最近发现PD-L1转译后的修改的

文摘

免疫疗法检查站,如活化的t细胞活动针对程序性细胞死亡1 (PD-1)及其配体PD-L1(也称为B7-H1和CD274)被发现在改变历史的关键预测的恶性肿瘤导致持久的客观反应。然而,免疫检查点治疗的反应率所需的巨大改进。表明PD-L1的表达在肿瘤细胞和免疫细胞膜与一个更持久的客观缓解率PD-L1抗体,这凸显了深入了解这种蛋白质是如何监管的重要性。N-glycosylation转译后的修改,如磷酸化,泛素化PD-L1已成为重要的监管机制,调节免疫抑制患者的癌症。在这次审查中,我们总结了最新发现PD-L1蛋白质的改性及其临床应用。

1。介绍

免疫检查点是负面的分子调节T细胞的活动。免疫疗法,通过瞄准检查站等程序性细胞死亡1 (PD-1)及其配体程序性死亡配体1 (PD-L1),表明一个重要的临床效益,把肿瘤免疫治疗在聚光灯下(1]。当PD-1激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)结合配体PD-L1肿瘤细胞的细胞膜和巨噬细胞在肿瘤组织,免疫checkpoint-induced抑制信号关闭细胞毒性T淋巴细胞抗肿瘤免疫活动(2]。这些CTL的负调控的抗体显示抗癌活性和突破历史的局限性,导致持久的客观反应在各种癌症患者(3,4]。然而,并不是所有的病人显示持续缓解,有些肿瘤是完全无效的在应对检查点封锁。没有明确界定标识符区分类别的患者将受益于治疗(5]。因此,现在越来越多的研究集中在识别的临床、组织病理学、遗传生物标志物anti-PD-1 / PD-L1免疫疗法。发现有效的生物标记物,可以确定病人会受益是至关重要的,不仅增加治疗效果,而且减少的风险估计昏迷的病人免疫疗法的副作用。此外,识别这些昏迷的病人将是第一个里程碑实现开发新药物来克服免疫检查点块电阻(6]。

研究报道,高肿瘤突变负担,免疫细胞浸润在肿瘤组织中,微卫星不稳定性和高表达PD-L1可以用作免疫治疗反应预测(7]。尽管如此,积累了在临床前和临床研究的证据表明,PD-L1的病理检测蛋白质含量是一致的和可靠的方法预测的结果anti-PD-L1治疗(8]。港口PD-L1蛋白质含量动态变化发展的肿瘤,也和相应的表达变化发生免疫治疗后,这些动态变化受转译后的修改(天车)在某种程度上。天车如糖基化和磷酸化改性蛋白质的结构及其交互影响的分子改变其定位和功能(9),这表明铝可能有重大影响PD-L1的功能。最近,研究者们正在考虑是否多功能天车的PD-L1更象征因素预测免疫疗法的治疗效果。由于天车是常用的作为抗肿瘤药物的发展目标,天车抑制剂的结合可能是一个新战略,增强抗肿瘤免疫反应。在目前的审查中,我们总结了最新发现的最重要的多功能天车PD-L1蛋白质,包括N-glycosylation、磷酸化、泛素化和棕榈酰化(图1)。

2。磷酸化

磷酸化是研究最广泛的多功能天车,相声和其他多功能天车已经明显证明了最近的研究(10]。二甲双胍激活活化蛋白激酶(AMPK),然后S195 PD-L1直接由p-AMPK磷酸化,导致PD-L1的异常糖基化,导致其内质网(ER)积累和ER-associated退化(11]。蛋白质降解的过程称为内质的reticulum-associated退化(ERAD) [12]。毗邻N192糖基化网站,N200)、PD-L1 N219 GSK3包含β磷酸化的主题(SxxxTxxxS,年代,丝氨酸;T,苏氨酸;GSK3任何氨基酸),xβ磷酸化nonglycosylated T180 S184 PD-L1和调节其降解[13]。有许多基因编码蛋白激酶磷酸酶活动PD-L1 [14JAK1等)。il - 6激活JAK1,然后磷酸化Tyr112 PD-L1;的磷酸化新兵STT3A催化PD-L1 N-glycosylation和维护PD-L1稳定通过防止PD-L1[泛素化和降解15]。这些研究表明,酪氨酸/对丝氨酸/苏氨酸激酶可以与PD-L1 ER地区和进一步规范磷酸化和N-glycosylation;这些也完全解释了多功能天车调节PD-L1亚细胞定位,从而导致细胞内的致癌功能PD-L1 [12,16]。

3所示。糖基化

糖基化是一个非常重要的翻译后修饰,促进蛋白质折叠(17),胞内运输(18),和免疫原性糖蛋白的功能19]。通常,连续的糖基化是一种反应从内质网到高尔基体的发生。首先,ER地区前兆多糖、相关₃男人。₉GlcNAc₂绑定到Asn-X-Ser /刺(NXT主题);糖蛋白的图案装饰₈GlcNAc₂,然后在高尔基地区,多糖是改建20.]。糖化PD-L1模式可以检测到西方的屁股(WB) nonglycosylated PD-L1 33-kDa地区可以发现,虽然大多数PD-L1糖化和权重从45到55 kDa WB (13]。PD-L1的糖基化方式主要是N-glycosylation因为糖化PD-L1被发现完全下降了衣霉素(一个N-linked糖苷酶抑制剂)而不是O-glycosidase [13,20.,21]。有四个N-glycosylation网站PD-L1氨基酸序列,即N35, N192, N200)和N219 [13]。糖基化coinhibitory分子调控是重要的免疫抑制功能和免疫监视,特别是PD-L1的糖基化,最近被证明是其功能的关键(21,22]。

糖基化的影响在PD-L1主要如下。首先,糖化PD-L1更稳定。26 s蛋白酶体是主要的分子机器负责人类蛋白质降解,和nonglycosylated PD-L1经历快26 s蛋白酶体降解的蛋白质(13]。N192, N200 N219 N-glycosylation防止PD-L1蛋白质降解[13]。马赫和他的同事们发现,抑制Sigma1可能诱发PD-L1退化,而Sigma1身体与glycosyl-PD-L1 [23]。另一项研究显示,FKBP51s调节PD-L1表达式通过催化PD-L1折叠,糖基化(必不可少的一步24]。如上所述,PD-L1插入到ER和加工和运输是通过分泌途径。一旦特异表达糖基化,异常的人_{7 - 5}GlcNAc₂糖蛋白是由内质的reticulum-associated蛋白质降解(ERAD)和E3连接酶(12]。异常糖基化的蛋白质是polyubiquitinated从ER转移到细胞质中,然后这个异常糖化PD-L1被蛋白酶体降解[25]。与之前的研究一致(11]显示PD-L1与ER糖基化的磷酸化,陈等人报道,PD-L1磷酸化新兵STT3A,一个ER-associated糖基转移酶,催化PD-L1糖基化和维护PD-L1稳定(15]。许和他的同事报道,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)诱导N-glycosyltransferase STT3通过β连环蛋白,随后STT3-dependent PD-L1 N-glycosylation稳定和移植PD-L1 [26]。李和他的同事透露,b - 1, 3-N-acetylglucosaminyl转移酶(B3GNT3)刺激PD-L1糖基化,和糖化PD-L1抗体STM10诱发PD-L1内化并通过溶酶体降解[21]。所有这些结果表明N-linked PD-L1糖基化可能使PD-L1更稳定和导致癌症高PD-L1蛋白质水平。的PD-L1 upregulation导致癌症免疫逃避和封锁,检查站的失败和定位PD-L1的糖基化可能是一种新的免疫疗法的治疗目标。

第二,N-linked糖基化PD-L1 PD-L1的函数形式,这对于PD-L1 / PD-1绑定和交互是必要的。糖基化是非常重要的在调节细胞过程如蛋白质生物合成、亚细胞定位、稳定性、和退化,因为它会影响蛋白质的结构及其与其他分子的相互作用[9,27]。李和他的同事们发现,N-linked糖基化的PD-L1 B3GNT3 PD-L1和PD-1之间,需要身体接触和抑制N-glycosylation PD-L1衣霉素(TM), swainsonine (SW) castanospermine (CSP),或1-deoxymannojirimycin (DMJ)可以显著降低PD-L1 PD-1组合,和coimmunoprecipitation (CO-IP)分析暗示non-glycosylated PD-L1不能绑定到PD-1 [21]。这些表明发展中抗体针对糖基化可能有助于提高免疫治疗的疗效。

第三,消除N-glycosylation改善PD-L1临床检测和预测anti-PD-1 / PD-L1治疗效果。PD-L1免疫组织化学(包含IHC)测定是分层的标准方法应用于临床病人的免疫疗法(检查站22]。李和他的同事们发现,糖化PD-L1 PD-L1抗体抗体亲和力,较低的deglycosylation PD-L1可能消除了位阻在抗体检测,可明显增加PD-L1识别灵敏度包含IHC使用anti-PD-L1 [22]。的deglycosylation PD-L1有潜力用作诊断生物标记来预测响应PD-L1免疫疗法,和deglycosylation导致更准确的评估PD-L1蛋白质水平,允许一个更好的预测临床反应PD-1 / PD-L1免疫疗法(22]。这些结果表明,糖基化是一个预测因素的关键PD-L1封锁,和删除它可以帮助我们识别患者将受益于免疫疗法。

4所示。泛素化

泛素化蛋白被蛋白酶降解的主要方式,包括PD-L1等膜蛋白(28,越来越多的证据表明,蛋白酶体降解的主要途径是PD-L1得到退化(12,29日- - - - - -32]。这些研究表明,针对PD-L1泛素化可能是另一种方式来提高免疫疗法检查站。在口腔鳞状细胞癌(OSCC) ubiquitin-specific肽酶9 x连锁(USP9X)被发现调节和保护PD-L1泛素化和退化,导致PD-L1蛋白质含量高,导致失败的检查点封锁[33]。泛素化异常通常是由突变或催化异位表达的基因编码E3泛素连接酶或deubiquitinases [34]。β-TrCP是E3连接酶的亚型,PD-L1包含一个β-TrCP定位框(D / LSGXXS),β-TrCP polyubiquitinates nonglycosylated PD-L1并导致退化PD-L1在细胞质中13]。Cha和他的同事报道,二甲双胍治疗增加内源性PD-L1的泛素化,ERAD E3连接酶β-还原酶降解蛋白1 (HRD1)绑定到PD-L1,并促进其降解[12]。

PD-L1的泛素化是受许多因素影响,参与肿瘤的起始。鉴于炎性分子常常发挥重要作用在调节免疫监视35),肿瘤坏死因子-α可以激活NF -κ调节CSN5 B,结果。CSN5 deubiquitinase绝对能消除PD-L1的泛素化和抑制PD-L1 NF -的退化κB (29日]。的蛋白质水平PD-L1可在不同的细胞周期调节。在多种人类癌症细胞系,张等人表明,波动的表达水平在不同的细胞周期的最高阶段PD-L1 M和早期阶段G1,其次是在晚期G1和相位年代急剧下降,这主要是因为PD-L1蛋白表达是通过细胞周期蛋白由ubiquitination-mediated退化D-CDK4和cullin 3-SPOP E3连接酶(32]。其他的新分子的泛素化监管机构确定为PD-L1 CMTM6/4等。PD-L1 CMTM6/4减少了泛素化的E3连接酶STUB1然后增加其蛋白半衰期(30.]。由于泛素化调节蛋白质降解的主要方式,我们可以开发药物针对泛素化的泛素化途径改善PD-L1 PD-L1更稳定,从而减少PD-L1在肿瘤细胞的整体水平和改善免疫疗法的效果。

5。棕榈酰化

棕榈酰化是一种脂质修饰的蛋白质,和影响蛋白质的功能,比如贩卖,活动,稳定,膜协会(36]。棕榈酰化已经发现调节许多癌症相关的蛋白质如Ras, Wnt,嘘,表皮生长因子受体(EGFR) [36- - - - - -38]。通常,棕榈酸棕榈酰化模式是一个连着一个半胱氨酸残基通过硫酯键(S-palmitoylation);aspartate-histidine-histidine-cysteine (DHHC)是一种催化palmitoylacyltransferase这个过程,虽然acyl-protein thioesterase (APT) depalmitoylation提供中介。棕榈酰化稳定的PD-L1胞质域通过抑制它的泛素化然后保护PD-L1从溶酶体降解39]。姚等人发现palmitoyltransferase ZDHHC3 (DHHC3)是乙酰转移酶催化PD-L1棕榈酰化,和抑制PD-L1由2-bromopalmitate棕榈酰化(棕榈酰化抑制剂)或shRNA DHHC3可以激活抗癌反应(39]。杨等人发现,一个物种交谈棕榈酰化网站的Cys272 PD-L1胞质域,和棕榈酰化的PD-L1 ZDHHC9保持蛋白质稳定性和分布在细胞表面,导致肿瘤细胞的免疫逃逸(40]。PD-L1已知棕榈酰化后可以保护PD-L1从溶酶体降解,这还需要进一步的研究来验证是否抑制泛素化是唯一的棕榈酰化使PD-L1稳定的影响,找出棕榈酰化PD-L1的检测在临床治疗。

6。天车的PD-L1相声

天车在许多细胞信号事件起着重要的作用。在的情况下,不止一个多功能天车工作相互依存地形成一个监管网络。相声让PD-L1更准确的规定(10]。虽然磷酸化是经常躺在这个相声的上游和可能产生的各种预测激酶,泛素化通常会导致蛋白质降解和这个相声(图的下游1)。IL-6-activated JAK1磷酸化PD-L1 Tyr112,新兵STT3A催化PD-L1糖基化和维护PD-L1稳定通过阻止它的泛素化15]。同样,AMPK直接磷酸化在Ser195 PD-L1呃,和这个事件原因的异常糖基化和polyubiquitination PD-L1,导致PD-L1蛋白质降解通过ERAD [12]。这两项研究说明典型的相声PD-L1天车,和外部因素造成的磷酸化,磷酸化的空间邻居影响糖基化;然后,大多数时候,N-glycosylation PD-L1阻止PD-L1泛素化。类似于N-glycosylation,棕榈酰化PD-L1据报道通过阻断泛素化调节蛋白稳定PD-L1 [41),这类脂改性DHHC3 PD-L1胞质域的稳定PD-L1 monoubiquitination通过阻断,因此抑制PD-L1溶酶体降解,使棕榈酰化和泛素化相关流程39]。

7所示。天车的治疗潜力

许多不同类型的癌症患者有明显的生存受益anti-PD-1 / PD-L1免疫疗法。然而,只有一个子集(10% - -40%)的患者对免疫疗法。抵抗PD-L1抗体已经大大降低了免疫治疗在肿瘤的治疗效果反过来又极大地限制了持久的效应和免疫检查点封锁的广泛使用42,43]。因此,对阐明PD-L1的底层机制是至关重要的。众多研究表明,PD-L1由天车监管,包括磷酸化、糖基化、棕榈酰化、泛素化。免疫检查点封锁与其他分子的组合调节PD-1 / PD-L1或与PD-1 / PD-L1正在进行临床试验,如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂+ PD-1 / 4/6 PD-L1封锁疗法,PARP / c-MET抑制剂+ PD-1 / PD-L1封锁疗法,和表皮生长因子受体抑制剂+ PD-1 / PD-L1封锁疗法(14,44]。这些研究提示,铝可以作为辅助PD-1 / PD-L1的目标。自metformin-mediated p-PD-L1导致PD-L1的异常糖基化和退化,二甲双胍的联合免疫治疗anti-CTLA-4 TNBC患者有很强的潜在的用于提高免疫治疗效果(12]。JAK1磷酸化PD-L1白介素激活后,对PD-L1至关重要的糖基化的STT3A保护PD-L1泛素化降解;il - 6抗体的结合和Tim-3 (T细胞免疫球蛋白mucin-3)抗体已被证明是一种有效治疗肝癌(15]。PD-L1抗体(STM108)能具体地认识到B3GNT3-mediated poly-LacNAc N192和N200糖基化网站的一部分PD-L1是强有力的抗肿瘤活动21]。2-deoxyglucose (2 dg)可以作为葡萄糖模拟减少PD-L1糖基化,和邵等人用它来表达下调PD-L1 / PD-1交互,减少PD-L1易位和稳定45]。优化基于defucosylation PD-L1抗体有可能提高anti-PD-L1抗体的影响(46]。帮助理解细节,我们总结的最新发现治疗天车在表1。

此外,PD-L1天车,尤其是糖基化,也可用于改善的临床检测PD-L1初始剂量指导。一般临床方法包含IHC方法检测PD-L1表达式来识别患者会从免疫疗法中获益。然而,由于PD-L1通常是在一个高度糖基化形式,包含IHC可能主要误导的结果,识别假阴性患者的风险很高。在肿瘤组织蛋白质deglycosylation PD-L1包含IHC检测可以PD-L1蛋白质水平的检测更准确,这允许一个更精确的预测响应PD-L1免疫疗法(22]。删除PD-L1 N-glycosylation重组糖苷酶,peptide-N-glycosidase F (PNGase F)可以显著提高PD-L1检测、和评估PD-L1表达deglycosylation后可以更好地预测anti-PD-L1抗体的影响(22]。

大部分的治疗性抗体FDA批准主要目标PD-L1在肿瘤细胞表面。的抑制PD-L1棕榈酰化不仅降低细胞膜上的PD-L1水平也耗尽PD-L1的储存在核内体40]。因此,针对棕榈酰化可能PD-L1治疗提供更持久的抑制影响。

8。结论

N-glycosylation天车如磷酸化,泛素化,棕榈酰化PD-L1被批准为免疫治疗是非常重要的。鉴于铝通常药物抑制癌症的治疗目标,更好的理解PD-L1天车的恶性肿瘤是至关重要的。PD-L1调控机制的深入理解将有助于我们immune-targeting疗法的综合评价,进一步提高疗效,扩大其使用范围,选择有针对性的病人和组合使用与其他抗癌药物以及打破限制免疫治疗癌症的宽容。除了磷酸化、糖基化、泛素化和PD-L1棕榈酰化,有一些其他形式的天车PD-L1,这些如乙酰化和类泛素化调节PD-L1可能需要进一步调查了解他们。

仍有许多问题昏暗的天车PD-L1留学。激酶激活ATP供应是必要的,但ATP的催化吸收进急诊室的磷酸化PD-L1 ER仍相对和限制理解,以及如何AMPK位于ER腔也是未知的。大部分的治疗性抗体通过FDA通常是由大肠杆菌或其他宿主生物体,不海港天车。这使得检测PD-L1不满意,所以新技术是保证抗体疗法的有效性的提高。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了国家重点研发项目的资助(批准号中国2017 yfc1309001)和广州科技的关键项目(批准号201904020044)。

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