二级预防的遗传性乳腺癌或卵巢癌BRCA以外的症状

文摘

BRCA1和BRCA2-associated遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征是最著名和最广泛研究遗传性癌症综合征。然而,许多病人证明了负BRCA基因检测致病性其他抑制基因的突变和致癌基因与遗传性乳腺癌或卵巢癌相关。这些基因包括TP53李法美尼症候群在,PTEN在Cowden综合症,错配修复(MMR)基因在林奇综合症,背景在漫射胃癌综合症,STK11在Peutz-Jeghers综合症NF1在神经纤维瘤病1型综合症。这些,可以添加其他一些基因联合行动乳腺癌易感基因1和BRCA2双链断裂修复系统,如PALB2,自动取款机,CHEK2,NBN公司禁止,BRIP1,RAD51C,和RAD51D。管理的初级和二级预防癌症这些遗传性癌症综合征是至关重要的。特别是,二级预防的癌症筛查的目的是发现癌前病变或在他们的初始阶段,因为早期发现可以允许有效的治疗和完全康复。现在回顾旨在总结现有文献并提出适当的筛选策略遗传性乳腺癌或卵巢癌BRCA以外的症状。

1。介绍

遗传性癌症综合征(高碳钢),遗传突变导致发展中某些肿瘤的风险增加,经常在早期年龄比其他人群(1]。提高癌症的风险通常是由于单个基因的突变参与细胞周期调控或在DNA损伤修复机制(图1)。最广为人知的高碳钢包括遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征是由于突变乳腺癌易感基因1/2基因(2,3李法美尼症候群),由于突变TP53(4由于突变),Cowden综合症PTEN(5),林奇综合症,突变涉及DNA错配修复系统(6,7),胃癌扩散综合症引起的背景基因突变(8),Peutz-Jeghers综合症引起的突变STK11(9)基因,神经纤维瘤病1型综合症引起的NF1突变(10]。此外,致病性改变PALB2(11),自动取款机(12),CHEK2(13),而NBN公司禁止(14)与乳腺癌的风险增加和/或其他癌症,而其他基因等BRIP1,RAD51C,和RAD51D是与卵巢癌的风险增加有关15]。

在高碳钢癌症预防的管理是至关重要的。癌症预防可分为初级和二级策略(16- - - - - -23]。一级预防的目的是避免癌症发展策略包括健康咨询和教育、环境控制、预防性手术和化学预防。二级预防的癌症筛查的目的是发现癌前病变或在他们的初始阶段,因为早期发现可以允许一个有效的治疗和完全康复。初级和二级预防癌症的策略建立在设置的BRCA相关的乳腺癌和卵巢癌。对于所有其他症状,另一方面,最合适的筛选协议仍然有争议。

本文旨在总结现有文献并提出适当的筛选策略遗传性乳腺癌或卵巢癌综合征比与其他BRCA突变。

2。Li-Fraumeni综合症

Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体显性遗传癌症易感性综合症,包括生殖系肿瘤的突变蛋白53 (TP53基因)[4]。估计患病率致病的生殖系TP53变异范围从1/10,000 1/25,000在英国和美国估计1/20,000 [24]。李法美尼症候群患者的一生中罹患癌症的风险是≥70%为男性和≥90%为女性25]。五种癌症类型占大多数的Li-Fraumeni肿瘤:肾上腺皮质癌,乳腺癌,中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤(26]。李法美尼症候群患者也有增加的风险血液肿瘤(白血病、淋巴瘤),胃肠道癌症,妇科肿瘤,黑色素瘤(4]。

李法美尼症候群监测建议患者主要是基于“多伦多协议”27]。乳腺癌筛查建议建议从临床乳房检查一次每6 - 12个月从20岁。年度乳房核磁共振成像检查对比是建议从20到75岁。鉴于对电离辐射的敏感性增加,辐射诱导恶性肿瘤的风险增加患者生殖系致病TP53变体,有重复的乳房x光检查的安全的担忧。在文献中没有共识,但有限的额外的乳房x光检查的敏感性MRI和交替使用全身diffusion-weighted MRI时,风险似乎超过了好处(28- - - - - -30.]。对于乳腺癌家族史比20岁,早诊断乳腺MRI可能开始之前五年的最早年龄诊断。尽管没有数据关于李法美尼症候群在女性减少风险的手术,降低风险的选择应考虑和讨论女性患者双侧乳房切除术(6,28]。有关胃肠道癌症,结肠镜检查和胃镜检查应该执行一次每2 - 5年从25岁或五年之前最早的结肠直肠癌的家庭。此外,年度皮肤检查建议从18岁由于增加皮肤癌的风险,尽管少明确的。

至于李法美尼症候群相关的许多其他癌症,早期症状检测是很困难的。一般建议包括完整的体格检查(包括血压评价,完整的神经系统检查,评估增长,突然体重增加或减少,Cushingoid外观,或男性化的迹象的孩子)在每3 - 4个月一次,直到18岁然后每六个月一次。年度全身diffusion-weighted MRI可以让肾上腺皮质癌和肉瘤的早期检测,基于多个国际试验的结果(27,31日,32]。中枢神经系统而言,多伦多和修改协议(27)建议年度大脑MRI:首先,MRI与以前对比,然后如果没有对比MRI是正常的,没有新发现异常,为了最小化潜在的钆积累在基底神经节个人经历多个增强核磁共振成像(28]。定期血液测试可以被认为是在那些患白血病骨髓增生异常综合征或由于癌症治疗之前28]。

3所示。Cowden综合症

Cowden综合征是最常见的PTEN错构瘤肿瘤综合征与多个hamartomatous和/或癌症病变皮肤,粘膜,甲状腺、乳房、子宫内膜,肾脏和大脑33]。影响个体通常有巨头,trichilemmomas papillomatous丘疹,综合症变得明显的20年代末(5]。1/200,000估计Cowden综合症的发病率,但它可能是低估了由于困难的临床诊断的疾病34]。Cowden综合症是一种常染色体显性疾病由于生殖系PTEN变异在80%的情况下(35]。

一生中患乳腺癌的风险是85%,平均诊断年龄在38和46年5]。机构指南(6)推荐临床乳房检查每六个月一次25岁开始年度乳房和乳房核磁共振成像检查对比从30至35岁。然而,筛选应该开始前5 - 10年最早例乳腺癌的家庭。尽管没有数据关于风险评估手术的女性Cowden综合症,降低风险的选择应考虑双侧乳房切除术。

甲状腺癌的终生风险(通常卵泡,很少乳头状)大约是35% (36]。年度甲状腺超声诊断,包括儿童,应该根据执行机构的建议(6]。

子宫内膜癌的风险可能接近28% (36]。没有数据表明筛查子宫内膜癌。常规阴道超声波敏感性和特异性较低,尤其是在绝经前妇女,而子宫内膜活检和特定的高度敏感,但入侵。因此,筛选与子宫内膜活组织检查一次每1 - 2年可能会考虑,而子宫切除术应该讨论在个案基础上,根据机构指南(6]。

一半的患者Cowden综合症有腺瘤或增生性结直肠息肉与早发性(< 50岁)结直肠癌在13%的病人37]。从35岁应该执行常规结肠镜检查每五年一次或更频繁,如果病人有症状或息肉。然而,筛选应该开始前5 - 10年的时代最早的结肠直肠癌的家庭。

肾癌可能出现高达30%的患者。黑色素瘤皮肤癌患者也增加Cowden疾病和可能发生在5%的病人38]。每年双肾成像(最好是通过CT或MRI) 40岁时开始建议屏幕肾细胞癌,而每年皮肤评估可以帮助检测早期黑色素瘤。

脑部肿瘤以及血管畸形偶尔影响个人Cowden综合症。小脑发育不良的gangliocytoma (Lhermitte-Duclos疾病),一种罕见的中枢神经系统肿瘤,也可以发现在Cowden综合症。然而,开发这些条件并不是定义良好的风险(39]。在神经系统症状的存在,特别是在孩子,应该执行评估精神运动能力和大脑的磁共振成像(6]。

4所示。林奇综合症

林奇综合症是由生殖系突变的四个DNA错配修复基因(一种,MSH2,MSH6,或PMS2)[40或删除EPCAM基因导致MSH2沉默(41]。估计数量的频率是1:在西方人口(370:200042]。林奇综合症的特征是终生危险性增加结直肠癌(48 - 57%比4.5%),子宫内膜癌(43 - 57%比2.7%),和其他癌症包括胃(高达13%),卵巢(24%),小肠,肝胆的呼吸道、泌尿道、大脑和皮肤(43]。

癌症筛查指南在林奇综合症患者提出的几组包括美国胃肠病学会、美国Multi-Society工作组在结肠直肠癌44),欧洲遗传性肿瘤集团(45),美国临床肿瘤学会(46),和国家综合癌症网络(6]。

结肠镜检查建议每1 - 2年一次从20到25岁或2 - 5年前比最小的诊断年龄的家庭。此外,chromoendoscopy是一种很有前途的技术,可以促进损伤的检测和扁平腺瘤(47]。

关于妇科的癌症,生命周期风险变化根据突变基因和患者的年龄(48]。阴道超声波和血清ca - 125测试被证明是既不足够敏感,也不具体,常规推荐子宫内膜癌和卵巢癌的早期检测。然而,他们可能需要在临床医生的自由裁量权在评估肿瘤风险在个案基础上6]。年度子宫内膜活检可作为子宫内膜癌的筛查工具由于其高灵敏度和感性6]。子宫全切术是一种选择,可能被认为降低子宫内膜癌的风险在林奇综合症的女性;同样,双边输卵管卵巢切除术可以降低卵巢癌的发病率(49]。由于没有有效的筛查妇科的癌症,女性应该受过教育的有关异常子宫出血等症状,盆腔或腹痛,腹胀,消化不良,或增加尿频或尿急。

关于胃、十二指肠和更遥远的小肠癌,没有足够的证据推荐监测(50),除了个人有关这些肿瘤家族史(51]。此外,esophagogastroduodenoscopy扩展到十二指肠或空肠一次从40岁开始每3 - 5年应该考虑突变一种,MSH2,或EPCAM(45]。考虑到感染幽门螺杆菌是胃癌的一个原因,这种细菌检测和治疗建议(46]。

没有明确的证据支持尿道癌症筛查,除了个人与移行细胞癌家族史或MSH2突变可能受益于每年验尿开始在30至35岁6]。胰腺的国际癌症筛查(帽)财团建议筛查胰腺癌在林奇综合症患者,一个一级相对与胰腺癌(52]。尽管如此,没有协议建立了胰腺癌的筛查。机构委员会因此建议MRI和超声内镜筛查模式执行大容量中心与多学科团队,最好在一份研究协议(6]。因脑癌的风险增加,此外,年度体检和神经系统检查从25到30岁可能会认为,虽然没有数据支持这种做法6]。

一些研究表明,突变一种和MSH2,更少PMS2和MSH6,可能与乳腺癌风险增加有关53- - - - - -55]。然而,没有具体建议女性乳腺癌筛查林奇综合症已提供到目前为止,除了那些提供人口平均风险(6]。最后,研究显示男性前列腺癌的风险增加有林奇综合症(56]。然而,没有足够的证据推荐不同的前列腺癌筛查其他人群(6]。

5。胃癌扩散综合症

遗传性胃癌扩散是一个癌症易感性综合症定义的扩散胃癌的早期发病有或没有小叶乳腺癌。它主要在上皮钙粘蛋白(的种系突变引起的背景)基因。一个最严重的问题是,基因诊断是未知的高达60%的患者(57]。胃癌症状的风险,发生的80岁男性介于70%至67之间,56和83%的女性,而女性乳腺癌的风险,尤其是小叶表型,达52%8]。

预防性全胃切除术,强烈建议在18到40岁之间(58]。筛选通过esophagogastroduodenoscopy多个随机活检应保留在每6 - 12个月的患者不能接受预防性全胃切除术,因为胃镜检查可能不检测早期前体病变(59]。

在女性,最后,年度乳房x光检查与考虑乳房核磁共振对比三十岁的时候开始(或在此之前,25岁前患乳腺癌的家族史)是发现指南推荐的6]。然而,考虑到高寿命风险和低敏感性小叶乳腺癌的乳房x光检查,MRI在乳房x光检查似乎很高的附加价值在这种情况下(60]。降低风险的乳房可能与这些航空公司讨论,根据家族史(6]。

6。Peutz-Jeghers综合症

生殖系致病性改变STK11与Peutz-Jeghers综合症有关。这是一种常染色体显性疾病,其特征是hamartomatous胃肠道息肉,黏膜与皮肤的色素和结肠直肠癌的风险增加,胃、胰、胆、小肠、妇产科(子宫、子宫颈,卵巢),乳腺癌、睾丸和肺癌9]。

对大肠癌的风险、胃和小肠癌症,结肠镜检查,胃镜检查,和胶囊内镜应该建议每2 - 3年一次,从十八九岁(61年]。此外,美国胃肠病学会建议磁共振胰胆管造影对比或内镜超声在每1 - 2年一次从30岁,为了检测早期胰腺癌(62年]。

对于乳腺癌,年度乳房和乳房核磁共振成像检查的对比应该推荐25岁。在女性阴道超声波,血清ca - 125和骨盆检查子宫颈抹片检查应该提出每年在18岁开始。没有数据在降低风险的乳房切除术的好处是可用的,所以这个过程可能被认为是基于家族史(6]。

年度考试睾丸和男性,随后,超声波在symptomaticity或异常考试建议从出生到青春期(62年]。

7所示。神经纤维瘤病1型

致病变种NF1导致神经纤维瘤病1型。这是一个常染色体显性高碳钢与风险增加有关神经系统肿瘤(尤其是恶性周边神经鞘肿瘤),胃肠道间质瘤、乳腺癌(10]。

美国儿科学会和美国大学医学遗传学和基因组学发表了指导方针为儿童和成人监督(63年,64年]。年度体检、年度儿童眼科检查(成人较少),常规的儿童发育评估,定期血压监测、临床和MRI跟踪可疑颅内肿瘤和其他肿瘤内部推荐。此外,每年一次的乳房x光检查,可能与乳腺MRI,建议30至50岁(65年]。50岁之后,女性患乳腺癌的风险NF1突变是类似于其他人群。乳腺MRI可能因此停止66年),而乳房x光检查可以在执行时间间隔。没有数据在降低风险的乳房切除术的好处是可用的,所以这个过程可能被认为是基于家族史(6]。

8。其他乳腺癌和卵巢癌易感性的基因

除了已知的high-penetrance致病性变异BRCA1/2,其他中间或low-penetrant基因的突变可以增加乳腺癌和卵巢癌的风险。根据一项回顾性分析,这些突变占患者的7.4%符合机构的标准BRCA1/2变异测试(6]。最常见的是PALB2,自动取款机,和CHEK2(67年]。

8.1。PALB2

据估计,0.6% - -3%的乳腺癌患者港口的突变PALB2(合作伙伴和定位器BRCA2)[11,15,68年]。此外,女性携带致病的变体PALB2一生有35%患乳腺癌的风险70岁。亲戚影响的数量越高,风险越高(69年]。乳房超声检查和核磁共振建议每年从25至29岁,每六个月交替一次。年度乳房和乳房核磁共振成像检查在每六个月或者推荐一次,从30到65岁(6]。

一些研究强调之间可能的联系PALB2突变和卵巢癌。最近,PALB2据报道也被一个新的胰腺癌易感性基因(70年]。然而,尚不清楚,而不是well-estimated相关联的风险。此外,没有有效的筛选方法是用于卵巢或胰腺癌。筛选和/或降低风险的手术应该是个性化的基于家族历史71年]。

8.2。自动取款机,CHEK2 NBN公司禁止,BARD1

个人携带杂合的致病性变异自动取款机有33%累积一生中患乳腺癌的80岁(12]。乳房x光检查和考虑乳腺MRI建议每年从40岁(6]。任何数据都可以在降低风险的乳房切除术的好处,所以这个过程可能被认为是基于家族史(6]。自动取款机杂合的致病性变异已报告在某些情况下,家族性卵巢癌(15),胰腺(72年),和前列腺癌73年癌症)。胰腺癌和卵巢癌筛查的载体自动取款机致病性变异不推荐在缺乏家族祖先,而男性应该鼓励参与前列腺癌筛查(6]。纯合子或复合杂合的自动取款机突变引起共济失调毛细管扩张,综合征的特点是进步小脑性共济失调,眼球运动的失用症,免疫缺陷,和一般恶性肿瘤的风险增加74年]。

的速度CHEK2生殖系突变更高比地中海的北欧国家。某些突变CHEK2基因(c。1100delC and I157T) are associated with increased breast cancer risk, with a cumulative lifetime risk ranging from 28% to 37% depending on family history [13,75年]。乳房x光检查和乳腺MRI每年一次从40岁开始(6]。任何数据都可以在降低风险的乳房切除术的好处,所以这个过程可能被认为是基于家族史(6]。在家庭携带致病CHEK2变异,还有其他恶性肿瘤的风险增加包括结肠癌、前列腺癌、肾、膀胱、甲状腺癌(76年与绝大多数的数据),c1100delC变体。结肠镜检查每五年一次,开始从40岁或10年前诊断的年龄比一级亲属患大肠癌,建议在个人携带CHEK2突变(6]。目前,没有特定的医疗管理指导方针来解决可能患前列腺癌的风险,肾,膀胱,并在这些个体甲状腺癌。

个人与斯拉夫杂合的创始人NBN公司禁止675 del5突变的风险增加发展中许多类型的癌症,包括乳房在80岁(30%)和卵巢癌。此外,一个unestimated增加前列腺癌的风险在男性80岁也明显(77年]。的存在biallelic hypomorphicNBN公司禁止突变导致了奈梅亨破损综合症,一种罕见的常染色体隐性综合症的染色体不稳定性主要表现为出生时头小畸型,结合免疫缺陷,以及恶性肿瘤易感性。影响大约40%的患者出现恶性肿瘤在21岁之前(14]。在斯拉夫突变携带者,乳房核磁共振建议每年从40岁,而没有提供建议来卵巢癌和前列腺癌筛查(6]。任何数据都可以在降低风险的乳房切除术的好处,所以这个过程可能被认为是基于家族史(6]。

有害的BARD1生殖系变异与早发性乳腺癌相关显著,据最近的研究(78年,79年]。根据这些数据,加强乳腺癌筛查项目应该提供给女性携带致病BARD1基因变异。然而,起始年龄和乳房x光检查的频率和/或乳腺MRI尚未建立。

8.3。BRIP1、RAD51C RAD51D

突变BRIP1,RAD51C,或RAD51D与增加患卵巢癌的风险。的流行率BRIP1,RAD51C,或RAD51D致病性变异在卵巢癌的女性(1%15]。然而,没有数据支持筛查卵巢癌。经阴道超声检查和血清ca - 125测试没有被证明是足够敏感的或特定的,即使在卵巢癌的高危妇女的设置由于一种遗传突变(6]。机构的指导方针建议应该考虑降低风险的输卵管卵巢切除术在45 - 50岁开始6]。目前,BRIP1,RAD51C,或RAD51D不增加乳腺癌的风险(7]。

9。结论

在过去几年,大量大型的病例对照研究表明突变之间的关系在某些基因和增加患乳腺癌和卵巢癌的风险,在这些家庭解释肿瘤复发的突变BRCA1/2也不见了。然而,终生危险性low-penetrant基因尚未定义的和额外的前瞻性研究需要建立更多的运营商定制筛选程序。总结讨论的建议为每个易感性基因在目前的审查报告在表1。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的安吉拉·塞拉癌症研究协会,本文处理费用。

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