模式和生殖系患病率乳腺癌易感基因1和BRCA2突变在高危乳腺癌患者在约旦:500名患者的研究

文摘

目的。的知识乳腺癌易感基因1和BRCA2突变有重大的临床影响管理和预防乳腺癌。在这项研究中,我们评估遗传突变的模式和流行乳腺癌易感基因1和BRCA2在高危约旦乳腺癌患者选择按国际准则。方法。乳腺癌易感基因1和BRCA2测试进行参考基因实验室。分为致病/有可能致病突变和变异不确定的意义(VUS开头)。结果。共有517名患者,平均年龄:39岁(范围:19 - 78)年,被录取。在整个组,72名(13.9%)患者有致病性或可能致病乳腺癌易感基因1(n= 24)或4.6%BRCA2(n= 48 9.3%)突变,而53(10.3%)执行其他人的vu。333名年轻(≤40年)患者,观察突变在44 (13.2%)。正突变被发现在40(16.5%)一个或多个近亲患有乳腺癌患者和20例(35.1%)患者的57三阴病。多变量分析表明,三阴性状态、历史的两个或两个以上的近亲患有乳腺癌,和历史的一个或多个近亲与侵入性卵巢癌相关显著的高优势比(或)携带致病变种,or (95% CI)为5.08(2.66 - -9.67),3.24(1.78 - -5.89),和2.97 (1.04 - -8.52)。结论。BRCA1和BRCA2突变在约旦的患者中并不罕见。年轻时代最弱与积极的突变,而三阴性患者的疾病,特别是那些额外的阳性家族史,突变率最高。

1。介绍

约占所有癌症病例的20%,乳腺癌仍是最常见的癌症,约旦妇女癌症相关死亡的主要原因。总共1145例报道的约旦癌症登记处在其最新的年度报告(1];超过60%的人被我们的中心。大约50%的乳腺癌患者诊断在50岁或更年轻。区域,超过三分之一的病人表现为局部晚期或转移性疾病(2,3]。

公布的数据显示,5 - 10%的乳腺癌是世袭的,主要是相关的乳腺癌易感基因1或BRCA2基因突变(4,5]。努力识别这种突变是极为重要的考虑到高外显率率在其航空公司(6]。在发表研究的荟萃分析,估计意味着累积乳腺癌和卵巢癌的风险,70年的年龄乳腺癌易感基因1分别突变携带者分别为57%和40%,而航空公司的BRCA2突变的风险分别为49%和18%,(7]。减少风险的干预措施,如乳房切除卵巢切除术,强烈建议在这样的病人。最近,数据表明,特定的乳腺癌治疗可能是知情的乳腺癌易感基因1或BRCA2突变状态。晚期乳腺癌患者相关乳腺癌易感基因1或BRCA2突变,olaparib和talazoparib现在批准治疗(8- - - - - -11]。

数据相关的遗传性乳腺癌在阿拉伯国家,特别是和约旦,积极的利率非常稀缺,范围宽(12- - - - - -18]。知识的模式和流行ancestry-specific患病率乳腺癌易感基因1和BRCA2突变可以帮助决策者制定咨询、预防和治疗策略,可以更好地帮助我们的特定的病人。我们最近报道的经验100高危患者(平均年龄:40岁,范围:22 - 75年)治疗,之后在我们的机构。总的来说,20例(20.0%)患者有害(致病性)和7(7.0%)人怀疑有害可能致病突变乳腺癌易感基因1或BRCA2基因。变异率最高观察患者三阴病(-雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体(HER2)),尤其是那些积极的乳腺癌或卵巢癌家族史,双边或第二原发性乳腺癌患者和那些男性乳腺癌的家族史(19]。

我们的研究的目的是评估在一个较大的组患者,在种系突变的贡献乳腺癌易感基因1和BRCA2乳腺癌患者在约旦选择高风险概要文件按照美国国家综合癌症网络(机构)指南20.]。

2。方法

约旦乳腺癌患者选择高风险概要文件,按机构指南(20.),被邀请乳腺癌易感基因1和BRCA2测试。这包括40岁或更年轻的病人在乳腺癌诊断、至少两个乳腺癌患者初选(即。,bilateral tumors or 2 or more clearly separate ipsilateral tumors, occurring synchronously or asynchronously), the first at the age of 50 years or younger, patients diagnosed at the age of 50 years or younger with one or more close relatives with breast cancer at any age, diagnosed at any age with 2 or more close relatives with breast cancer at any age, diagnosed at any age with one or more close relatives with invasive ovarian cancer diagnosed at any age, diagnosed at any age with a close male relative with breast cancer at any age, and patients with triple-negative disease who are 60 years of age or younger [20.]。所有病人的诊断、治疗和随访中心。

符合条件的患者被他们的主要在常规临床肿瘤学家访问或在每周的乳房多学科小组(联合化疗)的讨论。病人同意乳腺癌易感基因1和BRCA2测试被称为我们的遗传咨询诊所,漫长的采访和讨论遗传顾问进行培训。临床和心理后果的积极与病人,详细讨论了测试结果要求的病人,这样的会议和讨论也进行了与配偶和/或家庭成员。

这项研究是讨论和我们的机构审查委员会批准(IRB),和所有患者签署知情同意。乳腺癌易感基因1和BRCA2测试进行免费为参与者按常规临床实践的一部分。10毫升的外周血样本获得的DNA提取。乳腺癌易感基因1和BRCA2测序进行利兹癌症中心,英国利兹。基于标准化变量引用遗传学实验室使用的评估工具,乳腺癌易感基因1和BRCA2突变分为致病/有可能致病的(积极的)和变体(VUS开头)不确定的意义。临床和病理资料从病人的医疗记录,并获得一份详细的三代家族历史也通过遗传顾问或研究者之一。

分析使用一个安捷伦SureSelect定制设计试剂为生殖系致病变种屏幕。基因组DNA包括编码外显子和内含子/外显子区域边界的目标杂交捕获和测序Illumina公司平台上敏感的至少95%。选定目标地区的成绩单至少阅读的深度覆盖30 x。分析大型缺失和重复的使用比较深度覆盖门店数据和/或使用P087 MLPA分析,P045, P260。

2.1。统计分析

病人的特点是列表和描述的范围,中位数,或百分比(%)。一级亲属和测试后被诊断出患有乳腺癌的指示病例的家庭被排除在分析之外。的χ2测试或Fisher精确检验被用于比较积极的比例乳腺癌易感基因1和BRCA2致病/根据年龄可能致病突变(≤40和> 40),三阴性的地位,首先,和/或二级乳腺癌或卵巢癌家族史,双边或第二原发性乳腺癌适应症基因测试,男性乳腺癌的家族史。使用逻辑回归模型多变量分析调整年龄,三阴性状态和双边或第二原发性乳腺癌。优势比及其相关的95%可信区间(CI)计算。一个值≤0.05被认为是显著的。SAS软件9.4版本(SAS研究所Inc .卡里,NC)是利用。

3所示。结果

2016年11月至2019年1月,共有517个连续合格的患者。参与者的平均年龄是39岁(范围:19 - 78)年。在诊断时,333例(64.4%)患者40岁或更年轻。多数(n= 420,81.2%)患者激素受体(ER和/或公关)积极的疾病。人类表皮生长因子受体(HER2)在133年积极通过免疫组织化学方法(25.7%)(包含IHC)和/或荧光原位杂交(鱼)和57例(11.0%)有三阴病、表1。

在整个集团,72例(13.9%)患者致病/可能致病乳腺癌易感基因1或BRCA2突变;48(66.7%)的人BRCA2,24例(33.3%)乳腺癌易感基因1和执行一个额外的53例(10.3%)患者的vu。总共有242名(46.8%)的基因测试,因为他们50岁或更年轻的与一个或多个近亲在任何年龄与乳腺癌;40例(16.5%)阳性乳腺癌易感基因1或BRCA2。333名患者中有40岁或更年轻,致病/可能致病突变观察44例(13.2%)患者,表2。

20(35.1%)的患者57三阴病致病/可能的致病突变;16(80.0%)的人乳腺癌易感基因1,只有4 (20.0%)BRCA2。执行一个额外的7(12.3%)人的vu。在37三阴性患者疾病40岁或更年轻,12(32.4%)是积极的;除了2中乳腺癌易感基因1。三阴病的患者中有乳腺癌家族史的诊断年龄< 50 (n= 12)、5 (41.7%)乳腺癌易感基因1——或者BRCA2艾滋病患者。另一个5(55.6%)的两个家庭成员在任何年龄与乳腺癌(n= 9)阳性致病突变。图1说明了变异率患者中检测不同的迹象,而图2细节三阴性患者疾病的变异率子组。

我们也回顾了变异率根据适应症患者的数量可能有进行测试。205名(39.7%)患者只有一个指示按机构指南,只有12个(5.9%)有致病性或可能致病突变相比,25(15.1%)166(32.1%)两个适应症的患者和35例(24.0%)146名患者(28.2%)三个或更多迹象。没有创始者突变被发现,特定的基因突变的类型和频率见表3。

使用逻辑回归模型进行多变量分析。三阴性状态、历史的两个或两个以上的近亲患有乳腺癌,和历史的一个或多个近亲与侵入性卵巢癌重要的或携带致病变种(95% CI)为5.08(2.66 - -9.67),3.24(1.78 - -5.89),和2.97(1.04 - -8.52),分别为(表4)。

4所示。讨论

这是最大的乳腺癌易感基因1和BRCA2突变的研究从约旦和最大的一个地区。我们的数据表明,这种突变并不少见约旦患者选择和测试按照机构的指导方针。相反通常是在西方社会,我们的数据表明,变异率不高的年轻患者(13.2%)与整个组(13.9%)相比,显然都至少有一个风险因素。乳腺癌诊断的事实在年轻的时候在我们的地区可能是一个因素。我们的过程中结合群年轻患者纳入本研究,我们的前一个(19]研究时代的贡献,在没有其他风险因素的情况下,携带的风险乳腺癌易感基因1或BRCA2突变。

我们也注意到这组执行的利率相对较高的vu病人。这可能是有关种族问题在西方参考实验室可能没有足够的接触特定的突变中遇到我们的人口。突变检测在我们先前发表的研究(19)是由不同的参考实验室和执行类似的高的vu率,使种族假设很有趣。

三阴性患者疾病突变率最高,正如预期的那样,大部分(80%)乳腺癌易感基因1。鉴于这种积极的致病性变异率高,并未增加额外风险因素已经变异率高。唯一的例外可能是乳腺癌的家族史的存在至少两个家庭成员。然而,研究包括大量的这类患者需要解决这个问题。除了三阴性患者的疾病,患者至少两个乳房初选突变率较高(21.7%)。

我们积极的变异率明显高于我们的同事们最近报道281名黎巴嫩患者(21]。虽然说病人测试发现突变筛查指南,根据突变的发生率乳腺癌易感基因1或BRCA2基因仅为6.0%和1.4%,分别。在早期的研究中,由同一组,250名黎巴嫩病人测试在2009年和2012年之间被认为是高风险的乳腺癌易感基因1或BRCA2突变,因为在年轻的时候和/或积极的乳腺癌或卵巢癌家族史,14(5.6%)进行有害突变(7乳腺癌易感基因17BRCA2执行),31(12.4%)进行的vu。在相同的研究中,只有一个(1.4%)的74例年龄≤40年没有家族病史有致病性突变,而8(10.8%)的74例年龄≤40年的阳性家族史有有害的突变(22]。另一方面,最近的系统回顾和荟萃分析的14个研究地区试图更好的描述的患病率乳腺癌易感基因1和BRCA2突变在阿拉伯国家。研究几种方法问题,然而他们报道高失业率为20%。(23]。

我们无法解释我们之间的显著差异率和已报告在黎巴嫩。不应该有明显的种族差异,也许可以解释这种变化。63年我们的数据库,non-Jordanian病人从叙利亚,伊拉克、利比亚和巴勒斯坦和不包括在我们的分析检测乳腺癌易感基因1和BRCA2突变后测试的同样的迹象和方法论,8例(12.7%)有积极的突变。不同的入选标准测试或不同的测试方法可能会导致这种变异率的变化。

在我们之前的研究中,我们提出的挑战进行这样的研究在一个文化敏感的社会有限的资源。许多伦理和文化困难遇到并继续被遇到了我们的研究过程中。确保保密性和隐私仍在密切相关的重大问题,相对较小的社区。然而,很少有患者(4例)表达了他们的担忧标签和歧视,因此,拒绝接触时,测试他们的医生。此外,没有一个病人阳性与共享问题和解决这样的结果与高危家庭成员。地方或区域数据相关临床和心理后果缺乏积极的变异。我们正在收集这些数据的过程中更大的一部分基因检测和遗传咨询项目。

潜在的就业和社会歧视在我们以前的报告并没有解决重大问题浮出水面,在扩大我们的节目。然而,保险问题继续成为一个问题。尽管政府癌症护理保险覆盖乳腺癌易感基因1和BRCA2测试,它不包括重建手术的重要组成部分。

现在,我们确认乳腺癌易感基因1和BRCA2突变并不少见,这样的测试,咨询,并链接到减少风险的手术应该被纳入全国常规临床实践。在我们的机构,基因检测已成为高危患者经常提供按照出版机构的指导方针。此外,临床遗传癌症程序建立和操作顺利,没有重大问题。遵从性测试高危病人最近增加了我们的“关键性能指标(KPI),”数据收集和报告的质量。目前我们也扩大我们的基因检测和咨询项目,包括以外的突变基因乳腺癌易感基因1和BRCA2对于高风险患者负面测试。

当前的研究避免了许多限制我们的先前的研究。这里的样本大小不是问题,但需要更大规模的研究来研究各风险因素的贡献自己的或结合积极的突变率。

5。结论

我们最近的研究结果支持这样的结论乳腺癌易感基因1和BRCA2突变是普遍足以被纳入全国临床实践指南,为受影响的女性提供免费获取风险减少和整形手术。

缩写

置信区间:	置信区间
呃:	雌激素受体
公关:	孕激素受体
鱼:	荧光原位杂交
HER2:	人类表皮生长因子受体
包含IHC:	免疫组织化学
IRB:	机构审查委员会
联合化疗:	多学科小组
机构:	国家综合癌症网络
VUS开头:	不确定的意义。

数据可用性

数据将不会像它可能包含敏感信息网上关于突变状态。

伦理批准

这项研究是通过我们的机构审查委员会(IRB)。

同意

所有患者签署知情同意。提交的数据是完全无法辨认的,没有细节的个人报告内的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

第一作者哈构想的研究理念,计划,监督数据收集,并率先在写作手稿。第二作者LA患者咨询和监督知情同意,样品收集和遗传咨询。第三作者DJ参与分析数据和编辑手稿。所有作者都阅读和批准了手稿。

确认

作者要感谢博士Abdelghani Tbakhi, Amal al omari博士IRB,爱丽丝Haddadin太太,太太Lubna hussein Al-Useily开展这一研究的极大的帮助。

引用

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