患者的预后价值Three-DNA甲基化生物标志物软组织肉瘤

文摘

软组织肉瘤(STS)是一个高度积极和恶性间质肿瘤的异质群体。晚期或转移性STS患者的预后仍然贫穷,和STS的主要治疗患者结合主要手术,放疗和化疗。异常的DNA甲基化显示密切联系的发病机制和肿瘤进展。因此,DNA甲基化生物标记可能有潜力在准确预测STS患者的生存。为了确定一个预后生物标记DNA甲基化网站的基础上,综合分析STS的DNA甲基化状况患者的癌症基因组图谱(TCGA)数据库。所有样本随机分为训练和测试数据集。Cox比例风险进行回归分析确定一个包含三个DNA甲基化网站预后的生物标志物。kaplan meier分析表明3-DNA甲基化生物标志物歧视患者分为高风险和低风险组,在训练和测试数据集,和接受者操作特征曲线下的面积值(auc) 0.844 ( ,95%置信区间:0.740—-0.948)和0.710 ( ,95%置信区间:0.595—-0.823),分别。除此之外,这生物标志物在STS不同年龄患者预后表现优越,性别、组织起源的,治疗,和组织学亚型。与其他预后标志物相比,这生物标志物往往是一个更精确的STS病人的预后因素。此外,甲基化的网站在这个生物标志物可能为临床医生提供了一种新的方式来做出决策的干预和评估个体的治疗策略的有效性。

1。介绍

软组织肉瘤(STS)是恶性肿瘤的异质群体主要来自于间充质干细胞可存在于人体的各个部分,包括四肢、躯干,腹膜后腔(1]。相关的50多个肿瘤亚型STS已确定(2]。据最近的统计,STS情况下可能达到估计全世界有12750年和5270年的死亡人数在2019年,占所有癌症病例的0.7%和0.9%的癌症死亡分开(3]。患者的生存率和预后STS仍然非常令人失望。STS患者的5年生存率是50%,多年来没有改善(4]。生存中值仅为15个月,尤其是肺转移患者(5]。对于大多数肿瘤、风险分层和靶向治疗可以显著提高治疗效果,和研究STS显示类似的结果(6]。手术通常被认为是治疗局部STS,放疗可以降低局部复发的风险,和化疗通常是留给管理转移患者(7- - - - - -9]。这些研究表明,重要的是分层的风险STS病人准确并选择合适的治疗方式的患者管理的未来。然而,当前在这一领域的研究,被称为预后研究,相对较少和有限的专注于一个特定的STS的组织学亚型没有帮助大多数STS患者的危险分层10- - - - - -12]。

近年来,DNA甲基化被广泛视为预后生物标志物与巨大的潜力。异常的DNA甲基化起着至关重要的作用在癌症发病和进展13]。抑制某些肿瘤抑制基因甲基化催化剂的地区,它被认为是许多恶性肿瘤的共同特征(14]。遗传和nongenetic因素塑造集体DNA甲基化,可反映患者的累积暴露对一些风险因素如继代遗传,在子宫内环境、肥胖、吸烟、年龄、慢性炎症等。15]。因此,DNA甲基化标记可能帮助推断肿瘤的发病和进展。此外,DNA甲基化标记相比更加稳定与RNA和蛋白质标记(16]。由于这些优点,越来越多的研究已经说明DNA甲基化的潜力作为癌症的预后指标。例如,在肾细胞癌,GATA5经常被甲基化,显示了一个重要的协会与缩短无进展生存(17]。Hypomethylation长点缀核苷酸元素1 (1号线)不宜对结直肠癌患者的预后18]。一些学者进行了STS研究。甲基化的RASSF1A基因启动子与患者生存时间短阶段II和III STS (19]。DNA甲基化基因启动子可能导致较短生存患者的恶性STS (20.]。然而,大多数的STS甲基化分析涉及少量的样本或仅仅专注于一个特定基因的甲基化。

癌症基因组图谱(TCGA)是一个大规模的、开放的数据平台,提供269软组织肉瘤样品和相应的DNA甲基化。获得更为系统和全面的了解DNA甲基化参与STS的发病机理和发展,TCGA STS样品的全基因组DNA甲基化剖面进行了分析。作为一个结果,3-DNA甲基化预后生物标志物与多变量Cox回归分析确定。接受者操作特征(ROC)曲线和执行kaplan - meier分析显示这种生物标志物的性能预测STS患者的生存。这进一步验证了生物标志物的预测效用重组患者不同的临床特点。同时,预后3-DNA甲基化的性能与其他已知的生物标志物分子生物标志物进行比较。此外,我们分析了生物功能和这些甲基化网站的潜在影响STS的发病机理和发展,和一些建议针对提出了STS患者的治疗。

2。材料和方法

2.1。病人和DNA甲基化,TCGA的数据

269 STS患者的临床资料和相关的DNA甲基化数据参与本研究从TCGA数据库下载。DNA甲基化剖面测量的基础上,英飞纳姆HumanMethylation450 BeadChip。的β值485577 DNA甲基化的网站代表了甲基化数组强度之间的比例和总数组强度下降0(没有甲基化)和1之间(全甲基化)中列出的每个样本。数据清理过程中,样品满足以下标准被移除:(1)诊断为nonsarcoma;(2)非基本实体肿瘤;(3)样本不是从冷冻组织获得;(4)病人的存活时间是0天。与此同时,甲基化网站包含缺失值被排除在外。因此,与374831年257个样本甲基化网站保留进行后续分析。这些样品的组织学亚型属于STS(补充1)。值得注意的是,患者审查如果他们还活着,和生存的记录的天数从一开始,直到后续的结束。整个步骤数据清洗呈现在图1。所有样本被随机分组,其中一半是作为训练数据集(补充2)构建预测模型和剩下的一半作为测试数据集(补充3为验证模型的有效性。

2.2。统计分析

统计分析参与这项研究是基于开源软件R(版本3.4.4)和Perl版本(18)。的生存在R包是用于Cox比例假设检验和Cox比例风险回归分析。中华民国分析证明生物模型的准确性预测病人的总生存期(OS),和auc的计算是通过Perl。kaplan meier分析被用来阐明预后之间的关系模型和病人的操作系统。上面的分析涉及到一些统计假设测试,似然比的测试是用来评估的意义中一个或多个独立变量Cox回归分析(21]。AUC显著是否等于0.5了Z以及(22]。生存率较和‘测试是用来评估患者之间的累积生存率显著差异高和低风险。前者是敏感的长期生存,而后者是更敏感的短期生存(23]。DNA甲基化水平的差异之间的短期生存患者(≤3年)和长期生存(> 3年)由Mann-Whitney测试U测试。

2.3。预后的生物标志物建立模型

首先,Cox比例风险假设检验( )和单变量Cox比例风险回归分析( )被用来屏幕DNA甲基化的网站明显与操作系统相关的STS患者,在训练数据集,满足需求和网站被用作候选标记。然后,所有可能的组合两个,三个,四个,五个候选标记构造,多变量Cox回归分析被用来进一步屏幕这些组合与患者生存显著相关。最后,根据似然比检验的价值观3-DNA甲基化生物标志物被发现,这是最佳的生物标志物相比与其他组合。STS患者的危险分层与下列风险评分公式,由Cox回归模型的系数: 在哪里代表了患者和n代表模型中DNA甲基化网站的数量;Cox回归系数的网站吗j。甲基化水平的网站吗在病人 。根据公式(1),所有患者的风险分数计算,风险评分中值被设置为一个阈值分类患者低风险组和高危组。接下来,使用kaplan - meier曲线和生存率较和‘测试来评估关于生存的累积概率的差异在两组之间,无论是在训练和测试数据集。此外,整个数据集重新集结基于不同临床特点如性别、年龄、组织起源、组织学亚型,辅助治疗方法进一步验证签名的预后能力通过执行ROC和kaplan meier分析。

3所示。结果

3.1。STS患者的临床特点

年龄中位数257 STS的患者纳入本研究61(从20到89)和平均生存1189天(范围在15 - 5723天)。在这个数据集,男性患者与女性患者的数量不同,一定程度上,这是117年(45.53%)和140年(54.47%),分别为。此外,STS的位置是不同的。大多数样本来自连接在头部和颈部软组织,胸部、骨盆、四肢和躯干(N= 114,44.36%)。这一类是短暂的连接软组织。剩余的样本来自腹膜后腔(N= 99,38.52%)、子宫(N12.06%),和其他组织(= 31日N= 13,5.06%)包括肾、胃和卵巢。根据组织学亚型,所有样本分为39(15.17%)例fibromyxosarcoma, 59(22.96%)例脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤104(40.47%)例,10例(3.89%)例滑膜肉瘤,3(1.17%)例巨细胞肉瘤,9(3.5%)例恶性周边神经鞘肿瘤,33(12.84%)例未分化肉瘤。所有257名患者接受手术;其中,137例(53.31%)病例获得辅助药物治疗和剩余的120(46.69%)收到辅助放射治疗。根据临床特点总结了表的详细信息1。

3.2。甲基化3-DNA预后生物标志物模型的建立

单变量Cox比例风险回归分析和Cox比例风险假设检验是用来识别DNA甲基化网站,明显与操作系统相关的患者STS的训练数据集。屏幕的规则是紧随其后的是设置的阈值似然比检验的值( )和Cox比例风险假设检验( )Cox比例风险回归分析。因此,15551个站点被保留为候选标记。多变量Cox回归分析是对候选人进行标记。最后,一个生物模型包含三个CpG网站(cg19804488、cg20542822 cg07898500)被选中来分析病人的预后。根据每个站点的Cox回归系数模型,给出了风险评分公式如下: 在哪里代表了cg19804488价值,同样代表着另外两个网站cg20542822和cg07898500。显然,cg19804488 DNA甲基化水平高会导致STS患者的风险增加,而高甲基化水平cg20542822和cg07898500减少风险。相对应的基因三个CpG网站GALK1(galactokinase 1),COL6A5(VIα5型胶原链),VCX3B(可变电荷x 3 b)。Cox回归相关系数,价值观、基因符号和染色体位置如表所示2。此外,DNA甲基化水平的三个网站在短期和长期生存患者检查。图2阐释那cg19804488的甲基化水平的短期生存患者显著高于长期生存患者组( )。相比之下,cg20542822和cg07898500长期生存患者有较高的甲基化水平与患者短期生存;的值是9.91E−05年和2.07E−分别03。Cox回归分析的结果是一致的。

3.3。预后的性能3-DNA甲基化生物标志物的训练和测试数据集

一个有用的预后生物标志物应该与病人的操作系统密切相关。kaplan meier生存分析进行识别3-DNA甲基化生物标志物和病人之间的关系生存训练和测试数据集。基于上述风险评分公式(1),计算每个病人的风险评分。根据平均风险评分,患者分为低风险组及高危人群,和kaplan meier曲线。风险评分分布和平均的两个数据集提出了补充图1。生存率较和‘测试显示,累积生存率低风险组的训练和测试数据集都远高于那些高危人群(图3)。同时,kaplan meier生存分析为个人DNA甲基化进行网站测试数据集,也可以区分高和低风险病人(补充图2)。这暗示3-DNA甲基化生物标记区分STS的风险患者表现出更好的性能比这些网站仅签名。

验证的预测性能3-DNA甲基化生物标志物,ROC曲线分析的训练和测试数据集。auc是0.844 ( ,95%置信区间:0.740—-0.948)和0.710 ( ,95%置信区间:0.595—-0.823)(图4),分别。它表明,3-DNA甲基化生物标志物预测STS的OS病人表现良好。因此,3-DNA甲基化生物标志物可以用作STS病人的预后因素。

3.4。识别预后的生物标志物的性能通过重组数据集具有不同的临床特点

临床特点是重要的指标预测患者的存活率STS (24),包括年龄、组织学亚型和肿瘤的位置。因此,样本重整旗鼓基于不同预后的临床特点进行进一步验证3-DNA甲基化生物标志物的鲁棒性和独立性。数据集被分为一组病人辅助药物治疗和一群病人辅助放射治疗。在两组中值风险分数−−2.174和2.233,分别。kaplan meier分析表明,3-DNA甲基化生物标志物显著卓越的高和低风险患者,与Log-rank和‘测试值小于0.001(图5)。此外,auc是0.769 ( ,95%置信区间:0.659—-0.879)和0.801 ( ,95%置信区间:0.698—-0.905)。它建议不同的辅助疗法并没有阻碍我们的生物标志物的预后效果。此外,患者分为两组的平均年龄61年作为分界点(补充图3)。组患者在61年(n= 128、49.8%)的年龄和组患者年龄超过61 (n= 129,50.2%)表现出显著差异在高风险和低风险病人之间的存活率( )。auc是0.734 ( ,95%置信区间:0.599—-0.870)和0.815 ( ,95%置信区间:0.721—-0.908)。在男性和女性患者组,高危患者组的生存时间也显著低于低风险病人组(补充图4)。auc是0.785 ( ,95%置信区间:0.665—-0.915)和0.773 ( ,95%置信区间:0.676—-0.870)。不同的组织学亚型,考虑到有限的样本大小,样本重新分配分成三组:平滑肌肉瘤(N= 104,40.47%)、脂肪肉瘤(N= 59岁的22.96%),以及其他亚型的肉瘤(N= 94,36.57%)。在三组,auc是0.792 ( ,95%置信区间:0.665 - -0.920),0.790 ( ,95%置信区间:0.626—-0.953),和0.806 ( ,95%置信区间:0.692—-0.919),分别为(补充图5)。此外,无论肿瘤位于何处,包括腹膜后,连接软组织,和其他组织,kaplan meier和ROC分析表明,在每组,低风险患者的预后比高危患者(补充图6)。上述结果总结在表3。

3.5。预后3-DNA甲基化生物标志物相比的优势与其他生物标记

先前的研究已经报道几个与软组织肉瘤预后的生物标志物。例如,贾等人解释说,高表达的基因p16和NM23-H1在STS的患者与良好的预后密切相关(25]。PARP1表达被认为是STS(患者的预后因素26]。低表达的基因表皮生长因子受体和HIF-1在STS的病人通常导致预后不良(27]。Pollino等人的结果说明基因表达增加SDP35促进了STS转移的进展,可以作为一个独立的患者不良预后的标志(28]。甲基化的MST1显示与有利患者预后显著相关STS (29日]。预后的生物标志物的STS建立在上面的研究中,预测效率评估,相比之下,在这项研究中确定的生物标志物。这些生物标志物的auc图所示6和更多信息提出了补充表1。它显示预后3-DNA甲基化生物标志物的性能远远优于其它生物标志物。值得注意的是,MST1甲基化标志物显著的性能高,低风险的STS病人也被评估。结果总结在表3。kaplan meier和ROC曲线所示补充数据7- - - - - -11;他们表明MST1甲基化生物标志物代表表现不佳的患者超过61岁,接受放射治疗的患者,和群主连接软组织的病变患者头部,颈部,胸部,等。此外,在所有的团体,MST1甲基化生物标志物的AUC值明显低于3-DNA甲基化生物标志物。因此,在甲基化生物标志物方面,我们3-DNA甲基化生物标志物具有更多的优势。

4所示。讨论

这项研究是第一个系统地分析全基因组DNA甲基化的STS TCGA病人的数据库。高转移率和死亡率仍然是STS的障碍在大多数患者(30.]。因此,它具有重要意义寻找危险分层和预后标志物指导临床医生计划STS患者的治疗方案。因此,3-DNA包含3 CpG甲基化生物标志物网站(cg19804488、cg20542822 cg07898500)被确定通过单变量和多变量Cox回归筛选。3网站的异常甲基化是密切与STS患者的生存。kaplan meier和ROC分析表明这种生物标志物显示性能优越在预测STS患者的生存。进一步确认可行性,数据集重整旗鼓根据不同的临床特征,比如年龄、性别、来源的组织,等。特别是,无论使用辅助治疗,kaplan meier分析表明,3-DNA甲基化生物标志物识别患者的生存区别高、低风险。此外,auc在所有这些团体超过0.7。同时,与其他预后标志物相比,生物标志物的AUC是高得多。上述结果表明,生物标志物是一个有用的独立预后因子的STS患者的临床特点。

更多的样本和跨平台的数据集可以广泛证实本研究的结果,需要持续的关注。预计将会有更多的数据集,可用于在未来加强我们的结论。与此同时,需要更多的调查如何3-DNA甲基化生物标志物参与STS的发病机理和发展。

如前所述,在STS方面,很少有研究DNA甲基化预后生物标志物和没有人到目前为止已经应用于临床实践。然而,随着DNA甲基化检测技术的不断发展,我们的研究可能为临床医生提供一个新的方向决策有关干预措施和评估个体治疗策略的有效性。半乳糖激酶(GALK1)是半乳糖代谢的主要酶。唐等人报道GALK1可能是一个新的目标治疗肝细胞癌(HCC)和还透露,半乳糖代谢途径展现出一个新的转录后的调控蛋白表达的影响PI3K / AKT信号通路在肝细胞癌31日]。然而,PI3K / AKT信号通路已经被证明是一个潜在的治疗目标在STS (32,33]。因此,是否GALK1可以通过半乳糖通路调节PI3K信号通路在STS的患者,从而促进肿瘤的发病和进展,应进一步研究。类型6胶原蛋白5链(COL6A5)也被称为COL29A1,它的变化是与特定的皮炎(密切相关34]。除此之外,COL6A5LAIR-1作为一个功能的配体,可以直接抑制免疫细胞的激活。这些细胞将失去抗肿瘤反应,促进肿瘤进展。(35]。在肿瘤免疫治疗的重大突破,但仍有很多争议在STS。一些免疫检查站包括PD-1 / PD-L1 CTLA-4和其他阻断疗法只能在STS(微妙的影响36]。也许不同的免疫目标应该调查。可能的调节机制COL6A55月LAIR-1提供新的策略。的功能VCX3BVCX / Y家族的一员,尚未被清楚地描述。它可以推断该基因可能增加一些mrna的稳定性,因为的能力之一VCX-A序列相似性高VCX3B是抑制mRNA开瓶。更多的基因功能及其与STS应该评估进行进一步的实验。

我们也担心这种现象,内脏肉瘤患者和肿瘤源自内脏经常有类似的症状。例如,一些胃肠道症状,如腹痛、体重减轻、肝斑,或者贫血通常在胃肠道间质瘤患者之间共享和共同的腺癌。子宫平滑肌肉瘤和常见的子宫恶性血液病患者都伴有无痛性阴道出血(37]。因此,一些内脏肉瘤通常管理主要器官肿瘤而不是STS (38]。这是可以原谅的,如果这种现象不干扰STS患者的治疗效果。然而,我们的研究显示,STS在不同器官的治疗效率可以通过使用相同的预测预后的生物标志物。这表明内脏肉瘤有共同点,区分他们从肿瘤的主要器官。因此,对待不同的内脏肉瘤和开展靶向治疗可能是一种有效的新想法。

5。结论

基于全基因组DNA甲基化分析概要257 STS TCGA的病人,一个3-DNA甲基化生物标志物与患者的生存显著相关STS被确认,这同样体现了STS不同年龄患者预后实用性,性别、组织学亚型,主要器官,等。此外,3-DNA甲基化生物表现出更多的优势在预测STS的生存患者相比与其他预后标记之前被报道。因此,本研究可以作为生物标志物发现STS患者预后的生物标志物。

数据可用性

本研究使用公共数据访问在癌症基因组图谱(TCGA)数据库。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的新上海大学医学研究生创新基金项目和国家自然科学基金(批准号11771277)。

补充材料

补充1:本研究中使用的257肉瘤样品;相应的组织学亚型都属于软组织肉瘤。补充2:129个样本的训练数据集。补充3:128个样本的测试数据集。补充表1:操作系统和DNA甲基化水平和基因表达的3-DNA甲基化生物标志物和其他已知的生物标记物上面列出的测试数据集。补充图1:分布直方图的风险评分基于3-DNA甲基化生物标志物在训练和测试数据集。补充图2:kaplan meier和ROC分析3个网站的测试数据集。补充图3:kaplan meier和ROC曲线在两组;分组是根据其年龄中位数为61年最初的诊断。补充图4:kaplan meier和ROC曲线对STS病人在不同性别组。 Supplementary Figure 5: Kaplan–Meier and ROC analyses for STS patients whose tumors belong to different histologic subtypes. Supplementary Figure 6: Kaplan–Meier and ROC analyses for STS patients with tumor originating from different tissues. Supplementary Figures 7–11: Kaplan–Meier and ROC analyses of the MST1 methylation biomarker for STS patients with different clinical characteristics.(补充材料)

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