修改后的识别HOXB9信使rna在乳腺癌

文摘

首次发现发育基因,HOXB9也参与了肿瘤的生物过程,及其各种癌症的异常表达与预后不良相关。在这项研究中,我们孤立homeodomain-less,小说HOXB9变体(HOXB9v从人类乳腺癌细胞line-derived mRNA。我们证实,小说从variationless变体产生HOXB9基因组DNA。rt - pcr的信使rna分离的临床样品和再分析公开RNA-seq数据证明了新的记录经常表达在人类乳腺癌。外生HOXB9v表达显著提高乳腺癌细胞的增殖,本体和基因分析表明在这些细胞凋亡信号被抑制。考虑到HOXB9v缺乏蛋白质同源框的关键领域,其行为可能是完全不同的,前面描述的variationless HOXB9。因为没有一个先前的研究在HOXB9已经考虑HOXB9v在场的情况下,进一步研究分析两个单独记录是必要的重新评估HOXB9癌症的真正作用。

1。介绍

同源框基因(HOX)最初被描述为发育基因,编码转录因子,在胚胎发生中发挥关键作用。从进化的角度来看,他们是高度保守的,有着高度的同源性,特别是在同一个假字组。所有39哺乳动物HOX基因由两个外显子和一个内含子。同源框域,在第二个外显子编码(1),包括DNA结合位点。的多样化和特定的转录活动HOX蛋白质往往取决于关键辅因子包括交换机、多企业信息系统,和准备,这与hexapeptide图案HOX蛋白(2]。

HOX基因扮演关键角色在固体和血液恶性肿瘤,包括癌症的结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、大脑、甲状腺、卵巢、膀胱、肾、皮肤和血液(3,4]。HOXB9,第九假字HOX-B集群,与多种癌症的增长和发展。在肺腺癌,HOXB9促进转移通过激活WNT信号通路(5,6]。在乳腺癌中,基因诱导表达的proangiogenic因素,增加细胞活性和支持epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [7,8]。HOXB9也促进结肠癌的发展通过激活白细胞介素6信号,诱导血管生成因子的分泌和增加肿瘤细胞扩散9]。类似的观察中发现卵巢癌和肝细胞癌(10,11]。因此,HOXB9 WNT信号通路的激活和增强了收购功能转换的关键正常细胞的癌症,包括EMT和肿瘤微环境中的新血管的生长。

HOXB9也与癌症病人死亡率直接相关。无病的持续时间和整体的生存HOXB9-positive乳腺癌患者明显短而HOXB9-negative乳腺癌患者(12]。HOXB9表达显著增加与减少结直肠癌患者的总生存期(9]。喉鳞状细胞癌的患者,肝细胞癌,神经胶质瘤,和子宫内膜癌也可怜的结果或肿瘤恶化,造成异常HOXB9表达式(13- - - - - -16]。

最近的说明的关键和多样化的角色HOXB9在各种癌症带领我们探索这个基因的机制在癌症的发展过程中所扮演的角色。在目前的研究中,我们确定和特点HOXB9变体(HOXB9v从人类乳腺癌细胞株)的mRNA。的顺序HOXB9v很大程度上不同于之前所知HOXB9正常的记录(HOXB9n),我们发现它缺乏一些HOX基因的重要领域。基于这些发现,我们推断出它的作用和功能是不同于HOXB9n。本研究旨在证实存在HOXB9v临床乳腺癌标本和调查HOXB9v在乳腺癌进展的作用。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

我们培养八人乳腺癌细胞系(MCF7, mda - mb - 231, mda - mb - 468, Hs578T, HCC38, bt - 474, bt - 549和SKBR3),一个人结肠癌细胞株(WiDR),和一个鼠标乳腺癌细胞系(4 t1)与10%的边后卫DMEM补充(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)的抗生素和抗真菌的代理(antibiotic-antimycotic原液混合,Nacalai Tesque, Inc .,京都,日本)。T47D细胞生长在RPMI1640中有10%的边后卫和抗生素和抗真菌的代理。MCF10A细胞在DMEM / F12(1: 1)中有5%马血清(热费希尔科学),20 ng / mL EGF(美国新泽西PeproTech,落基山),0.5毫克/毫升氢化可的松,100 ng / mL霍乱毒素,10µg / mL胰岛素(所有Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国),抗生素,抗真菌的代理。细胞被维持在37°C调湿有限公司5%₂孵化器。

2.2。病人和样品

人类乳腺癌的临床标本(n= 14)收集从主要可操作的乳腺癌患者接受全部或部分乳房切除术2018年7月至11月,在庆应义塾大学医院(日本东京)。Patient-matched健康乳腺上皮细胞样本(n= 6)收集从病人健康的乳房组织总乳房切除术。伦理批准本研究伦理委员会提供的庆应义塾大学医学院(批准号:20180090),研究了符合赫尔辛基宣言的规定(如福塔雷萨修订,巴西,2013年10月)。所有包括患者知情同意。

2.3。信使rna和从细胞系和临床标本中提取基因组DNA

总RNA基因组DNA提取使用RNeasy迷你工具包和QIAmp DNA迷你包(试剂盒、希尔登,德国)制造商的指示。临床标本使用Minilys均质机均质(贝尔坦公司仪器、Bretonneux、法国)使用2.4毫米金属珠子之前信使rna提取。总RNA转化为互补使用高容量RNA-to-cDNA工具包(热费希尔科学)。

2.4。HOXB9克隆

HOXB9成绩单和放大了基因组DNA聚合酶链反应和随后克隆pME-HA向量(WI,强光油灯,米德尔顿的美国)使用浓咖啡巨细胞病毒克隆和表达系统(强光油灯)。使用的引物如下:感觉5′GAAGGAGATACCACCATGTCCATTTCTGGGACGCTTAGC 3′, 5′反义GGGCACGTCATACGGATACTCTTTGCCCTGCTCCTTATT 3′。

后转型为主管快速DH5α细胞(Toyobo、大阪、日本)和培养kanamycin-containing磅盘子,至少4殖民地被选为每个样本。

2.5。序列分析

序列分析使用BigDye终结者V3.1循环测序工具包(热费希尔科学)和应用生物系统公司3500基因分析仪(热费希尔科学)。的GENETYX-MAC Ver.19软件(GENETYX,大阪,日本)是用于同源性比对。

2.6。rt - pcr分析

的表达式HOXB9n和HOXB9v通过rt - pcr检测使用以下引物:意义,5′TGTCCATTTCTGGGACGCTT 3′;反义5′CTACGGTCCCTGGTGAGGTA 3′。基因组DNA的HOXB9通过使用以下引物PCR检测:意义,5′CGAGAGAGCTGCAAGTCGAT 3′;反义5′CTGCCGTCCGTCTACCAC 3′。基因组DNA的引物设计针对第1外显子和内含子区域HOXB9基因,以确保两只特别放大基因组DNA而不是cDNA来自信使rna。申请放大条件如下:94°C 1分钟,其次是35周期在95°C 5秒,55°C 5秒,5秒和72°C,在生活上运行生态热循环(杭州骏科技、杭州、中国)使用SapphireAmp快速PCR反应混合液(豆类生物、志贺、日本)或KOD-Plus-Neo (Toyobo)。

2.7。公共数据再分析

RNA序列数据集(GSE119937) FASTQ格式下载通过SRA (SRP161704)使用SRA工具包(2.3.4-2版)。RNA-seq读取被恒星对齐(2.6.1b版)对hg38参考基因组。所有读取映射HOXB9基因是视觉确认通过快照IGV(2.4.15版)。

2.8。建立稳定的MCF7细胞系Overexpressing HOXB9n或HOXB9v

的HOXB9n和HOXB9v序列扩增PCR和随后克隆到pBiT3.1-N(巨细胞病毒/占有/爆炸)表达载体(Promega、东京、日本)Xhol和BamHI网站使用结扎高Ver.2 (Toyobo)。用于扩增的引物如下:,3′5′ATACCTCGAGGTCCATTTCTGG;反义、3′CACGTCATACGGATCCTCTTTG 5′。与HiBiT-tagged MCF7细胞转染HOXB9n或HOXB9v向量使用Viafect转染试剂(Promega)和选择10µ克/毫升的杀稻瘟菌素至少4周。的表达HiBiT-tagged HOXB9n和HOXB9v蛋白质检测使用Nano-Glo拿吸墨水系统(Promega)按照制造商的指示。

2.9。瞬态超表达HOXB9n和HOXB9v mda - mb - 468细胞

mda - mb - 468细胞与上述HiBiT-tagged转染HOXB9n或HOXB9v使用jetPRIME向量(Polyplus-transfection、Illkirch、法国)按照制造商的指示。

2.10。定量实时聚合酶链反应

定量实时PCR是运行在ViiA7(热费希尔科学)使用快速SYBR绿色主人混合(热费希尔科学)。预培养了20秒在95°C和放大41周期(1秒的变性在95°C和20秒的退火和延伸60°C),其次是melt-curve分析。GAPDH担任内部控制,QuantStudio实时PCR软件v1.2(热费希尔科学)是用于量化。相对标准曲线方法用于未知样本的线性回归分析,及数据被视为折叠样品之间的变化。使用的引物如下:HOXB9:感觉,5′CGGTGGCTGTCGTGAAATT 3′;反义5′CGAGACAATCACCCCCAAAG 3′;GAPDH:感觉,5′ATCATCCCTGCCTCTACTGG 3′;反义5′TTTCTAGACGGCAGGTCAGGT 3′。

2.11。细胞增殖实验

细胞增殖在三维(3 d)文化是衡量使用24-well Bio-Assembler装备和NanoShuttle-PL(他一一Bio-One、Kremsmunster、奥地利)。此外,20000细胞/孵化了48小时前显微照片。

细胞增殖在平文化用细胞计数测量试剂科幻(Nacalai Tesque)。简单地说,在96 - 5000细胞/微量滴定板(Sumilon住友电木,日本东京)培养5天或之后24小时连续暴露于30 nM HXR9或30 nM CXR9 4天。井的吸光度测定1天,3和5日出使用Rainbow-RC (TECAN、Mannedorf、瑞士)微型板块分光光度计在450 nm,使用600 nm作为参考。HXR9 (WYPWMKKHHRRRRRRRRR)和控制CXR9欧陆坊(WYPAKKHHRRRRRRRRR)肽合成的基因组学k . k .(日本东京)。

2.12。微阵列分析和微分表达式

总RNA分离使用RNeasy迷你包(试剂盒)。微阵列进行使用人类Clariom年代测定(热费希尔科学)由GeneChip扫描3000 7 g系统(美国Affymetrix,圣克拉拉,CA),和结果分析了TAC 4.0软件(热费希尔科学)。基因有一个错误发现率(罗斯福)在0.05和调节HOXB9v样本视为调节(up-DEGs)的差异表达基因。大卫生物信息学资源6.8 [17)是用于基因本体和度的途径分析。R版本。3.5.0软件被用来吸引的热图的37个基因包括:0043069(负调控程序性细胞死亡)。

3所示。结果

3.1。小说文本的识别HOXB9v,缺乏HOX基因的重要领域

我们孤立的总RNA从人类乳腺癌细胞系(MCF7 T47D, mda - mb - 231, mda - mb - 468, HCC38, bt - 474, bt - 549, Hs578T,和SKBR3),一个正常的人类乳腺细胞系MCF10A,和一个人结肠癌细胞株(WiDR)。我们克隆和测序HOXB9从核酸基因来源于这些细胞系。我们孤立的小说变体HOXB9记录从MCF7 T47D, mda - mb - 231, mda - mb - 468, Hs578T HCC38, MCF10A细胞系。序列同源性的新记录数据所示1(一)和S1。

我们将参考新截断成绩单HOXB9v,从全身的区分HOXB9成绩单(HOXB9n)。删除100 -基地外显子1新记录导致转移和终止密码子的形成(标签),这在AA167截断编码的蛋白质。图1 (b)是一个原理图的HOXB9记录显示病变外显子和删除。编码的蛋白质可能会因此缺乏同源框域,DNA结合域,hexapeptide图案,一个主要玩家在代数余子式的交互(图1 (c))。的HOXB9v序列已被提交给基因库在加入。LC466645。

我们下一个执行的PCR分析来验证的HOXB9v记录和识别基因组DNA的变化HOXB9基因在人类乳腺癌细胞系。底漆的目标区域包括删除网站HOXB9v的扩增子HOXB9n是643个基点和543个基点HOXB9v。我们发现HOXB9n和HOXB9v成绩单在乳腺癌细胞系(图2(一个))。PCR产物测序,确认每个乐队的确切顺序HOXB9n或HOXB9v(图2 (b))。PCR的乳腺癌细胞系基因组DNA,没有乐队的基因组DNA变化的说明HOXB9被检测到。的扩增子variation-lessHOXB9基因组DNA是569个基点(图2 (c))。测序的PCR产品确认他们没有变化或删除在基因组DNA(图S2)。这些发现表明两个成绩单(HOXB9n和HOXB9v从variation-less)生产HOXB9基因组DNA。

确定的存在HOXB9v记录在人类乳腺癌样本,我们进行了PCR分析。HOXB9v从临床乳腺癌样本中普遍检测到(图3(一个)),不管他们的激素受体和HER2状态。然而,HOXB9v没有检测到在正常乳腺样本(图3 (b))。

因此,为了进一步证实的存在HOXB9v在人类乳腺癌样本中,我们重新分析一个公开可用的乳腺癌RNA序列数据集(GSE119937) [18),绘制了读到HOXB9基因序列。我们发现了一个地区外显子1映射读取次数很低的地方大量样本;这个区域匹配的删除地区HOXB9v(图4)。

确定HOXB9v在乳腺癌的作用,我们建立了稳定MCF7细胞系overexpressing HOXB9n或HOXB9v。基因和蛋白质表达HOXB9n和HOXB9v细胞系(数据验证5(一个)和5 (b))。细胞增殖检测在3 d文化和平板显示HOXB9v过度增加MCF7细胞生长(数字5 (c)和5 (d))。我们也暂时性的过表达HOXB9n或HOXB9v在mda - mb - 468细胞,细胞增殖试验表明HOXB9v过度增加MDA-MB468细胞生长(数字5 (e)和5 (f))。

3.2。HXR9 CXR9治疗

HXR9 18-amino酸肽,胜任地抑制HOX蛋白质的hexapeptide图案和防止HOX-PBX绑定(19]。HOXB9n HOXB9v表达MCF7细胞治疗与HXR9或控制肽,CXR9(数字6(一)和6 (b))。尽管HOXB9v缺乏hexapeptide主题,这是已知的与PBX蛋白质(20.),HXR9显著地抑制两种细胞系的增殖。

3.3。芯片和基因本体分析

探究背后的原因扩散越快HOXB9v overexpressing细胞,我们进行微阵列和基因本体分析使用HOXB9n和HOXB9v-expressing MCF7细胞。度,我们选择了1056个基因和基因本体分析表明,up-DEGs HOXB9n和HOXB9v表达细胞间呈现显著差异在通路相关细胞凋亡抑制(去:0060548∼负调控的细胞死亡,:0043069∼负调控程序性细胞死亡,和去:0043066∼负调节凋亡过程)和甾类激素响应(去:0048545∼甾类激素,:0032870∼细胞对激素的刺激做出反应,去:0071383∼甾类激素刺激细胞反应)(表1)。基因表达的热图比较37个基因参与凋亡的过程(:0043069∼负调控程序性细胞死亡)表明,细胞凋亡是高度抑制HOXB9v表达细胞(图7)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们发现了一个小说的修改记录HOXB9外显子1中,删除引起移码,组建一个终止密码子,截断的蛋白质编码。这导致一个缺陷在homeodomain和hexapeptide地区,都是至关重要的HOX基因的功能。我们确认HOXB9v广泛存在于人类乳腺癌细胞系和临床乳腺癌样本,然而不是在正常腺样本。检测HOXB9v在MCF10A可能归因于这样一个事实:这个细胞株不是karyotypically正常,虽然保持正常乳腺上皮的主要特点(21]。我们进一步确认HOXBv和之前所知HOXB9n从variationless都生产吗HOXB9基因组DNA。两个截然不同的mRNA产品从单一variationless基因组DNA可能表明HOXB9v是一种新型的拼接变体HOXB9。它可能会认为HOXB9v顾的典型接头地点为5′供体和AG) 3′受体网站(22];然而,单核苷酸转变在248年和258年和254年的单核苷酸删除必须考虑。决定是否需要进一步调查和讨论HOXB9v剪接变体或信使rna修改由不同机制。尽管如此,修改后的记录肯定不是基因组DNA的变化的结果。此外,HOXB9v结果在不同的终止密码子站点的HOXB9n并可能成为nonsense-mediated mRNA衰变的目标(NMD),信使rna监测机制,消除过早translation-termination密码子。然而,NMD是发起如果存在一个exon-junction复杂超过50 - 55基地下游的终止密码子23]。HOXB9v其exon-junction形式复杂的终止密码子的上游;因此,我们推断它逃离NMD。

然而,接头的生产缺乏homeodomain HOX基因的变异可能是一种普遍现象。小鼠Hoxb9,股价序列相似性与人类Hoxb9,据报道,生成一个接头没有homeodomain变体。其他HOX基因,包括人类HOXA1、HOXB6 HOXA9 HOXA10,鼠Hoxb6和Meis1,非洲爪蟾蜍XlHbox2也被报道,生成拼接变异缺乏homeodomains [24- - - - - -28]。有趣的是,HOXA9T,homeodomain-less同种型的HOXA9,结构类似HOXB9v已经证明,作为癌基因在白血病不直接绑定到DNA (24]。HOXB9报道促进肿瘤发生在各种类型的癌症;但是,没有先前的研究HOXB9 HOXB9表明mRNA变体。考虑到HOXB9v蛋白质的结构不同于先前的研究HOXB9n蛋白质和缺乏等重要领域homeodomain hexapeptide图案,它的功能可能会不同于HOXB9n。进一步的研究需要重新评估HOXB9癌症的作用。HOXB9n和HOXB9v应该单独评估。

增长分析,MCF7和mda - mb - 468细胞表达HOXB9v高水平表达HOXB9v比这些更迅速扩散。有意义,也观察到类似的结果两个细胞系:一个几乎没有任何表情的HOXB9n和HOXB9v (MCF7)和其他高表达(mda - mb - 468)。HOXB9v可能归因于培养增殖的抑制细胞凋亡中观察到我们的微阵列研究。基因本体论HOXB9v-expressing细胞相比HOXB9n-expressing细胞分析显示的重要upregulation通路与细胞凋亡抑制,进一步凸显其在这方面的作用。几个HOX基因调节细胞凋亡已报告在癌症29日,30.],HOX-regulated细胞凋亡在开发过程中所使用的是一个通用的机制保持位变异构的模式(31日,32]。然而,HOXB9在细胞凋亡中的作用仍有待调查。

绑定HOX蛋白质的选择性受到代数余子式的影响,包括交换机、多企业信息系统,准备家庭(2]。此外,HOX-PBX交互涉及短HOX蛋白质主题,hexapeptide,位于上游的homeodomain [33]。HXR9 18-amino酸肽,抑制肿瘤增殖通过抑制HOX-PBX绑定(19]。表达细胞系增殖试验,HOXB9v HOX-PBX抑制剂HXR9敏感,即使HOXB9v缺乏hexapeptide。这可能是因为HOXB9v陪伴HOXB9n或其他HOX蛋白质,间接促进HOX-PBX绑定。

5。结论

我们报告一个修改HOXB9信使rna变异,导致homeodomain缺陷。我们确认它的存在在人类乳腺癌细胞系和乳腺癌临床样本和还透露,HOXB9v可以促进乳腺癌细胞增殖,抑制细胞凋亡。进一步的研究是必要的分析HOXB9v HOXB9n单独和评估HOXB9癌症的真正作用。

数据可用性

HOXB9v序列加入已经提交给基因库。LC466645。RNA序列数据集(GSE119937)中使用的公共数据的再分析fastq格式是可以通过SRA (SRP161704)。其他数据集使用和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者大大感谢佐佐木博士Takafumi,庆应义塾大学医学院的技术建议。作者还要感谢博士Shunsuke加藤先生对科学建议和Kazuya Takakuwa帮助生物信息学分析。这项工作是支持jsp KAKENHI(批准号19 k09057)。

补充材料

图S1: HOXB9n序列和HOXB9v mRNA(黑突出表明序列之间的同源性)。图S2:序列PCR结果产品的乳腺癌细胞系基因组DNA。(补充材料)

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