文摘

我们的目标是评估olaparib在维持治疗的安全性和有效性的BRCA 1 - 2突变,platinum-sensitive,部分或完全缓解后复发性卵巢癌第二或进一步行以铂为基础的化疗在现实世界的环境。我们进行了多中心,真实世界的观察以人群为基础的队列研究整个人口的克罗地亚病人发起olaparib维持疗法在2016和2020之间。主要终点是无进展生存率和治疗停药,因为不良事件。我们注册的总人口69患者中位数(四分位范围;差)53岁(48-59),56个(81%)的BRCA1突变。中位数(差)随访16岁(9-25)个月。治疗必须停止,因为毒性2(3%)和临时中断在14(20%),而毒性的剂量减少是因为18(26%)的患者。毒性观察任何年级的61年(88%)患者和3或4级毒性在12个(17%)。中位无进展生存(95% CI 16-not计算)21个月从olaparib的引入,中位总生存期是没有达到。我们的研究证实olaparib作为维持治疗的疗效和安全性BRCA 1 - 2突变,platinum-sensitive、复发性卵巢癌。 We observed the real-world efficacy and safety comparable to those observed in the randomized controlled trials. We found the interesting observation of better efficacy of 300 mg tablets, compared to 400 mg capsules, an issue that should be addressed on much larger real-world populations.

1。介绍

卵巢癌是最致命的妇科癌症,每年负责世界上约140000人死亡(1]。不幸的是,关于总体存活率没有明显的突破在卵巢癌的治疗自引入铂和紫杉醇作为标准治疗方案。最近,整合olaparib、niraparib rucaparib, PARP抑制剂,采用含铂治疗后维持治疗反应显著改变了无进展生存,提高响应速度,和诱导的长期反应从未见过,尤其是在BRCA突变的肿瘤患者(2- - - - - -8]。连续快速批准三个PARP抑制剂导致一种范式转移,复发性卵巢癌的管理。所有三个PARP抑制剂口服药物(2- - - - - -8]。口服剂很难能给患者一个小肠梗阻和/或最近的历史广泛腹膜疾病或既存的耐火恶心,因为药物吸收受损的可能性。Olaparib,以前需要的患者比例要求每天16胶囊,是最近转向一个更易于管理的给药方案是每天4片(2,3]。现在被淘汰,胶囊与平板电脑不可以互换。

随机对照试验不能总是预测药物的性能在实际设置(9]。因此,观察性研究和回顾性分析需要为了评估的影响更广泛的抗癌药物的治疗,日常癌症人群。具体来说,日常癌症患者可能并不总是镜子研究患者的特点,因为特定的入学标准,进一步研究过程、内在的伦理困境和差异患者选择参与临床试验。潜在的差异,在两种新药疗效和毒性,结果发表在临床试验和日常临床实践的结果可能是由于患者选择的差异,组织问题,或多学科的使用,以及总体水平的肿瘤治疗(9- - - - - -11]。因此,随机III期试验的结果通常很难被重复在一般的临床实践9]。例如,男性的生存与转移性前列腺癌castrate-resistant接受多西他赛和强的松在日常实践中明显短于男性纳入临床试验,并与更多的毒性9]。基于此,强烈建议应该所有新的药物和治疗应该回顾了关于他们的临床效益,回顾性分析在不同的设置而言,国家,或医疗保健系统。大型随机III期试验是在选择性执行中心,与某些肿瘤的卓越水平,可能明显高于平均肿瘤的情况。虽然多数的阶段我发表文章,II, III试验,我们的知识在现实生活中真正的新药对结果的影响病人发现这些问题10,11]。因此,回顾性分析,第四阶段观察临床研究,和良好的癌症登记,机构或更好的国家或地区,对定义新疗法的实际影响至关重要在我们的病人和卫生保健系统。依从性差和肿瘤的诊断测试的执行质量,尤其是复杂和昂贵,也潜在原因nonoptimal肿瘤治疗的结果。BRCA测试要求从技术和时间的角度来看,可能是一个潜在的原因不佳PARP抑制剂在某些肿瘤系统的渗透。因此,我们进行了回顾性noninterventional研究患者的诊断和治疗模式和结果BRCA 1 - 2突变,platinum-sensitive,复发性卵巢癌在克罗地亚。我们研究的目的是调查olaparib克罗地亚的总人口患者的疗效和毒性。

2。方法

2.1。研究设计

我们进行一个多中心的、真实的回顾性观察以人群为基础的队列研究人口的克罗地亚病人诊断为BRCA突变复发1 - 2,platinum-sensitive卵巢癌和发起olaparib维持疗法在4月18日,2016年和2020年1月4日。伦理委员会的五个参与机构,覆盖整个国家人口批准了这项协议。我们获得了所有患者的知情同意,还活着和可访问的数据收集。我们匿名数据文件之前执行的分析和研究,按照世界医学协会1975年修订2013年赫尔辛基宣言》(12]。我们没有研究预注册协议,或回顾了数据集中。这项研究是由阿斯利康。

2.2。研究人群

目标人口患者诊断为BRCA突变1 - 2,第二个或进一步行,platinum-sensitive卵巢癌olaparib处理维护。

2.3。样品类型和所需样本量

我们评估了整个人口,所以我们没有选择样本。我们没有执行能力分析在研究开始之前。

2.4。端点

主要终点是患者的比例接收至少一个剂量的olaparib,因为毒性的治疗中断。二级安全端点的患者比例olaparib因为毒性剂量减少,任何年级的治疗相关的不良事件发生率,以及根据常见的术语标准3或4级不良事件v4.0。主要疗效终点是无进展生存定义为起始的时间几个月olaparib进展日期,复发,或因其他疾病死亡的患者取得了完全或部分回应之前,第二个或进一步行,以铂为基础的化疗。次要疗效端点是客观缓解率定义为完全缓解或部分响应根据olaparib RECIST版本1.1的患者没有完全反应以前以铂为基础的化疗,疾病控制速度定义为部分或完全缓解或稳定的疾病与olaparib维持治疗后,和整体生存,定义为起始的时间几个月olaparib死于任何原因。

2.5。治疗

Olaparib管理在药片或胶囊每日两次直到疾病进展,不可接受的毒性,或病人拒绝。

2.6。统计分析

我们执行的主要安全分析意向处理人口,和我们使用kaplan meier方法估计平均无进展生存和总生存期的95%可信区间(CI)人口接受至少一个剂量的olaparib。在探索性分析,我们使用Cox比例风险回归,与埃夫隆方法来处理关系,估算风险比率(人力资源)进展和二进制逻辑回归来估计在不同的患者亚组不良事件的可能性。我们检查比例风险假设通过评估的非零斜坡广义线性回归行缩放Schoenfeld残差的时间日志,通过目视检查并行性和亲密的kaplan meier曲线观察,和生存曲线预测的Cox回归以及对数生存的情节的两种不同的患者群体。我们控制了假阳性的速度使用Benjamini-Hochberg过程在罗斯福与预先设定的错误发现率< 10%。我们设置双尾统计学意义 和计算置信区间(CI)在95%的水平。我们进行统计数据分析使用StataCorp 2019(占据统计软件:发布16。学院站,TX: StataCorp LLC)。

3所示。结果

3.1。病人的特点

自2016年4月18日,共有69名患者与已知的BRCA 1 - 2基因突变与第二或晚行以铂为基础的化疗治疗复发性卵巢癌,取得了部分或完全缓解,收到olaparib克罗地亚共和国的维持治疗。中位数(差)在诊断是53(48-59)岁从35到81年(表1)。大多数病人有brca1基因突变类型(56)(81%)和超过三分之二是由血液测试。Olaparib发起中值(差)36(26 - 63)个月从主手术后化疗前两行(表的中值2)。中值(差)随访16岁(9-25)个月从olaparib的引入,从1 - 41个月,平均(差)olaparib的循环次数是11 (6 - 18)。

3.2。安全

治疗必须停止,因为2例(3%)患者的毒性。治疗14例(20%)患者的暂时中断。毒性观察任何年级的61名(88%)患者,和毒性的3或4年级12(17%)(表3)。我们没有观察到五级不良事件在任何病人。35(51%)和血液毒性观察nonhematologic 54例(78%)患者。有28例(41%)患者血液和nonhematologic不良事件的任何成绩。Olaparib剂量减少,因为18例(26%)患者的毒性。在探索性分析,我们发现患者明显高于几率减少剂量之前那些ECOG状态1 olaparib (OR = 4.00;95%可信区间1.16到13.8; ;罗斯福≤10%)。诊断年龄、原发肿瘤位置、组织学类型、年级,菲戈阶段,宏观残余疾病主要手术后并发症,身体质量指数,化疗行数olaparib之前,应对前面的化疗,和olaparib配方没有重大bivariable预测因为毒性的剂量减少。ECOG状态之前olaparib仍显著预测调整后的剂量减少所有这些变量使用一个多变量的二元逻辑回归(OR = 4.84;95%可信区间1.02 - -23.0; ;罗斯福< 10%)。

3.3。功效

中位无进展生存(95% CI 16-not计算)21个月从olaparib的引入,和中位总生存期是没有达到(图1)。44的部分响应之前的化疗,患者没有经历过完整的应对与olaparib维持治疗,5/44(11%)经历了部分响应(表2)。在探索性分析,我们观察到显著降低风险进展的患者经历过任何毒性(HR = 0.11;95%可信区间0.04 - -0.32; ;罗斯福< 10%),和患者进展显著降低风险的300毫克片剂,比接受400毫克胶囊(HR = 0.28;95%可信区间0.10 - -0.82; ;罗斯福< 10%)。平均无进展生存患者胶囊17岁(95% CI 10-38)个月,患者在平板电脑的平均无进展生存是没有达到。胶囊和平板电脑之间的差别仍然显著,临床相关调整后应对去年以前的治疗,诊断、年龄原发肿瘤位置,菲戈阶段,ECOG olaparib启动前的状态,BMI, BRCA突变类型、并发症、化疗前,随着时间的协变量Cox回归olaparib维持治疗的循环次数(HR = 0.17;95%可信区间0.04 - -0.74; ;罗斯福< 10%)。

4所示。讨论

分析病人发起的总人口olaparib维持疗法在克罗地亚在4月18日,2016年1月4日,2020年,我们观察到现实世界olaparib维持治疗的疗效和安全性比较观察到的随机对照试验(2,3,13]。无进展生存(21个月)的时间比234年意大利可比性分析BRCA 1 - 2突变的病人olaparib 13个意大利中心2015年9月1日至2019年5月31日(14.7个月)14),但几乎一样SOLO2多中心,双盲,随机,安慰剂对照,3期试验(19.1个月)3]。意大利作者解释说这较低的无进展生存在他们的研究的实际设计和选定的病人越多,经验丰富治疗提供者SOLO2更严格的规则和时间表。虽然这个解释似乎是合理的,我们认为意大利的区别实际研究和SOLO2结果可能至少部分被进一步解释为包含标准的差异和olaparib管理。即在意大利研究37例(16%)患者稳定或进行性疾病后之前的治疗或反应是未知的,在SOLO2,在我们的研究中,所有患者客观(完全或部分)响应在引入olaparib之前。所以,意大利研究登记患者恶化应对前面的治疗和这部分可能导致较低的无进展生存。另一个潜在的重要的区别是在olaparib的管理。在意大利的研究中,患者发起400毫克胶囊配方,在SOLO2患者接受300毫克片剂。药片和胶囊有不同的药代动力学性质和不bioequivalent和可互换的15]。平板电脑有更好的生物利用度和马特奥等人自适应,第一阶段试验表明,稳态最大血浆浓度和血浆浓度时间曲线下的面积更高的平板电脑比胶囊400毫克和250毫克300毫克片剂后病人的接触甚至超过400毫克胶囊的接触16]。另一个点,表示这是适当的合规的平板电脑的概率比较大胶囊只是由于号码,4平板电脑/ 16胶囊。我们找到更好的功效协变量调整后的平板电脑对许多相关进一步表明两个配方的不可比性。平板电脑,而不是胶囊可能是部分原因明显延长无进展生存在SOLO2 [3),我们的研究相比,研究19 BRCA 1 - 2突变患者(11.2个月)(13]。无进展生存在意大利学习几乎是一样的在真实数据的研究表现在韩国2016 - 2018年(17]。我们之前解释有点短无进展生存在意大利的情况下研究假设的影响16%的患者没有客观反应之前的化疗并不持有的韩国研究他们只招收患者完全或部分最后以铂为基础的治疗的反应起始olaparib之前,我们和SOLO2一样。但作为意大利的研究,他们在400毫克胶囊olaparib管理,这可能进一步加强我们的解释,假设300毫克片剂配方的效果更佳。这是另一个迹象表明,问题胶囊和片剂的功效,不仅安全,应该进一步评估正确使用的实际分析供电,因为随机对照试验是极不可能由于商业原因。尽管一个真实的研究表现在瑞士和法国不解释所使用的配方,它登记病人从2014年到2018年表明胶囊配方的主要用法(18]。以上,如果是这样,这可能至少部分解释12.7个月的无进展生存与21个月的随访。35.4个月的整体生存在这个欧洲研究与总生存期研究中观察到19日(2),和现实世界的研究表现在瑞典注册表数据(33个月)(19]。

中断olaparib维持疗法很低在我们的研究中(3%)和完全与其他研究的结果。几乎一样的在研究19 (2%)2),实际研究在法国和瑞士(4%)(18)、意大利(5%)(14)和韩国(4%)(17]。更大数量的病人的治疗与olaparib停止由于SOLO2的不良事件(11%)已经煞有介事地解释与相对更长时间随访(21个月)3]。比例的患者olaparib剂量减少控制不良事件非常相似的不同研究,从14%在瑞典注册真实的研究(19),超过21%,23%,25%,26%在意大利研究[14],研究19 [2],SOLO2 [3),我们的研究中,分别在韩国研究[36%17]。不良事件的发生率似乎有点高随机对照试验(分别为35%和36%,研究19 SOLO2)比在实际数据研究(17%在我们的研究中,17%在中国研究[20.])。这应该被解释的更严格的文档和不良事件检测协议用于随机对照试验比常规的日常临床实践。

我们研究的主要局限是相对较短的整体随访期间olaparib起始的和不存在的随机对照组尤其是探索性分析无进展生存两个配方之间的差异。

5。结论

我们的研究表明良好的疗效和安全性olaparib BRCA突变platinum-sensitive 1 - 2的维持治疗,复发性卵巢癌。我们观察到的现实世界媲美的疗效和安全性观察的随机对照试验。我们发现有趣的观察效果更佳的300毫克的平板电脑,400毫克胶囊相比,这个问题应该进一步解决与正确的实际数据分析。

数据可用性

数据要求通讯作者。

的利益冲突

Višnja Matković接收议长费用从阿斯特拉捷利康和罗氏公司和咨询。Branka PetrićMiše收到安进议长费和咨询,阿斯特拉捷利康,BMS,诺华,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲,默沙东公司。克里斯蒂娜Katić接收议长费用从阿斯特拉捷利康和罗氏公司和咨询。安娜Frobe接收从安进支持临床试验/咨询,阿斯特拉,詹森,辉瑞、罗氏、新兴和赛诺菲。Žarko Bajić已经给车间在临床试验的关键评估和所做的研究设计,数据分析,和营销研究在雅培,Abbvie,阿斯利康,拜耳,生原体,勃林格殷格翰的发言,礼来,费森尤斯公司Kabi,葛兰素史克,詹森Cilag,默克,默沙东,Mylan,诺华诺和诺德公司,辉瑞,利洁时公司、罗氏公司,赛诺菲,Servier,武田,和梯瓦。Eduard Vrdoljak接收支持临床试验和科学项目从辉瑞、罗氏,BMS,和阿兹和演讲费从安进和咨询,阿斯特拉,阿斯特拉捷利康,勃林格殷格翰集团、强生、诺华PharmaSwiss,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲,默沙东公司,默克公司。

确认

这项研究是由阿斯特拉捷利康。