基因表达、网络分析和药物发现的神经纤维瘤类型2-Associated前庭神经鞘瘤基于生物信息学分析

文摘

神经纤维瘤病2型(NF2)相关的前庭神经鞘瘤(VSs)是良性肿瘤。本研究旨在确定疾病相关基因,通路,与NF2-VSs相关的潜在治疗药物使用生物信息学方法。微阵列数据的GSE108524从基因表达综合(GEO)下载数据库,和差异表达基因筛选使用GEO2R(度)。功能性浓缩和通路富集度进行了使用基因本体论(去)和京都基因的基因组百科全书(KEGG)。此外,字符串和Cytoscape用于分析蛋白质相互作用(PPI)网络和识别中心基因的差异表达基因。最后,丰富基因集的确定途径是针对药物基因数据库查询发现候选药物局部NF2-associated VSs中使用。总共有542度,包括13个调节和329个表达下调基因,主要是丰富的粘着斑,PI3K-Akt信号通路,ECM-receptor交互,toll样受体信号通路,Rap1信号通路,调节肌动蛋白细胞骨架。28日中心基因被确定基于PPI网络的子集,和31药物选择基于药物基因数据库。药物发现使用生物信息学方法有助于识别现有的或潜在的治疗药物改善NF2治疗。

1。介绍

也称为听神经瘤,VSs组织学检查良性肿瘤来自第八神经。NF2肿瘤是一种罕见的常染色体显性遗传疾病引起的缺失或功能丧失NF2基因的突变编码梅林(1]。NF2-associated VSs的主要特点是双边前庭神经的神经鞘瘤,导致感音神经性听力损失,面瘫,前庭功能障碍,脑干受压,甚至死亡2]。尽管良性,NF2-associated VSs容易复发,预后差和没有治疗治疗。目前的主要治疗随访观察,显微手术和放射治疗并不总是有效的,有时还会引起神经赤字(3]。听力损失有时接受耳鼻喉科手术患者和需要改进或储蓄的听力。与分子靶向治疗变得越来越常见,药物治疗已逐渐成为可能。因此,迫切需要确定有效的药物靶点NF2-associated VSs疗法。本研究旨在确定疾病相关基因,通路,和潜在的靶向治疗药物与NF2-associated VSs使用生物信息学方法有关。

2。材料和方法

2.1。微阵列数据集

的基因表达谱GSE108524 NF2-associated VSs和正常神经组织从NCBI获得地理数据库。这些微阵列数据是基于GPL17586平台[HTA-2_0] Affymetrix人类转录组数组2.0(成绩单(基因)版本),包括17 NF2-associated VSs正常神经组织和4。

2.2。的识别度

GEO2R (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/),一个基于方差分析或web工具t以及,用于识别度之间NF2-associated VSs组织和正常的神经。度被认为是基因与日志FC | |≥1.5和adj。。

2.3。度的功能和通路富集分析

数据库的注释、可视化和综合发现(大卫)(6.8版本,https://david.ncifcrf.gov/)被用来执行去KEGG通路富集度的分析。去分析包含生物过程(BP)、细胞组件(CC)和分子功能(MF)。术语的标准和错误发现率(罗斯福)< 0.05和KEGG通路分析的标准被认为是具有统计学意义。

2.4。蛋白质相互作用网络分析(PPI)

我们提交的度在相互作用的基因数据库的检索搜索工具(字符串,http://www.string-db.org/)屏幕PPI对总得分≥0.4和可视化交互使用Cytoscape软件(版本3.7.0)。最后,CentiScaPe和分子复杂的检测(MCODE),利用一个Cytoscape插件,屏幕被PPI网络的关键基因。MCODE被使用的缺省参数:学位截止≥2,节点分截止≥0.2,k-score≥2,和最大深度= 100。

2.5。药物相互作用分析

为了更好地识别潜在的靶向治疗药物NF2-associated VSs,中心基因映射到药物基因数据库(DGIdb;http://www.dgidb.org)获得潜在的药物靶基因和潜在NF2-associated VSs治疗药物。可视化的药物相互作用生成使用Cytoscape软件(版本3.7.0)。此外,ClinicalTrials.gov(https://clinicaltrials.gov)是用来确定药品是否有之前调查或目前正在进行临床试验。

2.6。人类NF2-Associated VSs标本

人类NF2-associated VSs和匹配的正常组织相邻标本来自广西医科大学第二医院。本研究第二医院伦理委员会批准广西医科大学。

2.7。定量PCR (qPCR)

逆转录进行了使用SYBR预混料Taq(豆类、日本),交货和SYBR预混料交货Taq II(豆类)是用于qPCR。我们用几个序列:EGFR正向引物5′-CTACAACCCCACCACGTACC-3′和反向引物5′-CGCACTTCTTACACTTGCGG-3′;GAPDH正向引物5′-CTTCGCTCTCTGCTCCTCCTGTTCG-3′和反向引物5′-ACCAGGCGCCCAATACGACCAAAT-3。结果是计算使用2^−ΔΔCt方法。

2.8。统计分析

通过SPSS 20.0软件进行统计分析。团体之间的统计学意义使用双尾学生的决心t以及。的值被认为是表明统计上显著的差异。

3所示。结果

3.1。的识别度

总共有542度,确定了包括13日调节和329个表达下调基因,通过比较17 NF2-associated VSs GSE108524正常神经组织和4。热图和火山情节显示这些度(图1)。

(一)

(b)

3.2。度的功能注释和通路富集分析

去功能注释表明度明显丰富BP而言包括细胞粘附,炎症反应,免疫反应,信号转导,积极调节蛋白激酶B信号,积极调节ERK1 ERK2级联,和积极GTPase活动的监管。此外,CC条款主要显示等离子体膜,细胞外的外来体,细胞外区域,细胞外基质,膜筏。MF浓缩表示肝素绑定和整合素绑定(表1)。此外,KEGG通路富集分析发现粘着斑,PI3K-Akt信号通路,ECM-receptor交互,toll样受体信号通路,Rap1信号通路,调节肌动蛋白细胞骨架(表2)。


类别	术语	数	价值	罗斯福

英国石油公司	去:0007155∼细胞粘附	38	< 0.001	< 0.001
英国石油公司	去:0006954∼炎症反应	34	< 0.001	< 0.001
英国石油公司	去:0006955∼免疫反应	32	< 0.001	< 0.001
英国石油公司	:0007165∼信号转导	58	< 0.001	0.0054
英国石油公司	去:0051897∼积极调节蛋白激酶B信号	12	< 0.001	0.0203
英国石油公司	去:0070374∼积极监管ERK1和ERK2的级联	17	< 0.001	0.0261
英国石油公司	去:0043547∼积极GTPase活动的监管	34	< 0.001	0.0265
英国石油公司	去:0030198∼细胞外基质的组织	18	< 0.001	0.0285
英国石油公司	去:0030335∼积极调控的细胞迁移	17	< 0.001	0.0488
CC	去:0005615∼细胞外空间	87年	< 0.001	< 0.001
CC	去:0005887∼质膜的有机组成部分	88年	< 0.001	< 0.001
CC	去:0005886∼等离子体膜	177年	< 0.001	< 0.001
CC	去:0005578∼蛋白质的细胞外基质	31日	< 0.001	< 0.001
CC	去:0009986∼细胞表面	42	< 0.001	< 0.001
CC	去:0070062∼细胞外外来体	121年	< 0.001	< 0.001
CC	去:0005576∼细胞外区域	81年	< 0.001	< 0.001
CC	去:0031012∼细胞外基质	28	< 0.001	< 0.001
CC	去:0009897∼质膜外的一面	21	< 0.001	< 0.001
CC	去:0045121∼膜筏	20.	< 0.001	0.0020
CC	去:0016021∼膜的有机组成部分	179年	< 0.001	0.0020
CC	去:0005925∼粘着斑	27	< 0.001	0.0122
CC	:0045202∼突触	17	< 0.001	0.0224
曼氏金融	去:0008201∼肝素绑定	20.	< 0.001	< 0.001
曼氏金融	去:0005178∼整合蛋白绑定	14	< 0.001	0.0041


术语	数	价值	基因

hsa05150:金黄色葡萄球菌感染	13	< 0.001	C3AR1, C3、HLA-DRB3 FPR1 C1R, c1, HLA-DQA1, FCGR1A, CFH, FCGR3A, CFD, SELPLG FCGR3B
hsa04145:吞噬体	19	< 0.001	MRC1、NOS1 OLR1, C3、TUBB2A HLA-DRB3, TLR2 HLA-C, C1R, TLR6, HLA-DQA1, CYBB, CD36, FCGR1A,排版,CLEC7A, FCGR3A, FCGR3B THBS4
hsa04514:细胞粘附分子(摄像头)	16	< 0.001	CLDN19, HLA-DRB3、HLA-C L1CAM、NLGN3 CDH2, HLA-DQA1, CDH5, ALCAM, NCAM1, CD86, CD34, ITGA8, CLDN1, CD4, SELPLG
hsa04640:造血细胞谱系	12	< 0.001	CD36 CR1、CD37, CD34, HLA-DRB3 FCGR1A,居里夫人,IL1B, CD4, ANPEP, CSF2RA CSF1R
hsa05144:疟疾	9	< 0.001	CR1、CD36 COMP, TLR2、IL1B HBA2, HBA1、HBB THBS4
hsa04610:补充凝血级联	10	< 0.001	C3AR1、VWF、CR1、C3、F13A1 CFH, TFPI, C1R, c1, CFD
hsa04510:粘着斑	17	0.0017	PIK3CG,表皮生长因子受体、CAV1 TNXB、TNC FLNB, MYL9、VWF、CCND1, PAK3都,CCND2,排版,ITGA8, COL6A3, PDGFRA, SPP1 THBS4
hsa04060: cytokine-cytokine受体的相互作用	18	0.0022	表皮生长因子受体、CCL3 TGFBR1, LIFR、EDA2R CCL4L1,亚兰,CXCL12, IL17RA,地蜡,PPBP, CXCL14, CCL3L3, CX3CR1, PDGFRA, IL1B, CSF2RA CSF1R
hsa05140:利什曼病	9	0.0027	CR1、C3、HLA-DRB3 FCGR1A TLR2, IL1B, FCGR3A, FCGR3B HLA-DQA1
hsa04151: PI3K-akt信号通路	23	0.0033	表皮生长因子受体、PIK3CG FGF7、TNXB过渡委员会,TLR2 FGF10, IRS1, DDIT4、VWF、CCND1, LPAR5, CCND2,排版,ITGA8, COL6A3, PDGFRA, MDM2、ANGPT1, FGF1, SPP1, THBS4 CSF1R
hsa00350:酪氨酸代谢	6	0.0063	MAOA、AOX1 ADH1C、ADH1B ADH1A AOC3
hsa03320: PPAR信号通路	8	0.0075	LPL、CD36 OLR1、PLIN1 SLC27A6, FABP4, ACADL ADIPOQ
hsa04512: ECM-receptor交互	9	0.0094	VWF、CD36 TNXB COMP,过渡委员会,ITGA8, COL6A3, SPP1 THBS4
hsa04620: toll样受体信号通路	10	0.0100	PIK3CG、CD86 CCL3、CCL3L3 TLR2 CCL4L1, IL1B, TLR6,亚兰,SPP1
hsa05323:类风湿性关节炎	9	0.0101	CD86、CCL3 HLA-DRB3、CCL3L3 TLR2 IL1B, ANGPT1, CXCL12 HLA-DQA1
hsa05218:黑色素瘤	8	0.0103	PIK3CG,表皮生长因子受体、CCND1 FGF7、PDGFRA MDM2、FGF10 FGF1
hsa04015: Rap1信号通路	15	0.0126	FYB PIK3CG,表皮生长因子受体,FGF7、FPR1 FGF10, APBB1IP, DOCK4, PLCB4, LPAR5, RASGRP3, PDGFRA, ANGPT1, FGF1 CSF1R
hsa05416:病毒性心肌炎	7	0.0126	CAV1、CD86 CCND1, HLA-DRB3、SGCD HLA-C HLA-DQA1
hsa04730:长期萧条	7	0.0160	PLA2G4A、PLCB4 NOS1 GRIA2,林恩,GUCY1A2 GUCY1B3
hsa05206:小分子核糖核酸在癌症	18	0.0176	表皮生长因子受体、TNXB CYP1B1, TNC、MIRLET7F1 MIR99A, ZEB1, MIR222, MIR221, IRS1, DDIT4, NOTCH3, CCND1, CCND2, PDGFRA, MDM2、MARCKS MIR181B2
hsa05152:肺结核	13	0.0178	MRC1、CR1、ITGAX C3、FCGR1A HLA-DRB3, TLR2 IL1B, CLEC7A, FCGR3A, TLR6, FCGR3B HLA-DQA1
hsa05205:蛋白聚糖在癌症	14	0.0191	PIK3CG,表皮生长因子受体、CAV1亮度、FZD1 TLR2,宽带,FLNB, CCND1, CBLB, GPC3, RRAS2, MDM2 PTCH1
hsa05143:非洲锥虫病	5	0.0250	PLCB4、IL1B HBA2、HBA1 HBB
hsa05332:移植物抗宿主病	5	0.0250	CD86、HLA-DRB3 IL1B、HLA-C HLA-DQA1
hsa05142:恰加斯病(美洲锥虫病)	9	0.0254	PIK3CG、CCL3 PLCB4, C3、TGFBR1 CCL3L3, TLR2 IL1B TLR6
hsa05200:通路在癌症	22	0.0267	表皮生长因子受体、PIK3CG FGF7、TGFBR1 FZD1, RUNX1T1, FGF10, CXCL12, CBLB, CCND1, PLCB4, LPAR5, RASGRP3, SLC2A1, PDGFRA, MDM2、PTCH1, PTCH2, HHIP, FGF1, CSF2RA CSF1R
hsa04810:调节肌动蛋白细胞骨架	14	0.0282	表皮生长因子受体,PIK3CG FGF7、FGF10 NCKAP1L, MYL9, ARPC1B, ITGAX, CHRM3, PAK3都,ITGA8, RRAS2, PDGFRA FGF1
hsa04380:破骨细胞分化	10	0.0349	PIK3CG、CYBB FCGR1A、TGFBR1 IL1B, FCGR3A, TREM2, FCGR3B, CSF1R BLNK

3.3。PPI网络分析

总的来说,我们做了369年的PPI网络节点和1322边,基于数据库的字符串(图2(一个))。我们发现了28个中心基因与连接度≥20(图2 (b)、表3)。使用MCODE,三个模块和分数> 4.5 > 18个被选中的节点数量。模块1以9.368的得分由89节点和边缘(图2 (c)),模块2以4.588的得分由节点和39边缘(图182 (d)),和模块3以4.455的得分由节点和49边缘(图232 (e))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)


数量	基因	程度的连通性	监管

1	表皮生长因子受体	59	下来
2	IL1B	53	向上
3	PIK3CG	49	向上
4	CSF1R	40	向上
5	CXCL12	39	下来
6	CD34	36	下来
7	EDN1	36	下来
8	ITGAX	34	向上
9	ACACB	34	下来
10	林恩	32	向上
11	FCGR3A	32	向上
12	宽带运	30.	下来
13	CD36	30.	下来
14	VWF	30.	下来
15	CD86	29日	向上
16	TLR2	29日	向上
17	ACTA2	29日	下来
18	地蜡	29日	下来
19	FCGR3B	26	向上
20.	NCAM1	25	向上
21	CAV1	24	下来
22	HBA1	23	向上
23	ACTG2	22	下来
24	SPP1	21	向上
25	C3	21	向上
26	PDGFRA	20.	下来
27	CCND1	20.	向上
28	RRAS2	20.	向上

3.4。药物相互作用分析

基于DGIdb,我们使用28中心基因筛选药物相互作用,测定显示,31日药物与12个关键基因可能是潜在的NF2治疗药物(图3)。基于ClinicalTrials.gov,我们发现nilotinib以前研究的第二阶段增长VSs治疗和使用everolimus NF2第二阶段的治疗研究。

3.5。信使rna表达水平的表皮生长因子受体

qPCR分析验证表皮生长因子受体信使rna underexpression水平NF2-associated VSs组织(图4)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现28中心基因已经在VSs学习或者根本不学习,不足12的可能目标潜在NF2基因治疗药物。在这些基因、IL1B PIK3CG CSF1R,林恩,FCGR3A, FCGR3B, SPP1, NF2-associated VSs和CCND1调节,而表皮生长因子受体、宽带、VWF、和PDGFRA表达下调。然后,林恩,FCGR3A FCGR3B参与“模块1”的子网,功能注释是丰富的炎症反应和免疫反应,和KEGG通路富集分析浓缩在金黄色葡萄球菌感染,吞噬体,破骨细胞分化。EGFR和VWF参与“模块2”,这是富含粘着斑和PI3K-Akt信号通路。PIK3CG SPP1参与“模块3”也浓缩在粘着斑和PI3K-Akt信号通路。

CSF1R,我们发现调节基因PIK3CG SPP1, CCND1和表皮生长因子受体表达下调基因VWF明显富集在VSs PI3K-Akt信号通路参与开发中,可以增加神经鞘瘤细胞增殖、生存,和cell-matrix粘附作用[4- - - - - -6]。这可能是在NF2-associated VSs预后不良的原因。的药物抑制PI3K-Akt信号通路可能是一个潜在的治疗策略的NF2对NF2-related肿瘤细胞抗肿瘤活性。

梅林,肿瘤抑制,是不断地在NF2-associated VSs灭活。SPP1,也被称为骨桥蛋白(OPN)是一种分泌,integrin-binding磷蛋白质。在VSs OPN已经不够了,而升高OPN是一个实用的肿瘤进展和转移,暗示预后不良,如乳腺癌[7]。明天等人研究[7)透露,OPN-initiated信号诱导Akt-mediated磷酸化和梅林在乳腺癌细胞的退化;据报道,OPN是首次参与梅林蛋白质降解。我们在NF2-associated VSs表明SPP1调节,一致的结果Torres-Martin et al。8]。SPP1可能的生物标志物NF2-associated VSs的交互NF2-associated VSs梅林尚未报道。此外,我们发现与SPP1相关药物,包括他克莫司和维甲酸可能NF2-associated VSs的潜在治疗药物,这需要一步研究。强有力的免疫抑制剂他克莫司,显著增加OPN mRNA和蛋白表达与肾组织和肾细胞,这可能导致肾毒性诱导(9]。然而,他克莫司IL2生产用于治疗自身免疫块用于活跃类风湿性关节炎(10)和狼疮肾炎(11]。基于功能注释和通路富集度的分析,炎症反应,免疫反应,黑色素瘤,风湿性关节炎可能与NF2-associated VSs发展。因此,他克莫司可用于NF2-associated VSs治疗。

在我们的研究中,CCND1参与细胞凋亡和细胞周期控制,一个关键的细胞周期调节蛋白,调节NF2-associated VSs中,与先前的研究一致(12,13]。高架CCND1被建议在许多癌症预后不良,如结肠直肠癌(14],乳腺癌[15),多发性骨髓瘤(16,17]。我们发现药物与CCND1有关,包括palbociclib和霉酚酸,没有在VSs进行研究。Palbociclib,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)抑制剂,延长无进展生存在先进的雌激素受体阳性乳腺癌her2阴性患者(18,19]。霉酚酸,免疫抑制剂,可以抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡,这可能是由于抑制upregulation CCND1和PI3K / AKT / mTOR途径[20.]。非常有趣的是,CCND1也调节NF2-associated VSs和明显丰富PI3K-Akt信号通路在这项研究中。因此,palbociclib和霉酚酸可以抑制NF2-associated VSs的增长。

相比之下SPP1 CCND1,表皮生长因子受体表达下调在NF2-associated VSs,同意的结果Torres-Martin et al。8),但相反的彝族et al。21]。目前,EGFR抑制剂在治疗听神经瘤的疗效并不理想,这可能与表皮生长因子受体表达下调在一些病人。

总之,目前的分析,我们发现了28个药物尚未在NF2-associated VSs进行测试。他克莫司、palbociclib和霉酚酸可能候选药物。SPP1和CCND1可能潜在的靶向基因NF2-associated VSs。VSs PI3K-Akt信号通路可能参与发展。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

确认

作者非常感谢金融支持的一般程序中国广西自然科学基金(没有。2016 gxnsfaa380150)和国家自然科学基金委项目培养广西医科大学第二附属医院(GJPY2019001)。

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