物理性质的纳米粒子导致改进癌症的目标

文摘

药物的治疗效果取决于药物达到其目标的能力,和药物渗透肿瘤受到不正常的血管和高孔隙压力。化疗是最常见的系统性治疗癌症,但会导致不良的副作用,包括骨髓和胃肠道系统毒性。因此,基于纳米技术的药物输送系统已经发展到传统化疗的副作用降低增强渗透和选择性药物在肿瘤组织保留。全面了解的物理属性(如大小、表面电荷、形状和机械强度)和化学属性的纳米颗粒对促进纳米技术的应用是至关重要的生物医学应用。本文提供了一个概述如何利用纳米粒子的属性来提高治疗效果。提出了一个理想的纳米颗粒在本文以指导未来发展改善药物的靶向纳米颗粒的体内。

1。介绍

第一个发现增强渗透性和保留(EPR) Matsumura和Maeda1)和同事,说明潜在的累积的大分子溢出通过有孔的血管肿瘤,已经为许多试图生产一种药物能够到达肿瘤部位(1]。一个世纪以来已经过去了这一发现,但只有1 10药物获得食品和药物管理局(FDA)批准,主要是由于缺乏功效后期临床试验(2]。fda批准的癌症治疗包括纳米药物阿霉素(Doxil / Caelyx) (1),道诺霉素(DaunoXome) [2和紫杉醇(Abraxane)3),所有这些都显示出温和改善病人的总生存期(3,4]。

肿瘤脉管系统作为hyperpermeable特征,不成熟,和高孔隙流体压力,所有这些都有利于EPR的效果。这种效果会有很大的波动,不仅患者中,而且也在不同的肿瘤类型,甚至随着时间的推移变化相同的肿瘤(5]。

设计一个理想的NP应该避免间隙由单核吞噬系统,应该留在血液循环很长一段时间,以确保足够的积累有针对性的组织,应由目标组织内化,最后应该有低毒性。修改NPs的物理性质,如大小、电荷,和形状,可能导致治疗效果的变化(6]。两种药物的靶向策略广泛应用:被动和主动目标(见图1)。被动定位是基于药物在肿瘤组织积累由于药物载体的物理特性和肿瘤架构(7]。相比之下,活动目标是基于分子中的交互和只能当受体和配体在近距离(小于0.5毫米)药物后通过血液和流传,在肿瘤组织7]。体外相互作用的NP细胞在体内(可能不对应于他们的行为8]。因此,通过获得更深的洞察NPs与细胞和肿瘤微环境的相互作用,我们可以开始纳米药物在癌症的潜力最大化。本文将解决物理化学参数影响biodistribution和那些影响肿瘤吸收为了提出一个理想的NP的特征。

2。纳米颗粒首先交互在身体:蛋白质电晕和生物屏障

一旦引入人体,NPs将面临许多障碍最终与肿瘤交互包括电晕的蛋白质和其他生物屏障。

2.1。蛋白质电晕和NPs

纳米粒子被强烈的研究为车辆提供治疗药物的站点。显而易见,轻微的物理化学性质的变化NPs具有重要的生物意义。大多数NPs接触到生物材料涂层的各种蛋白质,命名为“蛋白质电晕。“NP电晕一个组件(称为调理素)可以增强NP吸收的研究》在生理条件下,电晕可能通过屏蔽其表面特征(NP性质改变9,10]。曝光时间的血液循环被认为是一个关键因素,形状NP生物分子电晕;此外,新属性的NPs的电晕是控制分布的主要因素,nanotoxicity, NPs在体内的治疗效果11)(图2)。

一些研究表明,蛋白质的形成电晕是一个不受欢迎的过程;然而,其他人则讨论了这种形成的优势,如降低细胞毒性效应,消除不良与免疫系统的相互作用,并促进细胞内化(12]。电晕的蛋白质可能会减少NPs的瞄准能力识别网站的屏蔽的靶向配体受体(13]。不同的疾病类型可以有不同的对电晕的影响成分,因为任何一种疾病,有不同类型的蛋白质在体内分泌,而这些蛋白质可能会影响周围的电晕组成NPs (14]。这些考虑意味着不同类型的癌症患者可能有特定类型的冠状物(14]。这使得一些作者为NP针对引入一个新的概念叫做“个性化蛋白质电晕”(PPC) [15),其中精确信息电晕产生最佳个性化纳米药物的成分是必须的所有类型的癌症的治疗和诊断。Colapicchioni et al。16]调查血浆蛋白的病理改变是否影响了蛋白质电晕。他们孵化与等离子体脂质体取自患者确诊乳腺癌、胰腺癌、胃癌。离心NPs被孤立,他们发现很难电晕不同病人之间有同样的疾病。他们得出结论,个人或个性化NPs可以减少药物的不良副作用。NPs在血液中可以作为支架,吸引特定的蛋白质从等离子体;这可能是由于这一事实肿瘤抗体出现早期患者的血浆和这些抗体是特定于每个病人和疾病(16]。

就像之前所说的,一个NPs的物理性质的变化可能会改变蛋白质的组成电晕。Treuel和Nienhaus17)发现电晕的组成是影响NPs的大小。蛋白质往往积累更多索取比在较小尺寸的NPs NPs(100海里),而蛋白质高亲和力结合更倾向于较小的NPs (20 nm) (17]。蛋白质电晕的性质可能影响NP-cellular交互(内化)由于电晕是第一点NPs和肿瘤细胞之间的联系17]。

例如,免疫球蛋白结合NPs称为粒子opsonisation,结果导致受体介导快速吞噬吸收(18]。此外,更高程度的蛋白质疏水性NPs覆盖率已经发现,相比同等规模亲水性NPs (19]。

日冕也可能增加NPs的瞄准能力,如果结合位点的NPs是由蛋白质电晕本身。为了利用这种机制,有必要理解哪些蛋白质提供的NPs位置(20.]。举个例子,青山等人发现蛋白质电晕的集群可以发挥关键作用的隐形效果通过抑制细胞吸收的银NPs吞噬细胞(巨噬细胞)21]。此外,血浆蛋白质电晕抑制巨噬细胞吸收更有效地比血清蛋白电晕由于更高数量的集群等离子体(21]。

目前,仍然存在很大差距的理解的基本规律,电晕的蛋白质的形成。由于电晕是第一个NPs与肿瘤之间的交互,至关重要的是在未来建立一个数学模型来预测NP-surface交互。现在很清楚的是,最后在NP电晕包含一个所谓的“指纹”,这是有关肿瘤的类型,NPs的物理特性,肿瘤的阶段。

2.2。NPs和生物屏障

一旦实施,NPs在到达目标站点可能会遇到许多障碍。静脉注射NPs,第一个障碍是网状内皮系统(RES)组成的肝脏和脾脏,迅速消除许多粒子的循环。此外,目标组织中的血管内皮(也是一个障碍22]。在健康的组织,NPs不能穿过毛细血管的内皮细胞,而在某些病理条件下,例如,炎症或癌症,内皮细胞连接由于失去了诚信的促炎细胞因子的影响。内皮细胞之间的差距增加,因此NPs可以从容器溢出系统病变组织。因此,肿瘤脉管系统的泄漏会导致更好的渗透NPs然后保留NPs在肿瘤床上的这一过程称为“增强渗透性和保留”(23]。

如果NPs成功逃离血液毛细血管,他们面临着第三个障碍在孔隙空间中由胶原蛋白和弹性纤维组成的粘多糖和其他蛋白质,细胞外基质(ECM)形式。在肝纤维化等疾病和肿瘤,胶原蛋白含量高于正常组织(24]。由于这个原因,过度刚度和间隙压力的增加ECM构成障碍NP运输从毛细血管靶细胞(24,25]。

一些NPs将自发地释放其内容后,进入肿瘤,而其他释放其内容的刺激如高热、激光照射,或磁场。释放药物交互与附近的细胞像往常一样。因为NPs不能简单地通过扩散进入靶细胞,NPs的下一个障碍是质膜。NPs的机制是由目标细胞内化的包括胞饮,吞噬,或者内吞作用[3]。

内化机制取决于NP属性以及细胞的大小和类型。如果NPs释放核内体和溶酶体,它们可以分散在细胞质中,可能进入细胞核。通常核的膜不允许进入NPs大于9 nm,提供另一个屏障26]。

3所示。影响Biodistribution物理化学性质的纳米粒子

这两个最常见的参数,研究影响NPs biodistribution纳米粒子的大小和形状;然而,电荷和表面涂层NPs在biodistribution可能发挥一些作用。

3.1。NP Biodistribution规模对组织的影响

NPs的治疗效果可以通过他们的特异性的系统性biodistribution是有限的,这可能会导致系统性毒性的浓度降低,导致药物交在肿瘤(少于5%)。为了使NPs的不同应用,研究不同大小的biodistribution NPs是至关重要的,以获得清晰的想法NPs使用什么尺寸和什么样的治疗。

Sonavane et al。27)评估的biodistribution AuNPs不同大小(15、50、100和200海里),静脉注射后管理和发现NPs在各种组织的积累是尺度依赖的;最小的NPs(15海里)显示,最高累积器官(肝、肺、脾、肾)。只有最小的NPs(15海里)能够穿过血脑屏障(27,28]。

NPs的大小也会影响他们清关的循环。肾清除率是快速粒子直径小于5 - 6纳米,而间隙由肝脏和脾脏是快速较大的颗粒,直径200纳米以上(29日]。粒子大小200纳米或更大大多是由单核吞噬系统删除(国会议员,也被称为RES),细胞介导的肝、脾、骨髓(30.]。在100 nm, NPs差扩散致密胶原基质内的间隙空间,从而导致可怜的渗透进入肿瘤实质和限制NP积累在肿瘤血管(30.]。

细胞毒性也受到NP大小;尺寸越小,毒性越大。高et al。31日)测量不同NPs的细胞毒性大小从8海里37海里,发现8海里NPs显示出更多的细胞毒性比大NPs (31日]。在表1,我们总结NPs大小的变化如何影响他们的biodistribution(图3)。

3.2。NPs在Biodistribution形状的影响

而NP大小的主要参数,影响巨噬细胞摄取,NP的形状也扮演着重要的角色在促进或抑制吸收和biodistribution36]。

NPs与巨噬细胞接触时,接触角,最初发生随后要求内化。粒子与它的长轴平行于细胞膜将内化更慢比NPs结合短轴平行于细胞膜。杆状NPs是内化更快时垂直于轴的细胞θ= 90°。当NPs切向巨噬细胞的膜,内化率降低(图4)。球的速度NP内化是独立的θ由于对称的形状(38,39]。

因此,可以得出结论,大小,形状和长宽比的主要因素是影响巨噬细胞NPs的吸收。

3.3。纳米粒子在Biodistribution的效果

NPs通常的表面电荷测量电动电势(ξ)。带正电的NPs (ξ> 10 mV)会引起血清蛋白聚合,带负电荷的NPs (ξ<−10 mV)中表现出很强的网状内皮系统(RES)吸收和中性NPs(在±10 mV)展览最RES互动和循环时间(时间越长40]。

带负电荷的NPs扩散系数更高和更迅速地穿透皮肤,而带正电的NPs表现出相反的行为(27]。潜在的电荷效应可能作为排斥或组织表面之间的引力和消极的或带正电的NPs,分别。因此,Levchenko等人得出的结论是,不带电NPs可能是一个更好的选择,消除表面电荷的影响(41]。

看来,NPs在肾脏的分布不受NP电荷的影响(42]。带正电的NPs倾向于积累更多比其他组织在肺部。这可能是由于他们的能力相互作用形成聚合物的血细胞通过静电相互作用,然后这些滞留在肺的小毛细血管聚集成为[43]。

肝间隙可以NP表面电荷的影响。NPs - (<−10 mV高的人)或者正面的评论(> 10 mV)表面电荷被有效清除肝脏枯氏细胞从血液循环44]。另一项研究发现,NPsξ<−40 mV显示超过90%在10分钟间隙而中性NPs间隙(< 10%ξ±10 mV),也增加了肝脏吸收ID (ID和60% < 20%)[1小时41]。在表2,我们总结组织biodistribution NPs电荷的影响。

3.4。纳米粒子表面活性剂和Biodistribution

NPs部署在体内可以免受免疫系统使用各种类型的涂层。聚乙二醇(PEG)已经广泛使用,因为它具有生物亲和性,惰性,溶于水和有机溶剂48]。挂钩也可以减少吞噬吸收,从而延长半衰期NPs的机制称为隐形效应(49]。聚乙二醇NPs通常积累在肝脏二分之一到三分之一的数量相比non-PEGylated NPs (50),并显著减少累积的脾脏,肝脏和胰腺(51]。同样的,当涂料NPs与其他类型的涂料,如breviscapine (BVP),研究人员发现,NPs是主要分布在肝脏、脾脏、心脏和大脑(52]。

尽管使用挂钩作为涂料的优点,一些新的评论描述挂钩的免疫原性属性的特点是生产抗体PEG-NPs第一次注射后的挂钩。这将导致加速血液间隙(ABC)在第二次注射53- - - - - -55]。减少免疫问题的一个可能的方法是使用免疫抑制剂特定挂钩。例如,东等人开发了混合抗体,可以有选择地提供聚乙二醇药靶细胞(56]。小说另一个策略是使用挂钩包括BVP以外的亲水聚合物,聚合物NP,保利(hydroxyethyl-L-asparagine),基于蛋白质聚合物,聚(氨基酸)的隐形脂质体(55],和两性离子polycarboxybetaine [57- - - - - -60]。

许多因素影响NPs包括挂钩的PEGylation聚合物身份,组成、密度、疏水性和蛋白质的性质。这些标准应适当调节和适应避免不利的影响PEGylation [61年]。NPs涂有低分子量挂钩从流通很快就被淘汰61年]。

在表3,我们总结的效果使用不同类型NPs biodistribution涂层。

4所示。物理化学性质影响肿瘤的NPs渗透

NPs的物理化学性质(大小、形状、电荷和表面涂层)影响组织biodistribution和肿瘤吸收。一些属性发挥重要作用在肿瘤吸收biodistribution和一个次要角色。此外,一些属性更加明显比体内体外。在本部分中,我们将讨论每个属性,以及它如何可能影响肿瘤吸收。

4.1。纳米颗粒尺寸对肿瘤的影响渗透

静脉注射NPs应该能够在血液中循环很长一段时间,很有可能达到肿瘤脉管系统,然后溢出到肿瘤组织。此外,这些NPs不应该穿过血管壁在正常组织造成不利影响。正常血管的孔隙大小6 - 12海里,这将表明,纳米粒子应该比大小(67年]。主要设计要求是NPs应该能够通过漏水的肿瘤血管的毛孔,但不是正常的毛孔血管。肿瘤血管的毛孔一般是40到200海里(28]。

下一个考虑是NPs之间的交互和肿瘤血管壁的空缺。有三种作用:水动力相互作用,由于力的运动引起的粒子在液体培养基;空间相互作用由于微粒与壁碰撞;和带电粒子之间的静电相互作用由于引力或斥力和带负电荷的glycocalyx表面的血管壁(68年- - - - - -70年]。

这些类型的交互控制粒子的尺寸之间的比例和血管壁的开口的大小。当这个比例很小,交通便利,而粒子方法的交通开口的大小是阻碍粒子无法通过墙(35]。大多数的研究证实,NPs尺寸越小,穿透肿瘤的可能性就越大71年- - - - - -74年]。

可以使用不同的技术来改变NP的大小。黄等人提出了一种多级系统,100 nm NPs (QDGelNPs)明胶组成的核心,表面覆盖着量子点(量子点)“缩水”10 nm纳米粒子从漏水的外渗后区域的肿瘤脉管系统。蛋白酶酶在100纳米凝胶NPs肿瘤降解,释放小10 nm NPs从表面75年]。通等人开发photo-switchable NPs增强渗透。通过触发NPs (spiropyran和脂质:SP- - - - - -制备NPs)和紫外线(365 nm、强度= 1 mW /厘米²),他们接受了可逆的大小变化从150纳米到40 nm。因此,photo-switching可以使荧光增加和细胞内药物的释放76年]。

通过引用表1(研究NPs大小biodistribution)和表4(NPs大小影响肿瘤吸收),它可以得出的结论是,有一种强烈的需要发展与可裁制成衣的尺寸和物理化学性质的纳米药物目标有效交付到深部肿瘤的肿瘤微环境和有限的溢出在正常组织提高治疗效率。NPs的大小的变化提供了一个钟形曲线对肿瘤积累(肿瘤内溢出),在小尺寸(低于80海里)不是有效的和更大的大小也不合适78年]。同样,穿透肿瘤(肿瘤内部流动)的NPs也显示了一个钟形曲线,最大的NP渗透率小于20 nm,甚至可能是更好的对小尺寸(2至15海里)(70年,73年,80年]。因此这两个概念之间可能存在的冲突;最好的肿瘤积累由于EPR效果需要一个NP大小之间的100和150海里,而最好的渗透需要一个较小的NP大小小于12海里。为了解决这个差异,不同的技术最近测试包括可编程加载NP (76年)和上面讨论photo-switchable NPs (75年]。

4.2。大小在决定组织普及率有多重要?

NPs的行为与细胞膜被详细研究伊斯兰教等人为了阐明粒径的影响,接触到细胞;他们开发了一个模型,让多尺度模拟扩散和平流(横向流)条件下(见图5)[81年]。他们发现组织和细胞吸收渗透之间的非线性关系;这将表明,细胞吸收的概率并不取决于NPs被肿瘤表面,而是由其他因素包括碰撞的可能性和cell-particle交互。他们得出的结论是,粒度效应可能主导系统游离在缺乏cell-particle交互,这体外效果更加明显。另一方面,体内研究表明,particle-cell交互粒径效应可能放缓,但这可能是组织渗透的主要决定因素81年]。

4.3。纳米颗粒形状对组织的影响渗透

纳米颗粒可以有不同的形状,包括丝状、球形、棒状或盘状的。可以使用不同的技术来创建一个特定的形状,包括飞机和flash压印光刻(J-FIL) [50),拉伸膜和纳米制造过程(82年,83年]。

丝状非物质(如马铃薯X病毒)据报道,tumor-homing和药代动力学特性优于球形粒子(76年]。同样,冠军et al。84年]相比不同的NP形状;他们得出的结论是,与高纵横比(即细长颗粒。,the ratio of length to the width of NPs) are less prone to removal by the immune system [8]。此外,细长的粒子表现出更长的血液循环时间和避免吞噬作用,根据接触角当他们遇到巨噬细胞(84年]。

丝状NPs (filomicelles)坚持循环时间比球形粒子。当他们聚乙二醇(即。,coated with polyethylene-glycol), this effect of filomicelles was further enhanced. Filomicelles have been shown to enter cells under static incubation conditions [84年]。

表5总结了NPs可能影响肿瘤的形状如何渗透和积累。

4.3.1。形状对血管壁的影响着边

越狱后巨噬细胞摄取,NPs应该能够对血管的墙壁有边缘的。球形NPs倾向于留在中心的血液流动导致细胞的结合率下降,而杆状NPs往往进行横向漂移的取向取决于接触角(94年,95年]。棒漂移的趋势也可能被解释变量的拖拽力和扭矩力施加在棒流条件下,影响他们有边缘的的能力。事实上,圆盘(AR = 0.5),半球,椭球粒子(AR = 0.5)漂移速度也高于球体。对于不同类型的盘状的粒子,粒子的漂移速度增加比例偏离远离团结。比较椭圆体,半球,光盘,发现圆盘颗粒基本上都是高振动轨迹,导致增加与血管壁的交互(96年]。

4.3.2。NPs形状对绑定的影响能力

一旦NPs成功着边在墙上的血管,他们必须运送到目标站点通过绑定和扩散的组合。NPs能够容纳许多目标配体表面,与小分子药物(97年,98年]。它是非常重要的,要注意,绑定能力受多种因素的影响,不仅配体结合亲和力。

NP形状的影响肿瘤内化有些争议。一些研究报告杆的优势和圆柱形状的NPs在其他形状,同时,相反的,其他的研究也发现更好的内化球面形状相比nonspherical形状(97年,98年]。

应该引入一个重要的概念,当我们在讨论NPs的结合能力,也就是说,活跃的部分地区长期以来(我们)。长期以来对于一个球体,我们被定义为(l−d_B)/D_c(图6),l是配体的长度;d_b是绑定NP和结合位点之间的距离;和D_c是NP的直径99年- - - - - -102年]。球形NPs长期以来有不同值的我们,而粒子以同样的表面区域类似(图的结合能力6)。

格拉顿et al。103年)发现有差异的内化两种类型的NPs拥有相同的体积:棒状(深度、d= 150海里;高度,h= 450海里;体积= 0.00795米³)和圆柱形同行(d= 200海里,h= 200海里,和体积= 0.00628³)。杆内化发生更快更有效地比圆柱形状表明形状内化过程中一个重要的角色(103年]。相比之下,阿加瓦尔et al。85年)发现低方面比圆柱形NPs (H/D≈0.3;盘状粒子,325 nm和100 nm直径高度)显示最大intratissue交付和统一的程度相比,纳米棒。他们还发现,减少比例和大小通过增加直径导致增强的输出效率,而对于燃料棒他们的效率是相似的,无论他们的长宽比85年]。他们建议当NPs真正达到肿瘤,它有利于有非常低的纵横比。NP渗透是几个因素之间的平衡:允许粒子相互作用的表面积与肿瘤,主动或被动地内化率预测的接触角。

迫切需要设计智能NPs最初有一个高纵横比(杆,丝状,等等)来实现更好的循环,然后转变为较低的纵横比(球形)当他们接触到肿瘤取得更好的内化。

4.4。NPs电荷对肿瘤的影响渗透

几乎所有的肿瘤微环境的组件进行静电电荷。glycocalyx使血管稍微带负电荷,而透明质酸存在的间隙空间和胶原纤维带正电荷。因此,肿瘤微环境之间的静电相互作用和NPs在药物传输中起着重要的作用104年]。

开发了一个数学模型来确定NP表面电荷影响运输穿过血管壁(105年]。当毛孔的肿瘤血管壁约100海里,静电排斥可以忽略不计,transvascular运输带负电荷的NPs只是阻碍当孔隙大小与德拜长度(距离而发生明显的电荷分离)(105年]。范围的静电相互作用是由德拜长度决定的,具有重要意义。静电相互作用很强时,德拜长度与直径的孔,因为粒子和静电双层孔隙相互接近。孔隙大小的增加导致双层独立,只有粒子靠近墙的圆柱形孔将交互106年]。

引入了一个新的概念与电荷密度,负责NP的孔隙大小的函数。静电吸引改善transvascular通量与水动力和空间交互竞争(90年];较小的孔隙大小(< 100海里)、水动力和空间力量占主导地位,而且,因此,静电相互作用可以忽略不计。当孔隙大小的增加,静电相互作用越来越占主导地位。(107年];最后,如果孔隙大小太大(> 300海里)相比,NP大小,所有三种类型的互动减少,和静电相互作用完全消失(106年]。

为了提供适当的NP特定癌症网站深入了解肿瘤的类型是至关重要的。例如,在乳腺癌中,孔隙大小超过1μ米直径,而胰腺和脑瘤有相对较小的孔隙大小。此外,表面电荷密度存在的价值对于每一个NP准备(107年]。

表面电荷是另一个重要参数,它决定了NP性能,由于肿瘤细胞略有带负电。因此,它被认为是带正电的NPs会被更好的细胞由于“静电adhesion-mediated瞄准”[108年,109年]。

中性或带负电荷的NPs旅行更远的距离比带正电荷NPs在肿瘤组织。因此“延迟电荷逆转概要”可能是一个不错的选择,因为肿瘤渗透可以增强而不影响细胞内化(42,110年]。郭台铭et al。111年)发现更好的瘤内渗透和更强的肿瘤生长抑制当准备ndd与电荷逆转推迟了装修NP PGlu-g-mPEG低博士他们监控的E潜在的(111年]。

带正电的NPs拥有更好的目标肿瘤血管,但溢出后,切换到中性电荷允许更快速扩散的肿瘤组织内的NPs (105年]。在表6,我们总结NPs在肿瘤吸收的影响。

通过引用表2和6,最优收费NPs最初应该是中性更好biodistribution然后切换成阳离子选择性肿瘤靶向或轻微的负面,此外,中性NPs进入肿瘤组织后可以表现得更好。

4.5。NP表面涂料和肿瘤的渗透

涂层NP是基本达到更好的循环时间和吞噬作用降低,然而,在接触到肿瘤组织,许多研究发现,挂钩可以作为一个障碍阻碍NPs与目标细胞之间的交互。一些通过细胞膜蛋白质能够把有效不影响他们的完整性72年,114年,115年]。这些分子包括细胞穿透肽(CPP), avidin-biotin,糖类,转铁蛋白(116年- - - - - -118年]。棕褐色等人发现,CPP主要影响交通和胞外分泌,而盯住聚合物影响粘液渗透(119年]。方法来克服这个限制,同时仍然保持挂钩的优势已经测试,如准备挂钩共价连接到1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine(涂料)。在低pH值(5 - 6),结合连杆会水解,导致融合的膜,内容和释放到细胞质(120年]。

用类似的方法,羽衣甘蓝和Torchilin [121年)准备答(细胞穿透肽)脂质体盯住劈得开的涂层。pH值降低到5或6时,PEG链将被释放,因此答会更好内化的癌细胞(121年]。

这个有前途的策略来提高NPs的渗透能力是受到缺乏细胞特异性和交付的模式是不清楚。为了抑制CPP与血液的非特异性相互作用,引入了一个新策略,丁et al。118年]使用ligant-switchable NPS与下一个隐藏的CPP挂钩电晕,避免直接相互作用的免疫细胞和正常组织,一旦肿瘤血管的渗出液酸性环境会引发CPP暴露使扩散进入肿瘤(118年]。

刘等人研究了表面电荷的影响和CPP的粒度细胞内化。他们发现电动电势是转导效率的关键指标,而CPP的大小对细胞有轻微影响渗透率(122年]。更多的调查需要提高他们的肿瘤交付和减少可能的副作用123年]。非传统的电子显微镜技术的结合有助于确定聚合物的分子质量分布和成分NPs这有助于在评估组成、质量,和金属包含有机NPs的同质性124年]。

在表7,我们总结不同NPs涂层对肿瘤的影响渗透。

5。讨论

的主要因素,改善组织biodistribution NPs是物理化学性质,而影响细胞吸收的主要因素是涂层。

从表1和2,它可以得出的结论是,更大的NPs(较大的表面积)逃避巨噬细胞和RES吸收和循环时间更长时间,而小型NPs(< 12海里)有更好的肿瘤吸收。一个可能的解释是,虽然NPs与大的表面积可以更有可能接触到细胞,增加绑定的可能性,他们可能不容易被非特异性细胞内源性途径吸收。相反,大型NPs必须通过积极途径进入细胞,细胞需要消耗更多的能量来完成这个任务。另一方面,小NPs没有太多可用与细胞接触表面积,所以附着力是通常不强;然而,规模较小的NPs可以吸收和被细胞更加容易。

的形状最好,它从表可以得出结论3biodistribution取得更好的组织和减少巨噬细胞摄取,更高的比例最好执行(尤其是杆和丝状形状)相对于其他形式。然而,对于更好的肿瘤吸收,它可能是最好的形状取决于所涉及的细胞类型。肿瘤的NPs是一个动态的过程,不同阶段的肿瘤进展。Uhl et al。93年]得出的最佳形状运送药物在EC障碍从大长杆状NPs转向NPs小。这是因为欧盟单层恢复confluency肿瘤退化,进而阻碍传输较大的NPs (93年]。

理想情况下,三种不同形状的组合部署在不同的时间可能是最好的获得药物肿瘤。具体地说,从大NPs,运输大量的早期药物治疗时间,其次是小NPs随着血管的复苏,和大型笨重NPs的交通变得越来越困难(93年]。

的关键因素,决定了被动定位的功效是NPs的表面积和大小。纳米粒子大小不同的行为定性不同的方式。Dqivedi et al。114年)得出的结论是,尽管他们努力提高疏水性和测试不同的表面电荷,有较大情况下,NPs完全排除在细胞没有任何重大NPs吸收(114年]。NPs减少在大小、表面电荷和疏水性等物理化学性质变得更加明显。

看来,所谓的EPR效应尺度依赖的,也可以是缓慢而不是非常高效而积极目标(115年]。此外,EPR操作也可能在某些nontumor血管床;它是有效的只有在well-vascularized原发性肿瘤和无效的转移性疾病尤其是小转移存款(115年,126年]。

此外,使用一个数学模型,伊斯兰教等。81年)发现NP-cell交互可能温和的粒子尺寸效应。涂层和表面活性剂如肽(乙、挂钩和BVB)变得很重要为了实现一个活跃的目标并不仅仅依靠EPR的NPs效果。此外,大部分工作已经进入分子配体的设计,如维生素、激素和生长因子,可以附加到外面特别认可的NPs和受体癌细胞。

非常重要的一点应该注意的是,新增的涂料和NPs并不配体,本身有很多影响组织分布,主要依赖NPs的物理化学性质。配体和涂料法提高靶细胞的胞内吸收,不一定有什么效果在改善肿瘤定位(120年,121年,127年]。现在一些研究发现了免疫原性的属性挂钩所体现的生产anti-PEG第一次注射后的抗体PEG-NPs造成快速的间隙和ABC现象在第二次注射。小说以外的亲水聚合物挂钩(可能是一个潜在的替代选择53- - - - - -55,57,58]。

一旦NPs成功在未来与目标细胞密切接触,更有利于去除表面活性剂涂层来达到更好的细胞吸收,因为它已被证明在很多研究中,配体可能是一个障碍有效的细胞吸收(128年,129年]。

在图7,我们总结了理想NP的行为。理想NPs应该改变他们的物理化学性质,一旦他们进入与目标细胞密切接触。这些变化可能包括它们的大小、形状、电荷和涂料。使用一个外部能源(激光或加热)130年- - - - - -132年)或利用内部刺激(pH值或氧化还原)(133年- - - - - -135年)或肿瘤特性如一个特定的酶活性都可以被测试来实现最大的肿瘤靶向效果。

6。结论

聪明或者stimulus-responsive NPs可以允许他们作为一种“nanorobot”,拥有某些属性在循环血液循环和改变他们的属性,当他们接触到的肿瘤。这些变化不仅可以包括大小、形状,电荷和涂料。

现在看来,“一个适合所有”的概念不适用了。人们应该定制特定的目标来实现最好的结果。此外,当地的癌症治疗,如皮下管理开始成为首选管理根,因为小卷可以被注入,这意味着较低的注射时间和较短的住院病人(136年]。

重要的问题需要答案包括什么样的技术,我们需要安全、精确操纵纳米粒子属性和政府的影响是什么路线biodistribution肿瘤和肿瘤吸收。发展有效的策略来修改肿瘤性质如细胞外基质的降解是另一个领域是研究在不久的将来。

缩写

美国广播公司(ABC):	加速血液间隙
BVP:	Breviscapine BVP
CPP:	细胞穿透肽
ECM:	细胞外基质
EPR:	增强渗透性和保留
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
J-FIL:	飞机和flash压印光刻
议员:	单核吞噬系统
NP:	纳米颗粒
PCC:	个性化的蛋白质电晕
挂钩:	聚乙二醇
计划:	聚乳酸
量子点:	量子点
RES:	网状内皮系统
紫外线:	紫外线。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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