体细胞突变HER2对目前的治疗模式和影响HER2阳性的乳腺癌

文摘

在每四或五例乳腺癌,人类表皮生长因子受体2 (HER2)基因过表达。这些癌称为her2阳性。HER2过度与咄咄逼人的表型和无病生存和整体比例更低。拉帕替尼,等药物曲妥珠单抗,pertuzumab neratinib,最近afatinib目标HER2表达的放松管制。一些作者认为在HER2体细胞突变,一个角色在抵抗anti-HER2治疗HER2微分调节都观察到病人。最近,ER +肿瘤转移的研究表明,一些HER2基因突变成为内分泌治疗的获得性耐药机制。为了确定可能的生物标志物anti-HER2疗法的疗效,我们这里回顾已知的单核苷酸多态性(snp)的HER2基因中发现HER2阳性乳腺癌患者及其与临床结果之间的关系。体细胞HER2 snp 11日信息被重新编译。七个多态性位于酪氨酸激酶域的区域对比数量低的突变基因在细胞外和跨膜区。her2阳性患者携带S310F S310Y、R678Q D769H,或I767M突变似乎适合使用anti-HER2治疗显示良好的结果,好应对目前的药物治疗。 Carrying the L755S or D769Y mutation could also confer benefits when receiving neratinib or afatinib. By contrast, patients with mutations L755S, V842I, K753I, or D769Y do not seem to benefit from trastuzumab. Resistance to lapatinib has been reported in patients with L755S, V842I, and K753I. These data suggest that exploring HER2 SNPs in each patient could help individualize anti-HER2 therapies. Advances in our understanding of the genetics of the HER2 gene and its relations with the efficacy of anti-HER2 treatments are needed to improve the outcomes of patients with this aggressive breast cancer.

1。介绍

乳腺癌是全球最常见的癌症类型,被认为是一个异类基因组疾病分子标记、预后和治疗(1,2]。在分子水平上,至少五个临床亚型已定义:激素受体阳性(腔的A和B),人类表皮生长因子受体2 (her2阳性),官腔,常规,三阴乳腺癌(TNBC) [2- - - - - -4]。在此基础上分类,肿瘤学家能够开出最好的内分泌治疗,化疗(单独或联合),和/或HER2-targeted疗法。大约20 - 25%的乳腺癌过多表达人类表皮生长因子受体2 (HER2)和被称为HER2阳性。HER2过度与咄咄逼人的表现型导致减少无病和整体生存与其他乳腺癌亚型相比,和不同的策略开发了试图阻止这种受体(5- - - - - -9]。根据临床资料,HER2-targeted疗法显著提高乳腺癌患者的生存HER2过度。然而,最近的数据表明致癌突变的存在HER2影响临床结果在her2阳性乳腺癌患者(10]。

1983年,受体酪氨酸激酶2基因(ERBB2或新命名HER2克隆()11]。这个基因位于17号染色体的短臂上,其产品是糖蛋白,HER2,有几个功能域(图1),像其他酪氨酸激酶家族成员(HER1、HER3 HER4):一个细胞外域(ECD,包含四子域),一个跨膜域(TMD),一个胞内区域,由近膜域中(托拉斯)和酪氨酸激酶域(跆拳道)12]。HER2是一个非典型ERBB家族的成员,因为它没有已知的配体及其ECD结构上采用开放的构象(13]。这使得一些作者认为HER2的角色coreceptor [14]。HER2优先与配体结合二聚化散放HER3(打开)或HER4 HER1,从而影响这些受体下游信号的。overexpressing细胞中,HER2形式为信号的能力13,15,16]。HER2促进致癌信号由调制蛋白质的表达和活动控制细胞增殖、分化、死亡、迁移、血管生成,激活特定PI3K / Akt(磷脂酰肌醇3-kinase / Akt,也称为PKB蛋白激酶B)和MAPK通路(图(增殖蛋白激酶)2)。不像其他ERBB受体,HER2仍在细胞表面长时间被激活的信号后,导致其转化细胞,当过表达的能力。新发现在乳腺癌细胞表明,质膜钙ATPase2 (PMCA2)对HER2的定位及其合作伙伴至关重要,EGFR和HER3激活膜信号域导致HER2时转化细胞过表达的能力,防止HER2受体刺激后内化,它维持下游信号转导。这意味着针对PMCA2-HER2交互可以是一个新的治疗方法(17]。最近,HER2和大麻素受体CB₂R描述了物理交互。实际上,heteromers (HER2-CB的表达₂R)与不良预后相关,而他们破坏促进抗肿瘤反应表明这些heteromers可以作为治疗靶点和her2阳性乳腺癌预后的工具18]。

HER2基因扩增或蛋白进行靶向治疗,仍被视为HER2-driven肿瘤发生的主要机制和主要被用作预测生物标志物识别与代理anti-HER2患者可能从治疗中获益。因此,许多不同的癌症药物经美国食品和药物管理局(FDA)针对HER2的管制,包括单克隆抗体、抗体药物配合,和小分子TKIs(酪氨酸激酶抑制剂),如曲妥珠单抗、pertuzumab,拉帕替尼,trastuzumab-emtansine (T-DM1),和neratinib19- - - - - -21等),以及其他在调查中afatinib [7,22- - - - - -25)(表1)。分子的研究表明,her2阳性乳腺癌是异构的,不同的肿瘤可分为HER2-enriched或腔的分子亚型基于雌激素受体(ER)表达,他们对靶向治疗的反应的影响(26]。此外,HER2突变是确定在4%的乳腺癌患者;这些突变与HER2独立相关放大状态,发生在这两种激素受体(HR)阳性/ HER2阴性和HER2阳性(21,27- - - - - -30.]。一些作者建议的患病率HER2按照一定的组织学亚型变异变化在乳腺癌(21,27,31日]。

最近,来自临床前和临床数据研究体细胞突变HER2,组成型表达的作用31日- - - - - -33]或微分调节HER2导致电阻(初级或收购)anti-HER2治疗和内分泌治疗(4,6,10,34- - - - - -36]。这种突变因此损害的临床效益HER2-targeted her2阳性乳腺癌患者的治疗。此外,不同的突变HER2被发现在一些肿瘤虽然它们在肿瘤发生中的作用并不完全理解。评估可能的临床意义HER2基因突变在HER2阳性乳腺癌患者中,我们审查的光谱单核苷酸多态性(snp)产生的HER2基因。我们的工作假说是复发性突变在特定HER2域在这些患者可能好生物标志物anti-HER2疗法的疗效。

2。方法

确定突变HER2基因在her2阳性乳腺癌患者中,两个数据库搜索:cBioPortal [37和宇宙38]。这些网站提供关于最多的研究和信息HER2在不同的癌症突变。确定突变在HER2阳性乳腺癌复发,使用以下关键词:乳腺癌HER2 + ER-HER2 +乳腺癌,ER-PR-HER2 +乳腺癌。在两个数据库,突变被观察到类似的频率。获取功能数据为不同的突变,我们还进行了一个PubMed [39]搜索英文文章使用关键词:乳腺癌癌症风险,HER2 / ERBB2 HER2阳性,HER2-TYROSINE激酶结构域,HER2, HER2-TRANSMEMBRANE域,HER2-EXTRACELLULAR域和HER2基因突变。

2.1。突变HER2基因在不同的乳腺癌组织学

ERBB2受体突变中描述本研究根据肿瘤类型被发现在浸润性小叶癌(ILC)浸润性导管癌(IDC)和混合导管和小叶癌(MDLC)(表2)。有变化的分布不同的突变取决于特定的乳腺癌组织学类型。七的十一突变出现在两种类型的癌,甚至在混合癌(MDLC);然而,这些突变的一些主要发现在ILC IDC或其他(表2)。因此,基因突变主要分布在IDC D769H, V842I, K753E, R678Q, S310F I655V。在另一边,突变更普遍在ILC L755S, V777L D769Y, S310Y。先前的研究表明,HER2在某些组织学亚型变异丰富,为例,一些作者指出,浸润性小叶乳腺癌(ILC)组成的大约15%的雌激素受体(ER)积极的亚型,的患病率HER2突变(27岁的cBioPortal-21 56-ILC)高。没有定量分析存在的特定突变根据肿瘤类型已经完成在这项研究中,但是HER2这里描述的突变位于IDC和ILC协议与其他研究[27,31日,56,57]。有趣的是,在网上分析表明,一些HER2突变主要富集在ILC及其检测代表一个可操作的策略有可能改善病人与雌激素受体阳性结果,ERBB2 nonamplified主要小叶(27]。总的来说,需要更多的定量研究共病的识别和相互排斥的HER2根据组织学亚型变异以识别HER2-directed疗法的病人有可能成为目标。

2.2。酪氨酸激酶结构域突变

大多数的突变HER2发现基因外显子19和20的酪氨酸激酶域(TK), C -α螺旋蛋白质的位置(34)(表2)。几个提出突变在这一领域可以替代机制HER2激活和影响灵敏度anti-HER2疗法,作为一种获得性耐药机制,这种形式的治疗。描述的跆拳道变异在乳腺癌HER2 +迄今促进蛋白质的功能的激活,提高HER2的致肿瘤性,除了诱导其他细胞信号蛋白的磷酸化作用[28,34)(表2)。这是因为这个域包含ATP结合位点及其相关突变增强HER2受体磷酸化,HER3, HER1,导致受体HER2蛋白质二聚和ERK(细胞外signal-regulated激酶)和一种蛋白激酶磷酸化,顺向的PI3K / AKT激活和MAPK通路,最终促进细胞增殖和血管生成(图2)。ATP与受体蛋白的结合位点形成构象结构与其他重要结构如磷酸活化和绑定循环,这可能是受这种修改的影响。错义替换通常发生在C -α螺旋,这对HER2蛋白激活至关重要。这些改变可以促进肿瘤发生和磷脂酶等信号蛋白的磷酸化γC1和Cγ(PLC)γMAPK)。许多这样的激活突变已经证明对anti-HER2,如发现密码子755或798 (34]。

大多数作者所描述的内在和获得性耐药突变L755S,曲妥珠单抗治疗V777L, D769Y, K753E [32,40,42,44,45]。因为这些突变不靠近药物的绑定目标,似乎不是阻止受体结合的药物,它们影响阻力增加激酶活性的影响和激活蛋白的致癌信号通路,独立于药物的绑定。所有这些突变以及D769H分享敏感的特性的行为不可逆转的TK抑制剂,neratinib [28,30.,35,41,42,45]。这可能解释这种药物之间的相互作用产生的更大的强度和磷酸腺苷的网站。这种反应为病人提供良好的治疗选择可能已经有了抗性为HER2 +乳腺癌的一线治疗。大多数作者认为抗拉帕替尼,内在和收购,出现在L755S, D769Y, V842I, K753E [41,42,44]。这表明静电相互作用的重要性,发生在ATP结合位点接近这些残留物。此外,根据变化产生的氨基酸替换,可能出现一种蛋白质构象促进HER2的激酶结构域的活动状态影响适当的药物绑定或绑定增加敏感性药物。

L755S突变是最常见的HER2基因(41)和被认为是一个热点突变(58]。蛋白质的密码子755似乎强烈参与激活HER2受体激酶,从而导致的强活动PI3K / Akt MAPK信号通路,引起细胞增殖和血管生成。在临床前试验,这种突变是通过激活与抗拉帕替尼治疗HER2乳腺癌HER2 +信号模型的基因的过表达(43,44]。在在体外带有这种突变的细胞模型,观察到抗拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗,但也曲妥珠单抗+ pertuzumab治疗(32,40,41]。这个突变诱发耐曲妥珠单抗单独或结合pertuzumab,尽管它的位置远离药物的受体结合位点,可能是激酶活性增强,它能够继续信号尽管nondimerization这些药物的受体后绑定的40,41,44,59]。抗拉帕替尼可以用这一事实来解释低浓缩铀755参与与C -疏水相互作用α跆拳道的螺旋HER2的活动状态,而在不活跃的形式,发现L755远离这螺旋[43]。L755S多态性引起的外观极稳定活性形式的交互作用;这将有助于解释抗拉帕替尼,只有结合HER2的活性构象43]。这个电阻可以解决不可逆HER1 neratinib等和HER2抑制剂,这已经证明有效的患者的突变(41]。实际上,在体外研究表明细胞的敏感性与L755S突变afatinib + neratinib [41,44]。除了固有电阻突变L755S与阻力有关收购曲妥单抗(治疗乳腺癌。它出现在7.59%的病人接受前曲妥珠单抗治疗。此外,据报道发生在3每18转移而不是那些患者原发肿瘤(41]。

突变V777L也被认为是热点[58]。残留V777L位于外显子20 (C - C端尾的α螺旋),参与TK活动。这种激活突变促进HER2的TK活动,增加信号的磷酸化蛋白质HER2等HER3,表皮生长因子受体、ERK和转换的乳腺上皮细胞(29日,33,40,45,60]。这种突变导致转录激活在大多数肿瘤受到这种突变的影响,通常发生的独立HER2基因激活(60]。实际上,病例描述乳腺癌细胞系中增加内源性表达HER2 V777L激活信号转导途径的水平,但这并没有显著提高肿瘤的生长61年]。V777L的影响似乎增强了PIK3CA基因的突变,因为,在突变的存在PIK3CA E545K, p58 V777L产生增强互动和HER3。这表明,反向的突变HER2基因可能需要其他基因改变促进细胞转化和提高信号的合作伙伴之间的相互作用(31日]。这种突变与曲妥珠单抗耐药的内在发展有关(45]。虽然在一些临床研究相关的突变已经减少对拉帕替尼,afatinib, neratinib,几项研究表明减少肿瘤的生长和肿瘤信号活动V777L突变处理拉帕替尼(44,45]。响应已观察到用neratinib和其他药物联合治疗患者的ER + V777L乳腺癌[35]。没有这种突变相关的情况下应对pertuzumab被描述。一样,考虑到最后药物曲妥珠单抗,胞质域结合的蛋白质和曲妥珠单抗阻力被描述,我们希望pertuzumab引起这种突变患者良好的反应。与L755S发生突变,HER2V777L显示强烈激活的受体激酶可以保护其信号活动即使曲妥珠单抗和pertuzumab绑定到细胞外蛋白质领域。

有趣的是,V777L和L755S突变体已利用分子动力学模拟和特点在体外Ba / F3细胞表达这些突变体的研究,表明这些突变体有更大的约束力的口袋里卷,因此更敏感的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)喹唑啉(afatinib和poziotinib)和吲哚(osimertinib和nazartinib)组。此外,在临床前模型,poziotinib上调HER2细胞表面表达和强化T-DM1的活动,诱导一个完整的肿瘤回归与联合治疗(62年]。这项研究的作者建议poziotinib结合T-DMI不仅可以是一个很好的候选人治疗非小细胞肺癌;事实上,在第二阶段正在进行的审判正在研究在转移性乳腺癌poziotinib窝藏的功效HER2突变(21,62年]。总的来说,需要更多的临床研究来测试的有效性poziotinib结合T-DMI在乳腺癌排除肿瘤特定类型的差异敏感产品相同的药理。在峰会的试验中,neratinib最有效的乳腺癌患者,患者包含L755S和V777L [33),但同样在其他癌症突变与抗性有关,表明还需要更多的研究来确定参与tumor-type-specific敏感性的机制。

最近,使用同基因的敲入HER2ER + MCF7细胞的突变异种移植,两个激活HER2位于突变激酶结构域(L755S和V777L)成为抵抗anti-ER治疗进展[35]。这些发现证实了其他作者,同样的突变已确定转移八ER +转移性乳腺癌患者的活检(MBC)突变被收购的选择压力下ER-directed疗法如芳香化酶抑制剂(36]。同一作者证明了抵抗ER-directed治疗克服与不可逆结合fulvestrant HER2激酶抑制剂neratinib。这些数据表明的患病率HER2突变可能会增加在转移性乳腺癌ER +处理anti-ER疗法,和这些突变是不同的获得性耐药机制ER-directed治疗转移性乳腺癌的治疗可以解决一个不可逆转的HER2抑制剂。总的来说,这些数据表明,ER + / HER2基因突变的患者将受益于HER2-targeted疗法结合激素治疗。如果正在进行的临床试验证实这些结果,也可能采用的新方法以促进更好的反应患者的ER + MBC,和其中一个策略可以识别HER2-mutant-resistant克隆ER-directed疗法(36]。

突变V842I已经检测到各种类型的肿瘤组织。这也是一个激活突变有关HER2基因扩增和增加不同的信号蛋白的磷酸化28),也代表一个热点HER2(58]。

V842I的影响在响应anti-HER2治疗HER2 +乳腺癌患者尚未被探索。一些在体外研究表明细胞系的耐曲妥珠单抗和拉帕替尼这种突变(44]。这种突变在结肠直肠癌最常见的突变,和在体外研究表明,这种突变并不敏感neratinib [62年]。然而,鉴于其复发性表达在不同肿瘤组织及其与扩增的基因的研究是必要的澄清其对受体激酶活性的影响。

产生的突变D769Y和D769H最常见的体细胞突变HER2基因。他们都位于外显子19日769 TK域的位置,对ATP-HER2绑定(很重要29日]。两种突变都被定性为活化剂在乳腺上皮细胞系,和在活的有机体内研究揭示了neratinib有效地阻断肿瘤生长在HER2 +乳房癌与这些突变(28,42]。

病例描述D769Y突变异种移植获得的曲妥珠单抗治疗后,连同他们的后续曲妥珠单抗阻力和拉帕替尼,证明其在获得抗病性anti-HER2治疗可能的作用[42]。突变D769Y,从天冬氨酸酪氨酸可能导致静电相互作用的变化,由于带负电荷的替代酸侧链在生理pH形成桥梁和氢结合磷酸基的能力。这个突变发生在ATP结合受体的重要职位,这一变化可能受益此绑定,从而减少拉帕替尼的影响和neratinib疗法,其作用机理是削弱这个绑定的ATP HER2 (42]。D769Y突变促进HER2的磷酸化,表皮生长因子受体,HER3,乳腺上皮细胞ERK和转换。带有这种突变的细胞系显示neratinib敏感性,在较小的措施拉帕替尼和耐曲妥珠单抗42),虽然长野等人最近敏感性拉帕替尼和afatinib描述在体外研究[44]。一些作者报告说,损失的酸侧链或添加一个芳环氨基酸769可以增加HER2的TK活动由于二聚的HER3 HER2的激酶域之间的相互作用。突变D769H / Y可能加强疏水接触,heterodimerization HER2。此外,D769H变更可能导致激活HER2单体内氢键添加到自己的激活一个循环(46,54]。

突变K753E导致转变负责氨基酸的侧链,从基本的酸性,从而可能影响蛋白质的静电相互作用。一些作者这种突变与拉帕替尼耐药相关,这可能归因于其临近的L755S突变对这种药物产生了耐药性(32,41]。最近,这种突变的影响一直在观察细胞系overexpressing HER2 K753E。在HER2 K753E突变细胞抗拉帕替尼,一个更大的亲和力HER2蛋白药物的观察比野生型细胞和其他变体。这表明,抗药物无关缺乏约束力的目标(63年]。它也与耐曲妥珠单抗和出现在患者2每18转移(32]。虽然显示这种突变细胞株抗拉帕替尼,他们对neratinib敏感,这可能对病人发展耐曲妥珠单抗治疗(41]。

曲妥珠单抗治疗后,K753E的外观和L755S突变体可以表明他们的潜在的发展中扮演司机在HER2 +曲妥珠单抗耐药肿瘤恶化[32]。

I767M突变热点基因HER2(58)确定患者的乳腺癌HER2 + (54]。其表达式在体外在HER2-overexpressing乳房细胞系和her2阴性文化。在前细胞,这种突变的存在以及突变基因PIK3CA和TP53授予一个重要的增长与野生型HER2基因在细胞中获益。此外,突变体和野生型蛋白相似的一种蛋白激酶和MAPK信号水平,尽管AKT通路仍活跃于随着时间的推移细胞表达HER2 I767M [47]。在体外研究由长野et al。44]表明I767M来治疗TK抑制剂的敏感性(拉帕替尼,neratinib afatinib)单克隆抗体曲妥珠单抗。

从宇宙和cBioPortal根据数据,而其他突变激酶结构域(即均有描述。,D808E V797A D873G, M889I),仍然没有在乳腺癌HER2 +数据对他们的作用。

2.3。近膜域中的突变

近膜领域,包含39个氨基酸(图1),参与受体二聚作用和稳定性。几个作者所描述的这个领域里常有的突变与功能激活效应在不同癌症类型(10]。然而,这些研究没有指定如果这些突变发生在her2阳性乳腺癌患者。在我们的搜索的突变在宇宙和cBioPortal数据库,我们发现两个突变,R678Q V697L,出现在her2阳性乳腺癌。在体外研究表明,R678Q是一个激活突变而得到对曲妥珠单抗治疗的敏感性,拉帕替尼,afatinib和neratinib(表2)[10,33,44和被分类为一个热点64年]。没有V697L功能数据存在突变,但它被描述为一个突变热点和数据用于其他癌症类型建议其致癌效应。

2.4。突变在跨膜域

的跨膜域HER2受体(aa 649 - 675,图1)中发挥着积极的作用与顺向的二聚作用激活信号通路的激酶活性和推广负责肿瘤细胞生长。最近,复发性突变已确定的激活效应在不同癌症10]。然而,数据源宇宙和cBioPortal显示,没有突变发生在这一领域her2阳性乳腺癌。在目前的研究中,我们发现只有一个突变,I655V(表2),在her2阳性患者,根据弗勒锡曼et al。65年),包括受体构象的改变,使它持续激活状态,促进homodimerization和HER2和激活的自身磷酸化TK域(65年]。Singla et al。49)发现,在印度医院病人中,一个积极的重要的联系HER2I655V和患乳腺癌的易感性,而其他作者有负相关,当检查发现患者在巴西66年]。在2019年进行的一项荟萃分析(67年)揭示了种族之间的关联突变的影响HER2I655V和乳腺癌的风险,在亚洲和非洲观察正相关而不是其他大洲。

这种突变之间的关系和响应trastuzumab-containing her2阳性乳腺癌患者化疗已经检查,但是结果是矛盾的。在一些研究中,无病生存期(DFS)和延迟DFS(地区指定基金)是改善患者的这种突变和基因型HER2Val / Val或者Val / Ile基因型相比Ile / Ile [48]。相反,毛皮等。52]指出差回应trastuzumab-containing化疗,而其他研究发现没有相关性(49- - - - - -51]。这些结果排除建立一个清晰的关系这一多态性和耐曲妥珠单抗治疗的发展。曲妥珠单抗的影响和其他抗体在肿瘤显示突变可能有限TMD, HER2二聚作用似乎稳定尽管其细胞外曲妥珠单抗结合域。Neratinib, HER2受体激酶结构域的结合,并抑制其磷酸化和活动,可以起到抗肿瘤作用无论域突变的影响和影响HER2I655V变异在不同的肺癌细胞系(68年]。

类似的事情发生在曲妥珠单抗引起的毒性的风险。尽管最初的建议作为一个突变等位基因的载体,基因型HER2Val / Val或者Val / Ile,预测可能的不利影响的药物(50),这种关系不能后确认(53]。一些作者认为,携带这种突变仅影响乳腺癌患者的生存过表达HER2基因(48]。到目前为止,这种突变的可能影响等其他HER2-target药物的行为pertuzumab, neratinib, afatinib或拉帕替尼尚未解决。

2.5。突变细胞外的领域

细胞外域由四子域参与二聚作用的受体,从而激活。描述了几种突变在儿童早期开发领域her2阳性乳腺癌患者在PubMed数据库宇宙和cBioPortal,如下所述。最常见的突变的ECD HER2受体S310F S310Y,对应基因热点(表2)[64年),已增加相关受体的二聚作用,激酶激活,恶性肿瘤细胞转变。两种突变产生相应的影响。研究最多的两个,S310F一直在不同肿瘤组织(her2阳性乳腺癌和her2阴性小叶乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、micropapillary移行细胞,和子宫内膜)(29日,33,54,68年- - - - - -70年]尽管S310Y通常与肺腺癌虽然还发现在her2阳性和her2阴性乳腺癌29日,33,55,71年]。突变的事实在这个位置出现在不同癌症表明,它可能是一种致癌突变(72年]。他们因此突变激活HER2蛋白磷酸化通过升高的c端尾巴,一样的突变S310F / Y,或诱导共价二聚靠分子间二硫桥(73年),如G309E /突变的情况下,只有her2阴性乳腺癌和其他癌症中描述28,73年]。在S310F / Y的突变,它已经指出,蛋白质HER2似乎更敏感anti-HER2疗法可能包含neratinib和曲妥珠单抗HER2 +乳腺癌患者(33,54,55]。因此,在细胞ECD突变、曲妥珠单抗可能绑定到这个区域,防止homodimerization和激活的受体。然而,由于不断的激活跆拳道在肿瘤突变在这个领域,单克隆抗体抗增殖的影响可能有限,尽管抑制二聚作用[74年]。这些突变的影响在响应pertuzumab和曲妥珠单抗最近调查使用在体外5637培养细胞和单分子相互作用分析使用TIRF显微镜(74年]。G309E,过表达S310F以及G309A S310Y HER2突变体对曲妥珠单抗,但S310F突变不应对pertuzumab连同S310Y或G309E突变体。此后,作者测试了曲妥珠单抗的影响和pertuzumab使用野生型HER2和S310F突变。在这种情况下,曲妥珠单抗没有抑制HER2受体的激活,这表明S310F HER2基因突变没有形成为或与野生型HER2形成。因为pertuzumab没有抑制HER2的磷酸化虽然绑定到野生型HER2, EGFR-mediated磷酸化预计将出现在S310F突变;因此,曲妥珠单抗结合pertuzumab不是有效的74年]。这个残留位于接近的一个关键残留,K311, receptor-antibody绑定的更换与丙氨酸,通过有针对性的突变,导致大幅减少在应对这种药物细胞表达突变。氨基酸替换这些残留可能会引起静电相互作用的变化,甚至引起硬脂障碍可能影响pertuzumab绑定HER2受体(69年]。

其它不太常见的突变描述了儿童早期开发,如R190Q P523S, Q548R,在没有指定HER2放大的乳腺癌患者,在没有发现突变和预后之间的关系(75年]。甚至罕见L313I R456C,观察到两个HER2乳腺癌+有效治疗患者neratinib [42]。

宇宙也和cBioPortal数据库描述其他突变的在这一领域没有公布的数据为her2阳性乳腺癌:A37T, P232S D277H(膀胱癌中描述,增强其激活S310F一起,Martino et al。76年)、T297I E405D, H470Q。

2.6。超越HER2乳腺癌+:教训临床数据对HER2变异使用HER2-Directed治疗癌症

约16个临床试验调查HER2-directed治疗HER2突变的癌症的疗效目前活跃的(21]。四个二期研究正在研究不同药物产品的功效(afatinib neratinib +曲妥珠单抗、poziotinib pyrotinib)在不同类型的转移性乳腺癌HER2 nonamplified但HER2基因突变。有一个相对大量的药理方法对乳腺癌HER2突变体。在某种程度上,我们已经到了这种情况,因为激活突变HER2已被证明在很大程度上依赖于肿瘤组织学和显示不同的临床反应。一些突变敏感在特定类型的癌症和其它可以与阻力有关,表明可能存在其他机制具体的肿瘤,需要进一步的研究。

本文的重点是评估的临床意义HER2突变her2阳性乳腺癌患者;在这项研究中,我们已经描述了最常见的突变中发现HER2基因在her2阳性乳腺癌(表2)也出现在her2阴性乳腺癌28,29日,32,34,57]。我们想要地址,使用临床数据可用,如果her2阴性患者HER2体细胞突变可能适合使用HER2-directed疗法。临床数据回顾了Cocco et al。21),在表中做了总结3。第一个病人诊断为三阴性乳腺癌,携带两个突变(V777L和S310F),应对拉帕替尼和trastuzumab-based治疗期间6个月。第二例诊断为乳腺癌ER +她的消极,携带HER2 S310F突变,治疗12个月期间曲妥珠单抗的结合,pertuzumab, fulvestrant。ER +额外的情况,her2阴性转移性乳腺癌和她L755S突变与neratinib单一疗法治疗经历改善症状和肿瘤标志物。另一个例子描述了HER2(D769H)突变体与her2阴性乳腺癌转移实现了部分响应与曲妥珠单抗,pertuzumab,化疗(表3)。这些临床数据协议的药理的snp HER2综述了研究(图3)。在二期MutHER试验中,neratinib活动的HER2基因突变nonamplified转移性乳腺癌研究(表3);病人获得临床效益超过24个月(77年]。病例报告是一个her2阴性乳腺癌患者有两个检测到突变ERBB2 (S310F和D769Y突变)受益于拉帕替尼联合内分泌治疗(78年]。基于临床数据用于her2阴性乳腺癌患者(表3),功能激活HER2基因突变、V777L L755S, S310F, D769H / Y,和V842I,可能同样赋予HER2-directed药理敏感性产品。此外,大量的HER2-mutant肿瘤也ER +,正如之前所讨论的,最有效的治疗将与不可逆抑制剂结合fulvestrant neratinib [21,35]。总的来说,her2阴性乳腺癌患者携带上述突变可以受益于HER2-targeted疗法;这是在协议与数据之前发表的其他作者(32,78年]。

2.7。结论和未来的角度

研究和临床研究表明,HER2过度/放大与贫穷有关乳腺癌患者的生存期。此外,在体外和在活的有机体内研究表明,体细胞HER2基因突变的存在可能会影响目前批准的治疗HER2阳性的临床结果(表1)。在乳腺癌细胞的新发现表明,HER2可能身体PMCA2和大麻素受体CB交互₂r .因此,针对这些heteromers可能是一种新的治疗选择和her2阳性乳腺癌的预后工具。最近,在体外和在活的有机体内在ER +肿瘤转移的研究表明,一些HER2基因突变成为获得性耐药的机制内分泌治疗开辟新ER + MBC患者的治疗选择。

综述,我们识别更普遍的体细胞HER2 SNP基因突变出现在HER2阳性乳腺癌患者,总结其可能影响当前HER2-targeted疗法(图4)。我们发现体细胞HER2基因突变发生在HER2阳性乳腺癌患者的低频率。总共11体细胞突变已确定,并根据信息在体外和在活的有机体内研究中,9/11是归类为致癌和热点(见表2),一些作者已经确定了这些突变的存在也在her2阴性乳腺癌患者。两个突变,I767M K753E,迄今为止没有足够的信息将其分类为致癌和/或热点。her2阳性肿瘤中,跆拳道存在体细胞突变的高数量(7/11),对比数量低的突变细胞外和跨膜域。一些变异的相关性确定在本研究中需要进一步调查。

综述了体细胞的HER2基因突变,没有敏感性或阻力数据可供pertuzumab,除了变异D769H。对于一些突变,可用数据是不确定的需要更多的功能性研究。her2阳性患者携带S310F S310Y、R678Q D769H I767M或V777L成为可能适合使用HER2-targeted疗法和灵敏度有一个有利的结果,因为当前的药理治疗除了不确定数据曲妥珠单抗在V777L(图的影响3)。L755S或D769Y患者也可能受益于neratinib或afatinib治疗。相比之下,患者体细胞突变L755S, V842I, K753I或D769Y似乎并不受益于曲妥珠单抗。已经观察到类似的结果在病人携带L755S拉帕替尼,V842I, K753I突变。L755S和V777L突变成为不同的获得性耐药机制在ER + anti-ER治疗转移性乳腺癌,克服与不可逆抑制剂neratinib fulvestrant相结合。此外,患有转移性乳腺癌HER2 + L755S和V777L可以用一个新的TKI治疗的好处,poziotinib,第二阶段的临床试验。临床研究表明,her2阴性乳腺癌患者携带HER2突变了这里可以受益于HER2-targeted疗法。在未来的研究中,不同的组合突变的病人和他们的治疗需要考虑不同的药物组合。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由大学欧洲马德里(项目编号2015 / UEM12和2016 / UEM13)和资助大学的一般基础的欧洲(项目数字FGUE001804和FGUE001805)。

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