小分子核糖核酸作为潜在的抗癌疗法的发展

文摘

小分子核糖核酸(microrna)功能的小型非编码rna在细胞的转录后的水平调节的过程。microrna的表达产生至关重要的影响细胞生长,如细胞增殖和生存。在癌症,microrna启动致癌作用,致癌基因的超表达microrna (oncomiRs)或减少肿瘤抑制microrna的表达已经被报道。在本文中,我们讨论的参与microrna在肿瘤发生,合成microrna的角色模仿或antagomirs克服肿瘤生长,microrna的交付,和方法,以提高它们的治疗潜力。

1。介绍

旁边的癌症死亡的第二个原因是缺血性心脏病和中风。GLOBOCAN 2018估计超过1810万全球2018年新癌症病例和960万例死亡(1]。异常细胞生长,包括基因表达的失调可以启动致癌作用。随着时间的推移,癌细胞扩散或转移到身体的其他部位,进一步复杂化的疾病治疗方法。目前治疗癌症,如手术、化疗和放疗并不完全成功。因此,有必要开发其他策略来补充传统的疗法。大量研究证实,超表达的小分子核糖核酸(microrna)有可能促进癌症发展(2]。有趣的是,一些microrna已确定起到抗癌作用。因此,定义审讯的致癌microrna (oncomiRs)会导致违规肿瘤抑制基因表达或增强的microrna可能成为潜在的治疗方法。

发现lin-4 microrna秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)导致了其他microrna的识别植物,动物,和人类3]。分子生物学的中心法则包括脱氧核糖核酸(DNA)的转录信使核糖核酸(mRNA)和信使核糖核酸的翻译成蛋白质。microrna短序列的非编码rna(19到24核苷酸)功能在转录后的阶段,在那里他们可以调节蛋白质翻译过程。microrna有能力结合互补序列的mRNA (UTR), 3′端非翻译区和绑定的microrna的信使rna将阻止蛋白质翻译的发展4]。然而,碱基对绑定不需要完美的绑定的所有20 microrna的核苷酸。因此,一个microrna的可以调节许多基因表达式,和多个mrna的翻译可以由一个microrna。microrna已报告控制超过50%的人类基因是位于癌症相关的基因组区域,形成中央节点点在癌症发展途径5,6]。这表明,microrna可能起到至关重要的作用在人类癌症的发病机制。

2。microrna生源论

microrna在非编码DNA序列没有转译成蛋白质。然而,他们发现了在调节基因表达。microrna的生物起源最初始于转录的非编码区域变成一个大主记录(pri-miRNA)的RNA聚合酶II。Drosha,接下来,核糖核酸酶III酶将与RNA的专业结合蛋白(DGCR8)形成了复杂的微处理器,和尾巴pri-miRNA将被删除生产前兆microrna (pre-miRNA)。Pre-miRNA将穿越核膜的援助Exportin-5蛋白质。在细胞质中,核糖核酸酶III帽子与transactivation响应元素将形成一个复杂的rna结合蛋白(TRBP)和劈开pre-miRNAs茎环结构,导致microrna的双核苷酸长度年龄在18岁至25岁之间。双链将会解除,让成熟的内链RNA-induced沉默复杂(RISC),而乘客链microrna的退化(7]。RISC将前往在mRNA(找到目标序列8]。该地区可以结合完美配对的microrna的称为“种子序列”,主要是位于从5′核苷酸位置2 - 7日microrna的结束。完美的配对的microrna与目标mRNA促进信使rna降解,而不完美的碱基配对会导致蛋白质转译镇压(图1)[9]。突变基因编码Drosha等四个关键酶,Exportin-5,帽子,Argonaute 2参与microrna的生源论中常见癌症(10]。

3所示。microrna在癌症

癌症是世界上最重要的病理miRNA-mRNA相互作用,许多microrna的目标站点都聚集在癌症相关的基因区域。到目前为止,已经发现了大约28465个microrna [11]。因此,microrna是主监管机构在蜂窝网络。microrna的表达的失调一直报道与阶段,进展、转移的癌症(12]。microrna可分为oncomiRs或肿瘤抑制microrna。OncomiRs既定的过表达和压抑的肿瘤抑制基因的翻译,从而促进肿瘤细胞生长。因此,高表达的oncomiR显著增加致癌性质如细胞增殖、迁移和入侵。另一方面,肿瘤抑制microrna通常抑制翻译为致癌基因的信使rna编码,从而抑制肿瘤发生和随后的癌症的发展。microrna与oncomiR或肿瘤抑制功能展示在表1。

等调节oncomiRs miR-21, mir - 17 - 92集群和mir - 155可以增加肿瘤发生。miR-21是其中一个最常见的过表达oncomiRs在不同类型的实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤,胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌症,以及淋巴瘤(13]。miR-21的microrna目标多个致癌信号级联以及引起全球癌症的基因表达失调。过度的miR-21已经证明目标数组的肿瘤抑制基因等程序性细胞死亡4 (PDCD4)、磷酸盐和tensin同族体(PTEN),有关系,原肌球蛋白1 (TPM1) [13- - - - - -16]。这个过程促进细胞增殖、转移、入侵和chemoresistant表型。

另一个oncomiR, mir - 17 - 92集群,也是转录调节在几种类型的癌症包括淋巴瘤、肺癌、结肠癌、和胃肿瘤(18]。mir - 17 - 92集群由miR-12 miR-18a, miR-19a, miR-20a, miR-19b, mir - 92 a,据报道促进肿瘤增殖和诱导血管生成在癌症一般通过激活原癌基因激活(18,19]。

mir - 155是一种发现的著名的肿瘤促进microrna在淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。高水平的mir - 155与不良预后相关(20.,21]。先前的研究显示,过度的mir - 155直接表达下调SHIP1和C / EBPβ基因,因此阻止了b细胞分化和增强细胞生存(38,39]。此外,mir - 155也下调肿瘤抑制蛋白的表达,冯Hippel-Lindau (VHL),导致诱导血管生成,促进了癌细胞生存(22]。

另一个microrna在癌症病理miR-10b截然不同的角色,参与晚期恶性肿瘤,它促进肿瘤细胞侵袭转移关系。过度的microrna的胶质母细胞瘤中发现,乳房,和食道癌症23- - - - - -25]。这个microrna的积极调控细胞迁移和入侵通过减少肿瘤抑制基因的表达,Kruppel-like因子4 (KLF4)在人类食管细胞(25]。另一方面,miR-10b也表达下调的成员同源框dna结合域转录因子称为HOXD10在乳腺癌和卵巢癌,导致prometastatic表型(40,41]。mir - 221和mir - 222高度同源,及其upregulation证明在人类肿瘤的几种类型。miR-221/222显示增强细胞的过度增长,移民,和入侵在乳腺癌、肺癌和肝癌表达下调PTEN [42]。

相比之下,microrna如let-7和miR-34家庭被抑制翻译调控细胞凋亡的信使rna编码癌基因蛋白或细胞分化[43,44]。因此,他们可以防止肿瘤的发展,被称为肿瘤抑制microrna。let-7的表达是减少结肠癌、乳腺癌、肺癌和与贫穷有关生存(45- - - - - -47]。的upregulation let-7已被证实能抑制肺癌的生长在体外(48]。先前的研究表明,let-7 prooncogene RAS蛋白表达增加的差别,对这些肺肿瘤(28,29日]。

三个miR-34家族成员,miR-34a miR-34b,和miR-34c下调在肺癌、乳腺癌、结肠癌、和其他癌症(30.- - - - - -33]。他们被肿瘤抑制基因p53的转录调节30.]。miR-34a p53-mediated细胞凋亡中发挥了重要作用在DNA损伤的抗凋亡蛋白bcl - 2和SIRT1的直接目标31日]。此外,刘等人表明miR-34a可以抑制前列腺癌干细胞和转移通过直接抑制CD44 (32]。miR-34a表达式的损耗在癌症相关的转移和复发,而恢复miR-34a表达式相关的细胞凋亡,改善化疗和放疗的疗效。

另一组的肿瘤抑制microrna miR-15a miR-16,被首次报道异常表达在2002年癌症,和损失的microrna显示与不良预后有关在慢性淋巴细胞白血病和结肠癌患者34,35]。miRNA-29家族(miR-29a miR-29b, miR-29c)被证明是异常表达在多种癌症。miR-29的差别的证据表明,对这些家庭是与肿瘤发生相关以及癌症恶化[36]。Fabbri et al。37)报道,miR-29可能作为肿瘤抑制干扰肿瘤抑制基因的甲基化,这个microrna的目标所涉及的酶DNA甲基化(DNA甲基转移酶3和3 b)调节的肺癌。miR-29能够激活methylation-silenced肿瘤抑制基因的表达,包括脆性组氨酸三蛋白质(FHIT)和WW domain-containing氧化还原酶(WWOX) [37]。

众多在体外以及在活的有机体内有研究报道,镇压microrna的表达可能促进肿瘤发生。致癌的活动或肿瘤抑制microrna并不是限制肿瘤的类型或其起源的肿瘤细胞增殖和转移到遥远的器官(49,50]。虽然给出的示例组成的一个小子集microrna参与癌症的发展,他们强调microrna表达的概念,针对异常可能有前途的影响未来的癌症疗法的发展。

4所示。microrna的放松管制的癌症机制

肿瘤细胞已经知道有管制microrna的表达4,51]。增加或减少的microrna肿瘤通常导致基因异常,表观遗传,转录调控,改变或缺陷的microrna的生源论路径(51]。例如,失去miR-15a和miR-16-1集群在染色体13 q14 microrna的放松管制的癌症的原因之一。肿瘤发生通常与染色体畸变有关,如放大,删除或易位的特定基因组区域周围的microrna基因。全基因组分析报道大量的microrna基因是位于癌症相关的基因区域或脆弱的网站,在杂合性丢失最少的地区,最小的区域放大,或一般断点地区(52]。

microrna的表达是密切监管不同的转录因子。转录因子可以激活诱导的转录pre-miRNAs microrna。这个过程是在某些情况下,组织microrna的报道是激活转录因子在分化。microrna的之间的关系和转录因子在癌症,已确定和改变表达的关键转录因子,如原癌基因p53, E2F被发现导致管制的microrna的表达可能促进肿瘤发展53- - - - - -57]。

此外,也可能影响表观遗传学改变microrna的表达。变更将涉及基因组DNA hypomethylation,异常的DNA甲基化的肿瘤抑制基因,以及组蛋白修饰的破坏模式(58]。在大多数癌症,CpG岛在启动子区域的甲基化可能导致遗传性肿瘤抑制基因的转录沉默。Fazi等人表明,mir - 223表达被AML1 /埃托奥epigenetically沉默,最普遍的急性骨髓leukemia-associated融合蛋白通过CpG甲基化(59]。此外,斋藤等人报道,17 313个人类microrna在膀胱癌T24细胞调节并发处理后与DNA甲基化和组蛋白乙酰化抑制剂(60]。在所有microrna, mir - 127嵌入CpG岛与减少癌细胞的表达显著增加表达的治疗后,紧随其后的差别,对这些protooncogene BCL6。这些数据表明,DNA脱甲基作用和抑制组蛋白脱乙酰酶能够激活microrna的表达可能作为肿瘤抑制。在另一项研究中,Lujambio等人表明CpG甲基化与mir - 148 a的沉默和miR-34b / c由于甲基化肿瘤(61年]。恢复这些microrna在肿瘤与能动性的障碍,肿瘤的生长和转移在活的有机体内。因此,这些结果表明表观遗传调控microrna的表达在肿瘤发生的作用。

microrna的生物起源是由一些酶和调节蛋白,如Drosha帽子,DGCR8 Argonaute蛋白质,Exportin-5允许正确的microrna的成熟从初级microrna的前兆。因此,突变或异常表达的任何部分的microrna的生源论系统可能会导致异常的microrna的表达,与不良预后相关,肿瘤进展(62年,63年]。

5。治疗目标microrna在人类癌症

自microrna参与肿瘤扩散,入侵和转移,miRNA-based基因治疗成为癌症治疗的新策略。有两种治疗策略旨在重建生理microrna的表达在肿瘤细胞,通过抑制microrna的活动当oncomiR过表达或通过恢复microrna的活动当肿瘤抑制microrna的压抑。

5.1。microrna的抑制疗法

microrna的抑制疗法应用于抑制功能的oncomiRs显著调节肿瘤细胞并帮助恢复正常的肿瘤抑制基因的表达和功能。OncomiRs可以通过应用反义抑制anti-miR寡核苷酸(AMO),锁核酸(放大器),microrna的antagomirs, microrna的海绵64年]。这些方法的基本原理包括microrna的抑制剂本质上是互补的单链寡核苷酸和能够分离内生microrna无法分辨的结构,导致失活和消除RISC的成熟的microrna。

阿莫斯是单链,化学改性对17-22反义寡核苷酸,核苷酸和设计互补的microrna的兴趣(65年]。这反义寡核苷酸旨在结合互补的成熟的microrna和抑制与其特定的信使rna microrna的目标之间的相互作用,从而使正常的翻译。放大器是一个修改AMO [66年]。LNA-modified反义寡核苷酸能够显示更高的热稳定性和亲和力的microrna的目标分子,有更高的溶解度,增加代谢稳定性在活的有机体内交货(67年]。一个在活的有机体内Griveau等人的研究表明,LNA-modified反义寡核苷酸能够沉默中miR-21在恶性胶质瘤,导致细胞显著减少可行性以及细胞内的半胱天冬酶水平升高(68年]。

Antagomirs 23核苷酸单链RNA分子化学修改补充目标microrna加强RNA的稳定性和防止退化(69年,70年]。马等人报道,沉默miR-10b使用antagomir抑制转移的小鼠乳腺肿瘤模型。他们还报告说,沉默的microrna与antagomirs显著降低miR-10b水平和诱导功能的水平至关重要的miR-10b目标,HOXD10 [41]。

除了采用多次治疗,microrna的海绵也被用来抑制oncomiRs。microrna的海绵是一个类包含多个人工microrna的结合位点的rna与内生microrna的microrna的绑定目标(71年]。在乳腺癌细胞,miR-9过表达和阻碍的表达是携带者,肿瘤抑制基因。包含四个microrna的海绵miR-9结合位点的功能能够有效地阻止miR-9背景和恢复内源性表达,从而抑制转移(72年]。最近,一个新设计的人工microrna的海绵已经产生。由天然环状RNA (circRNA)记录作为内生microrna的海绵、功能性人工circRNA海绵使用一个简单的酶结扎方法合成。这个人工circRNA分子设计作为一个外生microrna的抑制剂,有效地约束和抑制成熟的RNA,因此显示治疗潜在的(73年]。一个circRNA可能通过不同的microrna的绑定网站管理一个或多个microrna在一个循环序列。刘等人设计circRNA海绵miR-21和mir - 221进行圆周sponge-producing向量,据报道更有效地抑制microrna的目标相比,线性海绵在恶性黑色素瘤细胞系。转染的circRNA针对miRNA-21显示抑制胃癌细胞的增殖,诱导凋亡和解除对全球蛋白表达(74年]。

5.2。microrna的修复治疗

microrna的恢复治疗用于诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖通过恢复外源性肿瘤抑制microrna的表达下调肿瘤细胞。microrna的恢复治疗可以实现通过使用合成microrna的模仿或采用病毒载体表达microrna。microrna的模仿能够恢复正常功能的内生microrna代替microrna的损失。化学改性RNA工器可以加载到RISC提供下游目标mrna的抑制(64年]。各种研究表明microrna的修复治疗的效率在体外和在活的有机体内。例如,添加microrna的模仿导致前列腺癌细胞系miR-15明显的细胞凋亡和抑制细胞增殖75年]。的在活的有机体内研究k - ras基因在突变小鼠鼻内let-7管理有效地抑制肿瘤的生长通过阻断细胞增殖和细胞周期通路(76年,77年]。

microrna的修复治疗的另一个策略是使用诸如adenoviral microrna的表达载体,慢病毒和逆转录病毒载体的microrna的表达增加导致肿瘤的抑制。哥打等人报道的损失miR-26的表达在人类肝脏癌症,即使它是在正常组织高水平表达78年]。异位表达的microrna在肝癌细胞系诱导细胞周期阻滞。静脉注射重组腺病毒携带miR-26导致抑制致瘤性的增强肿瘤细胞凋亡和抑制细胞生长没有任何毒性的迹象。

6。挑战在发展中miRNA-Based疗法

microrna的癌症疗法的使用近年来获得了极大关注。尽管有一些进步使用microrna抑制和恢复疗法在临床前研究中,为他们的成功交付具有挑战性的障碍仍然存在。microrna的治疗癌症的主要障碍是交付microrna的拮抗剂或microrna的模仿目标肿瘤组织与有效渗透进入肿瘤质量。异常肿瘤血管的压缩以及漏水的结构导致血液灌注,减少交付的裸体microrna的功效[79年]。

microrna的交付的另一个挑战是维持microrna在流通的完整性和稳定性。修改的或裸体血清microrna在几秒内迅速退化的核酸酶,如核糖核酸酶a类型和被清除血液循环。此外,赤裸裸的microrna迅速通过肾脏排泄,结果在短半衰期的体循环(80年]。此外,microrna也能够诱导免疫毒性。系统性的microrna的激活先天免疫系统,导致突然的毒性和大量不必要的副作用。microrna的系统性管理工器可能引发炎性细胞因子的分泌和I型干扰素(ifn)通过toll样受体(通常)。

的一个巨大问题microrna的疗法是microrna的不相干的副作用。因为它们是针对多个通路的设计通过3′UTR完美匹配,microrna可能导致不良多肿瘤抑制基因的基因沉默。非标靶基因沉默可能引起潜在的毒性和随后降低了治疗效果。组合策略可以被添加到microrna的治疗以防止不受欢迎的脱靶效应(81年]。多功能纳米粒子,codelivered microrna的小干扰rna可能沉默,某些致癌途径和激活肿瘤抑制microrna据报道避免脱靶效应(82年]。

7所示。交付miRNA-Based疗法

改善的功效microrna的交付,主要有两种策略:当地(intratumor)或系统交付。当地的交付是有益的,因为它需要低剂量的microrna的,显示减少毒性,可以选择性地传递microrna目标组织(83年]。然而,当地交付只是用于实体肿瘤,它不是有用的白血病等血液恶性肿瘤。此外,当地交货也不适合转移的癌细胞中观察到晚期疾病不暴露在RNA药物流通。因此,系统交付是一个首选的给药途径,因为它提供了更高的效率biodistribution药物的目标组织。已经取得了显著的进展在建立系统性microrna的交付策略。目前,病毒和病毒microrna的运载系统都是使用有特定的优点和缺点的方法(表2)。

7.1。病毒的向量

使用病毒载体交付microrna是一种有效的方法。病毒载体系统具有低免疫原性和低毒性,并且没有限制大小的基因。由于这些特性,病毒的交付已经变得更受欢迎,广泛应用于microrna的交付,因为它可以提高细胞吸收和反义寡核苷酸的药理功效在活的有机体内。病毒传递向量可以分为三类,包括lipid-based向量,聚合物向量,和无机particle-based向量。

安装7.1.1。Lipid-Based向量

研究最多的车辆交付的microrna是lipid-based向量。Lipid-based方法使用脂质复合物称为脂质体作为交付航空公司。有三种类型的脂质体基于费用如阳离子、阴离子和中性脂质体。例如,阳离子lipoplexes最普遍用于病毒的交付系统,因为他们有独特的特征,如高亲和力与细胞膜,nonimmunogenic,不致病的,容易产生。系统交付miR-29b采用阳离子lipoplex为非小细胞肺癌(NSCLC)被证明miR-29b的表达增加五倍和大约60%的减少了肿瘤的生长速度(84年]。朴等人证明了pre - mir - 107的交货在头颈部鳞状细胞癌的临床前模型使用阳离子脂质纳米颗粒显示减少45.2%的肿瘤生长相比pre-miR治疗控制(85年]。

Lipofectamine®、过境®2020,Oligofectamine™几个商用阳离子脂质体的例子有能力运送核酸进入细胞(86年,87年]。然而,最重要的脂质体交付系统的缺点是纳米粒子的稳定性导致血清非特异性结合血清蛋白质。增强循环半衰期,接合的脂质与亲水聚合物如聚乙二醇(PEG)的高度可能增加其稳定性,导致长半衰期高达72小时血清(88年]。

脂质体提供机会与各种化疗药物结合microrna的交付可能导致协同,提高治疗效果。顺铂耐药性治疗和改善的障碍,cisplatin-coated脂质体含有mir - 375在肝细胞癌(HCC)是利用。结合纳米粒子是由两个反向状组成的氯化钾溶液和可溶性独联体-diaminedihydroplatinum (II)涂以阳离子脂质层,mir - 375的集成到lipid-coated顺铂。在体外分析研究显示,这种类型的codelivery显示的有效逃避mir - 375以及诱导细胞凋亡率和细胞周期阻滞在肝癌细胞(89年]。

7.1.2。聚合物基向量

聚合物载体获得了突出的位置在病毒载体由于其积极的属性,如低毒性和免疫原性和高可以操纵成分变化和提高细胞吸收,组织特异性和稳定性。聚合物载体的例子有表面(PEI)、保利lactic-co-glycolic酸(PLGA), polyamidoamine (PAMAM)。贝聿铭是应用最广泛的阳离子聚合物由于其转染效率高。高分子量裴提供高转染效率高的毒性,而低分子量裴更不会引起排斥的效率较低。易卜拉欣等人使用低分子量裴交付miR-33a模仿以及mir - 145为结肠癌异种移植小鼠,和microrna的聚合物纳米颗粒导致增加细胞死亡和减少肿瘤的生长(90年]。此外,交付mir - 145封装在短聚氨酯和支表面(PU-PEI)与顺铂减少肿瘤的生长和转移的肺癌异种移植物模型(91年]。

PLGA是一个著名的食品和药物管理局(FDA)批准了无毒、生物相容性、生物可降解聚合物用于药物输送以及交付anti-miRNAs [92年]。PLGA-based交付系统能够持续释放药物和支持多个靶向配体的表面的物理吸附。李等人表明,治疗PLGA-based纳米颗粒/ mir - 221抑制细胞生长抑制剂复合物,集落形成能力,迁移和入侵肝细胞癌(93年]。此外,PLGA聚合物也可以修改。表面改性的PLGA与挂钩的保留和循环时间显著延长粒子在活的有机体内(94年,95年]。例如,粒子表面修饰已经成功codelivered anti-miR-10b anti-miR-21,导致减少肿瘤生长在小鼠乳腺癌异种移植96年]。的优点之一使用PLGA交付系统高负荷容量的PLGA颗粒。交付的共聚物PLGA和裴是利用有效的高承载能力的PLGA和高效的裴细胞吸收。王等人表明,玻尿酸acid-coated PEI-PLGA纳米粒子codelivered与阿霉素化疗药物和mir - 542 - 3 - p诱导药物吸收好,导致三阴性乳腺癌细胞(细胞毒性97年]。

PAMAM是带正电的聚合物表面与大量的氨基酸组。不同于undegradable裴,PAMAM可生物降解和生物相容性的聚合物显示毒性相对较低。任等人证明anti-miR-21人类胶质母细胞瘤细胞的交付使用PAMAM作为载体能显著诱导细胞凋亡,减少细胞生长98年]。此外,康德等人表明,共轭的RNA三重螺旋PAMAM G5聚合物包括mir - 205和反mir - 221导致减少90%,肿瘤大小和增加生存(99年]。

7.1.3。无机材料交付

除了脂质和聚合物,无机纳米粒子在许多研究利用microrna的交付。microrna的交割的无机载体的例子包括金纳米粒子(AuNPs),碳纳米管,铁氧化物纳米颗粒。无机载体的优点是无毒、nonimmunogenic,有很高的稳定性在活的有机体内,相对容易生产。然而,常见的问题与无机纳米粒子是运营商和核酸之间的相互作用。无机运营商长期胶体稳定在没有表面活性剂的水溶液和非特异性亲和力许多官能团存在于生物系统(One hundred.]。

AuNPs被用来有效地交付microrna乳腺癌和前列腺癌的细胞在体外。郑伊健等人的研究设计了一种高亲和性黄金nanoparticle-based nanocarrier修改与硫醇盐rna, mir - 145是杂化的rna AuNPs。AuNP-RNA-miRNA载体复杂的成功交付和调节mir - 145的表达在乳腺癌和前列腺癌的细胞101年]。

碳酸磷灰石提出了一个有吸引力的特点在无机纳米粒子由于其生物降解性,非均匀电荷分布,和纳米粒子很容易生成102年]。侯赛因等人证明有效的转染肿瘤抑制microrna为结肠癌细胞使用碳酸apatite-based交付系统(103年]。节目等人报道,碳酸磷灰石系统性管理制定mir - 4689显著抑制肿瘤的生长在活的有机体内通过直接针对喀斯特以及一种蛋白激酶(104年]。另一方面,井上等人还显示,在鼠标异种移植模型中,系统管理miR-29b-1-5p使用碳酸磷灰石作为运载工具显著抑制肿瘤的生长和扩散KRAS突变结肠癌细胞没有任何特殊的毒性(105年]。

7.2。病毒载体

病毒载体为基础的系统,如逆转录病毒、慢病毒和腺病毒、腺相关病毒(AVV)被修改在某些特定基因组区域,以便他们无法复制,和他们的安全可能增加。病毒载体运载系统的优点是高转染效率和高水平的microrna或antagomirs常数表达式。例如,慢病毒miR-34a表达系统显示显著诱导miR-34a的表达和增强在多发性骨髓瘤细胞凋亡。慢病毒vector-transduced多发性骨髓瘤异种移植的本构miR-34a表达式显示显著增长抑制严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠106年]。此外,慢病毒载体也被用来提供miR-34a前列腺癌细胞,并获得的数据显示,抑制肿瘤细胞转移和延长动物的生存32]。

miR-26a由AAV的系统性交付和交付到人类肝癌能引起细胞周期阻滞,细胞凋亡的肿瘤细胞,抑制肿瘤的生长。此外,AAV-miR-26系统性管理显示无法觉察的毒性(78年]。因此,使用装甲防护microrna的修复治疗是癌症治疗的安全有效的策略。最近的研究显示液的纳米脂质囊泡释放的病毒感染细胞,他们能够封装和交付RNA治疗到靶细胞。Pegtel等人表明,病毒感染细胞包装病毒编码的microrna液,和microrna的货物未感染靶细胞(后来被交到107年,108年]。这表明,液可以用于治疗microrna的交付。例如,液来自病毒靶向肝细胞被设计用来提供治疗microrna治疗肝癌(109年]。

8。Nanotherapy瞄准肿瘤微环境

肿瘤微环境中发挥着重要作用在控制nano-chemotherapeutics的分布和生物效应。肿瘤微环境的复杂性降低交付有效浓度的常规药物杀死癌细胞。这导致了使用不同的策略涉及nanoparticulate药达到肿瘤特异性以及增强化疗药物的治疗指数。至关重要的生物学研究设计一种有效的药物治疗肿瘤,可以击败耐药性,废除肿瘤恶化,阻碍转移(110年]。一般来说,针对策略集中在启动肿瘤微环境促进吸收nano-chemotherapeutics也是人们针对肿瘤通过使用适当的方法(如受体表达,酶,或肿瘤微环境调制。

Nano-chemotherapeutics取决于肿瘤脉管系统中,进入肿瘤间质吸收的药物。然而,定位肿瘤微环境内的nano-chemotherapeutics也可以受到孔隙流体压力增加,受损的细胞外基质(ECM)成分,增强细胞分裂,并降低淋巴引流(111年]。因此,肿瘤相关血管的重要目标之一是获得定位肿瘤生长抑制的抗血管新生化学疗法。快速增长的肿瘤血管被观察到的异常特征,如形状不规则,脆弱,有曲折的结构,和扩张112年]。这些异常导致更高的血管的渗透性,导致血液变化分布。可怜的血液流动和孔隙流体压力增加导致缺氧条件以及酸性网站的发展。增强的渗透率和保留(EPR)的大分子肿瘤与肿瘤脉管系统漏水。这些漏水的血管促进肿瘤细胞浸润和转移。所有这些异常的肿瘤脉管系统可能损害交付和阻碍nano-chemotherapeutics[的功效113年]。提出了一些方法来克服肿瘤微环境中的无效药包括恢复血管功能和减压的肿瘤血管。血管正常化的策略已经被用于改造肿瘤脉管系统,使它更接近“正常”状态。它可以进行选择性剂量的抗血管新生药物,主要针对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体。这种策略恢复肿瘤灌注通过加强血管壁以及血管网络的结构可以降低孔隙流体压力由于减少流体泄漏容器(114年]。另一方面,肿瘤血管的减压可以缓解压力来完成战略目标ECM(胶原蛋白和透明质酸)。这种策略可以改善倒塌的血管灌注,降低孔隙流体压力,针对ECM组件(胶原蛋白和透明质酸),并提高药物的渗透到肿瘤脉管系统(115年,116年]。

Nano-chemotherapeutics针对肿瘤微环境可能在减少耐药性的一个成功的策略。几个内生因素包括酸性pH值、酶活性、氧化应激、缺氧,高热,氧化还原电位,ATP和高孔隙流体压力被认为是肿瘤微环境的有效交付nano-chemotherapeutics [117年]。此外,特定的病理生理因素在肿瘤微环境等不同级别的氨基酸、功能蛋白质、DNA片段也考虑在内。临床前研究使用聚乙二醇人们,stimuli-responsive人们,双重功能的人们具有出众的结果在肿瘤靶向抑制肿瘤生长的微环境。所有这些策略包括挂钩联系的特定站点的超然,逆转的表面电荷,粒子尺寸减少,易受刺激,如pH值和温度(118年- - - - - -120年]。

Nano-chemotherapeutics可以修改交付的药物通过促进肿瘤微环境的扰动。纳米技术提供了一种灵活的方法,允许交付的单个或组合化学疗法结合多个靶向配体专门针对还原环境或过表达受体和酶,肿瘤微环境的普遍特征(117年]。的例子ligand-mediated nano-chemotherapeutics包括肽、抗体,碳水化合物,和适体与纳米粒子。Nano-chemotherapeutic功能配体共轭表面上可能扮演了一个重要的角色在促进药物选择性过表达受体,尤其是肿瘤细胞在所有网站117年,121年]。这种策略对目标特异性和贡献与最小有效治疗不良脱靶效应。

9。microrna的疗法在临床试验中

microrna展览有前途的治疗潜力,研究管道的一些制药公司。OncomiRs或肿瘤抑制microrna函数作为细胞过程的主监管机构一直在评估等几个临床试验由公司microrna的疗法,EnGeneIC, miRagen疗法(表3)。2013年5月,MRX34是最先进的microrna的模仿进入临床试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT01829971)。这种药物是一种liposome-formulated模仿miR-34a作为一个肿瘤抑制。miR-34a通常表达下调在大多数人类癌症如乳腺癌、结肠癌、肾、卵巢、前列腺癌和皮肤癌124年- - - - - -126年]。恢复miR-34a有可能引起细胞周期阻滞、衰老和凋亡的肿瘤细胞(127年,128年]。2016年6月,总共有99名晚期实体肿瘤的患者进入研究[129年]。审判由一个剂量的研究有两个剂量每周或每天5个剂量静脉注射接种。每个HCC患者肢端的黑色素瘤,和肾细胞癌(RCC)实现部分反应的最后审判,这是通过响应评估标准评估实体瘤(RECIST)和14个病人发现稳定的疾病。白细胞的分析显示重要的镇压miR-34a目标基因如π(FOXP1)和BCL2 forkhead框。然而,该试验被终止在2016年因五严重的几种不良事件涉及死亡的病人129年]。这是一个挫折microrna的治疗涉及MRX34,由于不良免疫结果感到惊讶。根据这一停止,它变得更加清晰,有效的交付和目标将microrna转化为治疗成功的关键。

2014年,miR-16模仿发达国家和接受第一阶段临床试验在恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌患者没有在他们的标准疗法(ClinicalTrials.gov标识符NCT02369198)。miR-16模仿了静脉注射使用EnGeneIC运载工具(类别)包装和共轭EGFR-targeting抗体的促进靶向到肿瘤部位(130年]。范Zandwijk等人的初步数据显示,治疗有一个可控的安全性在5例输液反应的50亿纳米细胞含有miR-16 [131年]。这TargomiR试验预计将继续第二阶段的研究结果是令人鼓舞的,不存在不良免疫反应和毒性作用131年]。

2016年3月,第一阶段临床试验的LNA-modified反mir - 155著- 106)是由MiRagen疗法(ClinicalTrials.gov标识符NCT02580552)。这个试验是评估患者诊断为皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样亚型,结果是令人鼓舞的。著- 106年的初步数据表明,瘤内注射导致改善皮肤病变几乎没有副作用(132年]。因此,MiRagen疗法在2018年启动了二期临床试验进一步评估著- 106对CTCL的功效(ClinicalTrials.gov标识符NCT03713320)。这加强了microrna的可信度在临床应用和抑制可能会鼓励潜在试图改善anti-miRs癌症治疗。

10。结论

癌症是复杂疾病涉及多元化的监管机制,以促进其发展。改变microrna的表达从细胞染色体DNA突变和缺陷等事件的生源论microrna会导致癌症。microrna疗法是有前途的发展为癌症治疗需要进一步探讨。microrna的抑制和恢复治疗可能作为有效的策略目标和抑制多种致癌途径。虽然有I和II期试验调查miRNA-targeting药物,到目前为止,没有microrna的药物已经进入临床三期试验。因此,它是至关重要的定义不同的microrna的表达在不同类型的癌症治疗策略,进一步设计和防止脱靶效应microrna的药物。开发新的microrna的运载系统特定的细胞类型,组织和器官通过建立特定的运营商将进一步提高microrna的效率和特异性治疗癌症。针对microrna使用抗体特定的细胞类型,配体,和纳米颗粒设计,显示增强特异性和免疫毒性降低82年]。针对代理如抗体(单链可变片段,scFv;disialoganglioside阻止GD2)、多肽或配体(透明质酸)可以改善组织交付和biodistribution并减少剂量,进一步防止delivery-associated毒性(133年,134年]。脂质纳米颗粒通常与其他分子的修改,包括透明质酸和盯住提高肿瘤靶向和稳定135年]。修改Inorganic-based纳米粒子通过与抗体结合或封装在自然泡产生纳米粒子与临床相关的属性,包括肿瘤的能力(136年,137年]。因为大多数的无机纳米粒子不自然的肿瘤特异性,几种方法被用来提高纳米颗粒的tumor-homing能力等与抗体结合针对阻止GD2抗原中固体表面的肿瘤细胞(136年),结合与癌症特异性抗原抗体针对表皮生长因子受体(138年),或与透明质酸结合,目标对结肠癌细胞CD44 (139年]。除此之外,人们的使用提供microrna在癌症治疗尤其有益,他们有可能被动的积累在肿瘤组织由于其漏水的血管和降低淋巴功能称为EPR效应(140年,141年]。尽管所有的挑战,miRNA-targeted疗法将成为一个潜在的治疗一次合适的microrna的交付系统,增强疗效和特异性可以从第三阶段I / II阶段进展。癌症的发展是由多种细胞通路,常用疗法治疗癌症的化疗和放疗等治疗方法只是部分有效。因此,应该鼓励microrna治疗组合方法。

的利益冲突

作者没有利益冲突的披露。

作者的贡献

NA准备手稿大纲,准备起草手稿,手稿和编辑。尼克参与准备草案的手稿。CLP参与重要的修订和最终批准的手稿。

确认

本文的作者欣然承认双威大学大学的研究支持。这项工作是由三维力控大学研究中心授予(2019)病毒和疫苗研究中心(CVVR)。

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