基因突变的小学和中国病人转移性肺腺癌

文摘

肺癌仍是全世界癌症相关死亡的主要原因。肺癌、肺腺癌(LUAD)是最常见的子类型。大多数LUAD患者会发展为转移,这限制了可用的治疗。靶向治疗和免疫治疗提供了选项对于那些先进的病人。但是他们确定适当的病人也提出了挑战。本研究旨在揭示基因突变主要的景观和转移LUAD及其可控诉的情形。本研究LUAD招收了636名患者,其中85年和551年从患者和没有转移,分别。下一代测序技术是用于检索他们的基因组信息。基因突变包括短核苷酸变异,长变化,拷贝数变化,融合。相应的可控诉的情形了。 A comparison of genomic mutations and actionability between primary and metastatic LUAD was performed. In primary tumors, BRCA2 and FAT3 were significantly mutated in older patients; while in metastases, ALK and NOTCH2 were significantly mutated in younger patients. Primary tumors in male patients were significantly mutated in LRP1B and KRAS. Compared to primary tumors, metastases harbored less short nucleotide variations but more copy number variations and fusions. In metastases, chromosome 1 and chromosome 9 had less short nucleotide variations and more CNV than in primary tumors. Genomic variations of activated dendritic cells were more frequently mutated in metastases. EGFR genomic variations were negatively associated with PD-L1 and TMB. Patients with EGFR inhibitor treatment tend to have lower PD-L1 expression. The revealed discrepancy between primary and metastatic lung cancer could help guide the treatment strategies and the development of novel drugs.

1。介绍

肺癌仍是全世界癌症死亡的主要原因。(1]。根据细胞的起源,80∼85%的肺癌被诊断为nonsmall细胞性肺癌(NSCLC) (2]。非小细胞肺癌、肺腺癌(LUAD)是最高频率,占大约90%∼80的非小细胞肺癌(3]。在诊断、50∼75%的非小细胞肺癌患者在晚期(4,5]。在2000∼2010,五年生存率小于3∼7%的晚期NSCLC患者(6,7]。在过去的十年中,靶向治疗和免疫治疗成为广泛应用,显著提高非小细胞肺癌患者的生存和生活质量(8- - - - - -10]。与此同时,他们也提出了一个关键问题识别适当的病人。

靶向治疗和免疫治疗经常利用基因突变或衍生参数作为生物标志物识别适当的病人。目前的研究已经揭示了LUAD包括表皮生长因子受体突变,喀斯特,不同人群的筛选。这些突变的分布变化与临床病理的因素。例如,表皮生长因子受体突变约占50∼62%的亚裔人口LUAD [11),但只有10%的高加索人群。小学和转移性肿瘤也表现出不和谐的突变是在其他癌症(12- - - - - -14]。到目前为止,只有少数研究对中国转移患者。但是他们有一个小样本大小或集中在特定的转移或特定基因(15,16]。不一致的突变模式,可控诉的情形分布可能会受到多种因素的影响。例如,许多旅客突变的存在,这是不负责的发展癌症并不是可行的。除此之外,一些司机基因不能有针对性,和一些untargetable突变,如喀斯特或国家管制当局方面的突变,可能通过阻断其下游基因治疗。因此,它也会有趣知道变异和行动之间的差异分布在原发灶和转移。

在这项研究中,我们招收了1026名非小细胞肺癌患者。,636年被诊断出患有LUAD。没有转移患者占13%(85/636)和87%(551/636),分别。那些LUAD患者样本收集构建DNA库。然后他们被6000年Illumina公司NovaSeq测序。突变包括短核苷酸突变,长核苷酸突变,拷贝数变异,融合呼吁每个样本。丰富对突变信号通路和可操作的突变被发现原发肿瘤和转移。肿瘤突变负担(三甲)PD-L1表达,及其与突变也被调查。我们希望显示差异主要肿瘤和转移有助于指导治疗LUAD和未来医学的发展。

2。方法

2.1。病人和样品

本研究的研究伦理委员会批准广西医科大学第一附属医院。共有1026名肺癌患者参加本研究。所有的病人提供了书面同意。的1026名患者,636年被诊断出患有LUAD。有85名患者在大脑中肺腺癌转移,淋巴节点,肝脏,或心脏。另551名患者未能发现任何肿瘤原发性肺腺癌。neutral-buffered样本收集、固定4%福尔马林在4°C 24 h,并嵌入在石蜡。

2.2。PD-L1染色

PD-L1染色过程的研究[17]。简而言之,formalin-fixed石蜡包埋(FFPE)组织处理和染色用鼠标反人类的PD-L1抗体(Abcam、28-8 # ab205921), 3、3 ' -diaminobenzidine、苏木精和伊红。与积极PD-L1染色细胞的百分比计算。肿瘤与积极PD-L1染色> 1%被定义为PD-L1积极。

2.3。图书馆建设、测序和突变

图书馆建设、测序和突变调用是由OrigiMed公司先前的研究[17,18]。简单地说,620年pan-cancer基因被放大。独特的分子标识符添加到引物。建库测序Illumina公司NovaSeq 6000 (Illumina公司,圣地亚哥,CA) 151个基点paired-end读取。测序深度约为2000。生读与Cutadapt修剪(V1.18)和映射到UCSC的hg19 BWA MEM [19]。基础质量调整与GATK BaseRecalibrator工具(版本3.8)。独特的分子标识符是用来删除处理使用一个内部管道。短核苷酸变异,长核苷酸变异,和被称为拷贝数变异Mutect2 [20.],VarScan [21],Pindel [22],CNVkit [23]。突变等位基因频率< 0.1%被过滤掉。长被定义为核苷酸变异突变长度> 50个基点。调用突变后,过滤了种系突变的突变每个病人的血液样本。突变的等位基因频率> 60%是过滤掉可能的遗传突变。和种系突变populational遗传多态性与多个数据库包括ExAC进一步过滤(24],gnomAD [25),1000的基因组26],ESP6500 [27)和一个定制的生殖系基因突变数据库准备从70年正常献血者的混合物。序列处理的指标为每个样本(补充表列出1)。

2.4。分类患者根据突变信号通路

KEGG通路从官方网站下载(https://www.genome.jp)。我们每个病人分为突变和野生类型根据是否存在基因在每个通路。

2.5。统计分析

统计测试包括Wilcoxon测试和确切概率法。Wilcoxon测试被用于比较肿瘤突变(三甲)负担。确切概率法进行频率比较两组。对基于基因突变频率的比较,只有前30名经常突变基因进行确切概率法,和他们的p值被Benjamini-Hochberg调整过程。值< 0.05被认为是意义。

3所示。结果

3.1。病人的角色

本研究收集了636中国LUAD患者样本。的636个样本,551年和85年分别原发肿瘤和转移。没有转移的病人的平均年龄是58岁从29到83年,患者的转移也是58,从33 - 79。258年551名患者没有转移,是女性和293是男性,和85年转移患者,31日女,54岁的男性。有163名患者和37记录原发性或转移性LUAD PD-L1表达式,分别。年龄,性别,和PD-L1状态没有显示意义和患者之间没有转移。临床特点是总结表1。

3.2。突变的景观主要肿瘤和转移

突变包括短核苷酸变异(SNV),长核苷酸变异(长),拷贝数变异(CNV)和基因基因融合(付)推断。总7410年的突变,有5662 SNV, 152长,1237 CNV, 356还要更多。前30名突变基因在原发性肿瘤和转移中显示数据1(一)和1 (b),分别。突变的关联分析与临床特点包括年龄和性别。在原发性肿瘤,BRCA2和FAT3明显突变在老年患者;在转移、碱性和NOTCH2明显突变在年轻病人。在原发性肿瘤,LRP1B和男性患者的KRAS明显变异,但没有发现明显突变基因在不同性别之间的转移。

3.3。频率差异主要肿瘤和转移

突变的频率比较原发性肿瘤和转移之间确切概率法。相比主要肿瘤,转移更多付(值= 0.01,65/1005和127/6405)和CNV (值= 3.69 e−7, 223/1005和1014/6405)但不SNV (值= 3.63 e−9日688/1005和4947/6405)(图2(一个))。在前30名经常突变基因,只有TP53显著突变被发现在转移(值< 0.05,图2 (b))。没有发现原发肿瘤中基因突变显著升高。因为信号通路经常作为治疗目标,我们分类的病人是否有突变的信号通路。五大影响的信号通路是PI3K-AKT (93.8%)、MAPK (93.3), ERBB (86.8%)、FOXO(86.0%),和RAS(85.8%)信号通路为初级肿瘤和PI3K-AKT (95.4%)、MAPK(95.4%),甲状腺激素(86.2%)、RAP1(86.2%),和FOXO转移(86.2%)信号通路。P53突变和WNT信号通路显著高于转移的原发肿瘤(值< 0.05)。我们进一步检查签名的突变基因22类型的免疫细胞,识别更多的基因突变在签名激活树突状细胞的转移(3% vs 8.2%,值= 0.03)。

突变同现可以为药物联合治疗和药物治疗提供信息指导。原发性肿瘤,表皮生长因子受体突变明显独家RET突变的ERBB2,喀斯特,碱性或LRP1B突变和跟RBM10和NFKBIA (值< 0.01,图3(一个))。RET突变明显跟LRP1B。KRAS突变明显跟ATM、SPTA1 FAT4。在转移,表皮生长因子受体突变明显独家STK11基因突变,KEAP1, ROS1或LRP1B (值< 0.01,图3 (b))。STK11明显跟LRP1B FAT3。KEAP1、ROS1 LRP1B, alaska airlines明显跟LRP1B, KMT2C, SPTA1和CDKN2B分别。

3.4。可操作的差异主要肿瘤和转移

评估突变的临床意义,我们五分类所有突变成nonactionable或任何证据水平根据OncoKB数据库(图4(一))。可操作的突变被发现在62.43%和62.35%的原发性肿瘤和转移,分别(图4 (b))。然而,只有32.94%和38.65%的患者和没有转移标准治疗治疗(证据1级或2级),分别。没有转移的病人有较高的比例比转移患者标准治疗治疗但没有显著差异。最可行的基因是表皮生长因子受体(153/551),喀斯特(50/551),MDM2 (42/551), EML4(37/551),和PIK3CA原发肿瘤(图(28/551)4 (c))和表皮生长因子受体(14/85),碱性(8/85),CDKN2A (8/85), EML4(8/85),和ROS1转移(图(6/85)4 (d))。在可行的基因突变频率显著不同原发肿瘤和转移包括BRAF,表皮生长因子受体,ROS1, CDKN2A。原发性肿瘤有较高比例的可操作的表皮生长因子受体突变但较低比例的可操作的BRAF ROS1, CDKN2A突变比转移。FOXO,可操作的突变在PI3K-AKT丰富和ERBB信号通路对病人没有转移PI3K-AKT, FOXO和MAPK信号通路为转移。和初级肿瘤有更多可行的突变PI3K-AKT ERBB信号通路,不如转移在营里信号通路。

3.5。免疫疗法生物标志物

PD-L1染色的阳性细胞超过1%被定义为PD-L1积极为每一个肿瘤。三甲被发现与PD-L1状态转移呈正相关但并不在原发性肿瘤(补充图S1)。PD-L1地位和三甲积极与突变包括ATR和PRKDC原发性肿瘤(图5(一个))和TNFRSF14 TP63, USP6转移(图5 (b))。在所有样本中,PD-L1和三甲消极与表皮生长因子受体突变有关。原发肿瘤和转移,肿瘤突变之间负担(三甲)没有明显不同。根据突变的出现在每个通路,三甲被发现和DDR显著相关,mTOR, B细胞受体信号通路在初级肿瘤(图5 (c)),而在转移,三甲被发现与VEGF显著相关,T细胞受体信号通路(图5 (d))。

4所示。讨论

本研究旨在确定突变小学和转移LUAD和揭示他们的差异和由此产生的临床意义。在这项研究中,我们收集和测序551所小学和85转移性肿瘤样本。每个样本都呼吁SNV,长,CNV,还要更多。对不同性别和年龄段,相关的突变进行了评估。在原发性肿瘤,LRP1B和喀斯特明显突变在所有年龄段的男性患者。先前LUAD慢性阻塞性肺疾病患者的研究发现LRP1B突变的患病率男性患者(28]。提出了老年男性吸烟者LUAD检测KRAS突变(29日]。在这项研究中,患者/没有KRAS突变显示,年龄无显著差异,而隐含喀斯特筛查的重要性与LUAD所有年龄段的男性患者。接下来,我们研究了突变和年龄之间的关系。在原发性肿瘤,BRCA2和FAT3明显突变在老年患者;在转移、碱性和NOTCH2明显突变在年轻病人。筛选突变转移患者的平均年龄是年轻的比其他病人(49.5 vs . 60,值= 0.018)而没有转移的病人没有明显不同(53和59岁值= 0.16)。转移患者的中位年龄是比这更小的(52岁)在另一项研究中忽视了非小细胞肺癌患者的肿瘤网站(30.),建议筛选突变可能更普遍在主要肿瘤转移而不是年轻的病人。

原发肿瘤转移相比,有更多的少付和CNV突变但SNV突变。虽然从SNV三甲计算,三甲显示原发肿瘤和转移之间没有显著性差异,这可能是由于不同的计算方法。突变主要肿瘤和转移之间的差异表明,CNV和付家突变可能扮演更重要的角色转移而不是SNV或突变。以前比较原发性肺腺癌和二次转移大脑病变还发现更高频率的CNV在二级转移性脑损伤(31日]。但是没有其他研究已经揭示了更高的频率转移的融合。除此之外,我们还透露,转移少SNV染色体1但更CNV染色体9。频率偏差的蚀变类型(SNV和CNV)可能源自chromosome-level两条染色体的变化。

信号通路是常规癌症药物的目标。比较KEGG信号通路富集表明P53突变和WNT信号通路显著高于转移的主要肿瘤。除了被广泛接受metastasis-related基因P53,其他基因P53的信号通路也容易改变转移(44.7%比32.3%,值= 0.027)。WNT信号通路被发现在许多癌症的转移发挥重要作用[32]。尽管并非所有的突变可能是可行的,突变分布和可控诉的情形在信号通路水平高度匹配。例如,原发灶和转移都富含PI3K-AKT, FOXO, ERBB信号通路。这些信号通路的可操作的突变也丰富。除了上面的相似性,原发肿瘤和转移也表现出不同的目标信号通路。原发性肿瘤有更多可行的突变PI3K-AKT ERBB信号通路和没有转移在营里信号通路,这反映了患者的治疗药物开发的趋势,没有转移。

临床医生经常面临的情况缺乏有效药物。药物联合治疗提供了另一种方式重新定位批准药物。表皮生长因子受体突变为非小细胞肺癌是最常可操作的,所以我们首先研究表皮生长因子受体突变和其他之间的共生关系。在原发性肿瘤,表皮生长因子受体突变独家RET突变的ERBB2,喀斯特,碱性或LRP1B突变和跟RBM10 (值< 0.01,图3(一个))。这个结果是不同于在早期LUAD一项研究的结果,发现表皮生长因子受体突变跟ERBB2突变(33]。相反的结果可能是由于两者之间的不同阶段的病人的研究。从主要肿瘤转移有不同的同现的概要文件。在这项研究中,转移表皮生长因子受体突变明显跟NOX2-1和独家STK11基因突变,突变KEAP1, ROS1或LRP1B。此外,靶向治疗和免疫治疗也引发了兴趣(34]。在这个场景中,EGFR和PD-L1抑制剂之间的药物相互作用应该考虑在执行药物联合治疗。先前的研究表明,高PD-L1表达式与表皮生长因子受体突变(35,36]。但在这项研究中,EGFR突变的肿瘤最负面的PD-L1。表皮生长因子受体突变的原因可能是肿瘤研究中大多是与表皮生长因子受体抑制剂治疗不仅可以抑制表皮生长因子受体活性也下调PD-L1表达式作为机械的研究中观察到的细胞系(37]。

广泛的调查发现,三甲和PD-L1之间的关系并不总是一致的不同研究[38]。在这项研究中,三甲原发肿瘤中被发现与PD-L1状态呈正相关但不转移。因此,三甲和PD-L1转移可以结合亚型患者取得了更好的结果在预测化疗和靶向治疗反应(39]。此外,大量的变异途径可以改变三甲。他们之间的不同主要肿瘤和转移。根据突变的出现在每个通路,三甲被发现和DDR显著相关,mTOR,和B细胞受体信号通路在初级肿瘤,在转移,三甲被发现与VEGF显著相关,T细胞受体信号通路。

5。结论

本研究揭示了突变的景观的主要肿瘤和转移LUAD和相应的行动。公布了差异主要肿瘤和转移可以帮助指导治疗策略和新型药物的开发。

数据可用性

生成的数据集和/或分析在当前研究并不公开由于病人的信息保护但可从相应的作者。

伦理批准

本研究的研究伦理委员会批准广西医科大学第一附属医院和符合赫尔辛基宣言的道德准则(修订2004年东京)。

同意

所有的参与者提供了书面知情同意在本研究中。病人被告知,测序的信息将被用于临床研究而不是被用来识别它们。

信息披露

鑫陈、清布鲁里溃疡应该表示co-first作者。

的利益冲突

YZ和LL OrigiMed的员工;其他作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

DL和JM设计的研究。XC、QB XY, YQ LZ,赫兹,DL, JM, YZ,进行数据收集和分析。XC、DL和JM准备手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。鑫陈和布鲁里溃疡清了同样的工作。

补充材料

补充表1。为每个样本序列处理的指标。补充图1。三甲和PD-L1公关和之间的关系太病人。(补充材料)

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