:	神经系统不良事件
台籍干部:	寡克隆条带
PD-1:	程序性细胞死亡的蛋白质
瑞士:	Susceptibility-weighted图像。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

伦理委员会批准的这项研究是汉诺威医学院的投票数量2413 - 2014。分析了当地伦理委员会一致推荐尊重赫尔辛基宣言在其最新版本。

同意

所有的病人给予书面知情同意出版。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

纳米分析和解释病人的数据和写的手稿。SM神经进行考试。TS解释病人的数据和监督项目。RG, GB,π,HG治疗病人,给宝贵的知识内容。”大脑和脊髓磁共振成像分析。监督项目和女士给了宝贵的知识内容。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

作者感谢Karin Fricke优秀的技术支持。这项研究是在经济上支持百时美施贵宝Immunonkologie-Stiftung (FA 19 - 010)和克劳迪娅·冯·先令Stiftung。

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