文摘

介绍。虽然盐酸表柔比星显著提高乳腺癌(BC)患者的结果,它负责心肌功能障碍,影响患者的生活质量。使用2 d全球纵向应变(gl)据报道检测早期心肌功能障碍。本研究的目的是评估gl变化可以预测毒性。方法。我们进行了一项前瞻性研究从2018年3月至2020年3月66例没有心血管疾病的风险因素,提出与BC和收到表柔比星。我们测量左心室射血分数(LVEF)和gl在化疗之前,三个月(T3),和12个月(病人)最后注入盐酸表柔比星。Chemotherapy-Related-Cardiac-Dysfunction (CTRCD)被定义为下降10%,LVEF值低于53%据ASE和EACI 2014专家共识。结果。诊断的平均年龄是47±9岁。在基线,LVEF中值为70%,平均gl−21%。化疗完成后不久,两名患者出现症状性心力衰竭而无症状CTRCD在病人显示在其他三个病人。最后注入盐酸表柔比星,三个月后LVEF中值为65%,平均gl−19%,和gl变异中值为5%。然而,在患者随后CTRCD,中位数gl在T3−16%和平均gl变异19%( 和 ,分别相比,病人没有出现毒性)。持续的gl减少在T3 CTRCD在病人的独立预测指标。年龄和左侧胸辐照不增加毒性的风险在我们的研究的累积剂量表阿霉素显著影响cardiologic发现( )。结论。这是第一个北非研究,评估的价值衡量gl早期检测毒性。gl仍下降的患者3个月后从anthracyclines-base化疗为开发后续CTRCD风险增加。进一步研究更大样本量的确定是最好的心血管分子开始在这些患者LVEF下降。

1。介绍

盐酸表柔比星,常用的化学治疗剂治疗乳腺癌,大大改善这些患者的生存。Epirubicin-based作为标准治疗方案被认为是辅助,新辅助和转移性设置(1]。然而,这种药物的广泛使用已经导致人们越来越意识到它潜在的副作用包括其心脏毒性主要是心肌,从而导致心力衰竭(HF)和死亡[2]。

虽然左心室射血分数(LVEF)在治疗期间和治疗后评估被认为是症状性心力衰竭的预测工具,LVEF减少可能发生晚期治疗后,证明需要更敏感的预测工具,LV功能障碍(3,4]。事实上,最近的研究表明全球纵向应变的预测价值(gl)检测亚临床LV功能障碍的病人接受癌症治疗(3,4]。

我们所知,还没有公布的数据评估使用gl chemotherapy-related心脏功能障碍的检测(CTRCD)在非洲的癌症患者。

我们研究的目的是评估的角色gl早期检测CTRCD突尼斯乳腺癌患者没有心血管疾病的风险因素。

2。方法

2.1。研究人群

我们进行了一项前瞻性研究从2018年3月至2020年3月与epirubicin-based方案包括66乳腺癌患者治疗。病人出现以下并发症被排除在外:糖尿病、高血压、冠心病、甲状腺功能障碍,血脂异常,既存的心肌病和/或瓣膜疾病和自身免疫性疾病。主动吸烟者也被排除在外。最后,接受进一步的曲妥珠单抗治疗的患者都超出了当前的研究的范围。

2.2。盐酸表柔比星治疗

epirubicin-based方案的类型和数量的确定课程根据病人的复发风险的决定。主要的方案采用了如下:(我)FEC100:氟尿嘧啶500毫克/米²第四天1表阿霉素100毫克/米²第四天1环磷酰胺500毫克/米²第四天1(2)电子商务:表阿霉素90毫克/米²第四天1环磷酰胺600毫克/米²第四天1

这两门课程之间的时间间隔是21天

2.3。经胸廓的超声心动图和gl评估

经胸廓的超声心动图进行使用相同的生动7或E9心脏病专家在心脏成像。gl计算使用EchoPAC™软件。所有患者在基线,超声心动图(T3),三个月后和12个月后从最后注入盐酸表柔比星(病人)。CTRCD被定义为减少LVEF大于10百分点,价值低于53%根据2014年美国超声心动图学会专家的共识(ASE)和欧洲协会心血管成像(EACI) [3]。测试intrainvestigator可变性,十个随机选择的患者超声心动图检查第二个由相同的调查员在一周内从第一个考试。协议的程度决定使用Kappa系数。

2.4。统计分析

数据分析处理使用SPSS版本21 (、IBM公司,纽约Armonk)。

首先,我们分析了病人和疾病的基线特征。提出了连续变量为正态分布变量意味着±标准差和中位数为其他发行版(范围区间)。名义变量表示为百分比。比较百分比,我们使用了Chi2测试和确切概率法。正态分布连续变量比较使用T以及。对于其他变量(主要是超声心动图数据),我们使用了Mann-WhitneyU单变量分析测试。多变量分析是由一个逻辑回归模型来评估潜在毒性的独立预测指标。值< 0.05被认为是具有统计学意义。最后,ROC曲线分析确定的截止值参数与CTRCD的发生显著相关。

3所示。结果

3.1。病人的特点

六十六名新诊断为乳腺癌患者资格epirubicin-based方案辅助或转移性设置参加这项研究。病人的特点和疾病的特性总结表1。

3.2。化疗方案

盐酸表柔比星的平均剂量为350毫克/米²(200 - 900)。转移性疾病患者接受中等剂量的600毫克/米²(300 - 900),而患者进行辅助治疗收到中等剂量300毫克/米²(200 - 600)。辅助化疗方案中使用的研究总结在表2。在转移性设置,所有患者接受FEC100。

3.3。超声心动图参数和gl评估

包括66名患者中,5个经验丰富的心脏毒性(7.6%):两名患者(A和B)显示完成后症状性心力衰竭的化疗,而在其余3名患者,CTRCD在12个月无症状控制。患者的临床表现和B了补充1。我们也报告说,一个病人(C)面对缺乏容忍心悸没有心肌应变损伤,要求撤回蒽环霉素(补充1)。

进行了单变量分析来评估所有患者的临床和超声心动图基线数据或没有出现与CTRCD后续(表3)。值得注意的是,作为患者已经给出的A和B CTRCD T3之前,他们被排除在进一步分析。表4总结了单变量分析超声心动图潜力预测CTRCD在病人的病人没有体验CTRCD T3。只有gl和gl变异在T3 CTRCD在病人的风险大大增加。

当执行多元分析与逻辑回归模型(表5),只在T3 gl变异是一个独立的预测因素CTRCD病人( )。一定意义的趋势与gl值指出在T3 ( )。模型的精度是98%。

3.4。gl的预测价值

图1显示了CTRCD超声心动图参数的预测价值和他们的敏感性和特异性:(我)T3 gl变化曲线预测价值最高CTRCD (AUC [0.95 (95% CI 0.88 - 1)。截止值为9%(敏感性= 100%;特异性= 88%;优势比= 8.7)。(2)gl AUC的3个月是0.88 (95% ci 0.67 - 1)。的最佳分界点−16.4%(敏感性= 67;特异性= 66%;优势比= 48)。

Intraobserver再现性评估和LVEF Kappa系数为0.81和0.89的gl表示强烈LVEF和gl级别的协议。

数据2说明了法向应变(化疗前)和减少应变(化疗后)在一个病人。

4所示。讨论

当前研究的主要发现可以概括如下:在乳腺癌患者无并发症接受epirubicin-based方案,CTRCD发生在7.6%的病例中,2例(3%)症状与发病的早期症状。gl仍下降三个月结束后的CTRCD蒽环霉素是一个独立的预测病人的最优截止值9% gl变化(敏感性100%,特异性88%)。

研究人口相对年轻的诊断时的平均年龄是46岁,71%的病人是绝经前。这主要是因为两个原因。第一个原因是病人的选择标准。的确,排除患者心血管风险因素通常是那些老。

第二,以前的流行病学研究报道称,乳腺癌在突尼斯人口更可能发生在年轻的成年人(5- - - - - -7]。事实上,频率峰值通常发生40到50年平均年龄为51岁,与欧洲国家不同,该病主要影响≥60岁女性(8,9]。

有症状的心力衰竭发生在两个病人化疗后一个月内。是什么不寻常的速度出现心衰症状观察这些病人。一些以前的研究报告这样的蒽环霉素发病早期,主要与阿霉素(10]。这凸显了需要心脏监控不仅在化疗和治疗完成后,部分患者可能更容易出现早期心脏损伤由于蒽环霉素(10]。有症状的心力衰竭的流行之前报道的病人接受epirubicin-based方案范围从1到8%盐酸表柔比星的小剂量不超过500毫克/米²(10- - - - - -12]。在患者接受更高的累积剂量(≥900毫克/米²),症状CTRCD患病率可能超过5到10%11]。少数病人出现症状性心力衰竭在我们的研究中(3%)主要是由于患者的选择标准。事实上,研究考虑有限的基线患者左心室射血分数从50 - 59%,蒽环霉素治疗,症状性心力衰竭的发生率为8% (10]。

无症状患者CTRCD代表我们组的4.6%。毒性的发生率在先前的研究报告不同根据所使用的不同定义1]。范围从1到11%的小剂量表阿霉素和更重要的累积剂量可能超过20%后再随访(13,14]。

我们的研究结果也强调,CTRCD是剂量依赖性事件患者呈现毒性中等剂量600毫克/米²和300毫克/米²nonaffected患者和数据具有统计上的显著差异( )。累积剂量的蒽环霉素的作用过程中毒性已经建立在先前的报道15,16]。盐酸表柔比星的公认上限常规做法是950毫克/米²;超过这个极限暴露病人心脏中毒的风险更高(15%17]。然而,根据2017年美国临床肿瘤学会临床实践指南在心脏功能障碍的预防和监测成人癌症的幸存者,病人获得累积剂量表阿霉素≥600毫克/米²被认为是患心脏功能障碍[发展中15,18]。尽管如此,重要的是要意识到可能没有“安全”蒽环霉素剂量毒性不会发生和毒性过程可能开始与第一剂量的蒽环霉素(15,17]。这主要与个人间对这些药物的敏感性受遗传素质和单核苷酸多态性(snp) [15,19,20.]。我们回想一下,主要的蒽环霉素的作用机制是夹层之间的DNA链导致抑制DNA和RNA合成的21)和一代的自由基,从而导致细胞凋亡(22]。

我们的研究的主要目的是评估超声心动图参数的附加值后来CTRCD的检测。只有gl和gl变化在3个月与gl毒性变异显著相关回归模型的一个独立预测因素。相反,LVEF在3个月在这些患者仍在正常范围内,没有毒性的预测病人( )。然而,重要的是要意识到,只有面对后续CTRCD 3例病人,减少了统计当前的研究。有大量的样本研究需要进一步阐明gl的预后价值的措施。

在治疗期间和治疗后LVEF的能力评估识别CTRCD心力衰竭,防止后续仍有争议,有问题(3]。首先,LVEF评估全球和节段性左心室功能取决于几何假设和功能性因素,演示了如何LVEF仍然可以保存(LV壁厚增加或减少LV直径)尽管减少应变措施(23]。其次,检测后LVEF减少蒽环霉素治疗可能是不可逆的,太晚了,不能允许采取任何预防措施。我们回想一下,尽管A和B两个病人出现症状性心力衰竭收到acei和β受体阻断剂,射血分数仍在随访中受损。这表明,需要更多的敏感参数,speckle-tracking使用化疗周期之间将是另一个选项(3,24]。

考虑到心脏内的纵向纤维自称是最容易缺血性损伤和第一个遭受蒽环霉素毒性、gl,这是一个衡量积极缩短LV的纵向方向,似乎是一个敏感的工具检测亚临床心肌功能障碍(25,26]。值得注意的是,患者并存病的原因被排除在我们的研究,这些患者可能存在恶化所导致的心肌应变先前存在的疾病所建议的穆萨维等人,他们不可能随后得出结论是否应变变化是由于蒽环霉素或恶化的患者的初始心血管条件(10]。

gl的阈值减少注意到在我们的研究结果是9% (Se = 100, SP = 88%)和15%在2014年的专家共识(3]。Baratta等人也报告说,gl下降15%的预测敏感性86%,特异性86%之后CTRCD当根岸英一等人报道,11%的减少全球gl敏感性65%,特异性95% (27,28]。这轻微的区别我们的发现与以前报道的结果更可能是患者的选择标准这表明阈值应该调整患者的心血管危险因素(28,29日]。

类似于gl,没有明确的共识,大多数以前的研究报告预测的gl值变化从−−19% (14%3,28,29日]。

最后,放疗与风险增加无关的CTRCD 12个月。系统回顾心力衰竭和心肌功能障碍的长期风险胸胸放疗结束后,虽然病人接受放射治疗提供心肌应变,减少他们的射血分数仍常常正常(12]。这主要是由于心肌抗放射性的字符和放射治疗的毒性机理是辐射诱导coronaropathy和心包炎30.]。

4.1。研究的局限性和力量

当前研究的主要限制的小样本大小群体关于调查的罕见事件(CTRCD)。这主要是由于患者的选择标准,许多患者年龄超过50岁的人被诊断出患有乳腺癌有心血管危险因素(如糖尿病和高血压)被排除在外。此外,只有一年的随访明确一些困难画在这些患者的心血管结果的结论。

然而,据我们所知,这是第一个北非研究评估的附加值gl测量作为毒性的预测工具与表柔比星治疗的患者。我们强调患者的选择标准的重要性,采用本研究(排除并发症患者)为gl减少最小化的混杂因素。我们也保证减小测量偏差,避免interobserver可变性(相同的调查员对所有超声心动图)和前瞻性的性质研究。

5。结论

乳腺癌治疗的发展大大改善了病人和结果转变护理模式从癌症生存到癌症”生存。“使用LVEF的毒性筛选癌症幸存者可能为时已晚允许干预和预防措施介绍。全球纵向收缩应变的左心室被发现一个精确的工具检测亚临床心肌功能障碍之前LVEF减少,从而使心血管治疗心力衰竭发生之前开始。患者持续降低gl化疗结束后的三个月有一个独立的风险后续CTRCD。进一步更大的多中心研究评价最好的心血管分子发起的在这些患者应进行详细说明新和共同的指导方针。

数据可用性

数据可从相应的作者在合理的请求。

信息披露

早期版本的这项工作提出了一个抽象/海报在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟会议。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有关于这篇文章的出版的利益冲突。

作者的贡献

研究设计是由本·阿卜杜拉Ichrak索尼娅·本·纳斯尔和Chourabi Chadia;写作是由本·阿卜杜拉Ichrak索尼娅·本·Nasr Chourabi Chadia,和马Boukhris;数据分析是由Ichrak本·阿卜杜拉和Israa本·阿卜杜拉;评论是由Aref Zribi, Sana Fendri, Mehdi藏缅语,瓦Fehri, Nesrine Chraiet,和Abderrazek Haddaoui。

补充材料

患者的临床表现、B和C是补充1进行了总结。(补充材料)