肝脏的双重角色在消除纳米结构的纳米医学作为一个演员或一个治疗的目标

文摘

纳米结构的发展,治疗目的是快速增长,结果后体内动物模型和临床试验。不幸的是,潜在的治疗效果还没有完全利用,。这主要是由于快速清除体内的纳米结构。纳米颗粒和肝脏有一个独特的交互,因为肝脏是药物输送的主要障碍之一。这种交互变得更加相关和复杂的药物传输策略时采用纳米结构提出了肝脏疾病的治疗,如肝细胞癌(HCC)。在这种情况下,选择性的纳米颗粒治疗肿瘤微环境碰撞与纳米结构的趋势迅速消除器官。的设计基于纳米颗粒治疗肝癌的新治疗方法必须特别考虑被动和主动机制来避免或延缓肝消除,专门解决癌症细胞或肿瘤微环境。本文将分析不同方面关于肝脏的双重角色,既是一个器官进行清仓活动的纳米结构和目标治疗肝细胞癌的治疗策略。

1。介绍

纳米技术是当今广泛应用于疾病诊断、交付,和定位的几种类型的癌症疗法。成功的一个关键角色的治疗使用纳米粒子(NPs)的清除率发生强烈的身体。公布的数据报道,高达99%的NPs注入血液中清除,主要由肝脏。这个过程可以影响的功效NPs有效地达到他们的目标,发挥治疗效果(1),以及潜在的增加不必要的肝毒性的风险(2]。Biodistribution研究已经证明,清除行动施加由肝脏被证实对于大多数NP设计:聚合物NPs (3- - - - - -5),胶束(6,7,量子点8),黄金NPs (9,碳纳米管(10]。在这种背景下,注入纳米材料通常积累在肝脏和数量取决于他们的理化性质,如大小、形状、和表面功能化,尽管相对较少了解动力学intraorgan NP运输的水平(11,12]。在肝脏,也方便了间隙,当NPs进入和遍历这个器官,它们的速度是降低了约1000倍,随后增加NPs和肝细胞之间的交互,有利于清除(1]。

NPs在体内和肝脏有一个独特的交互,因为肝脏是药物输送的主要障碍之一。NPs之间的交互和肝脏变得更加相关和复杂的药物传输策略提出了采用纳米结构对肝脏疾病的治疗,如肝细胞癌(HCC)。在这种情况下,选择性的治疗NPs肿瘤微环境尤其是碰撞与纳米结构的趋势迅速消除由肝脏。

肝癌是全球第六个最常见的癌症。肝癌通常起源于一个先在的肝脏疾病,经常肝硬化状态,并与明确的危险因素包括慢性病毒B型和C型肝炎,酒精摄入量,和接触黄曲霉毒素13,14]。几个治疗选项可以应用在疾病的早期或中间阶段包括肝移植,切除或射频消融术(早期),肝动脉化疗栓塞术(TACE),或radioembolization(中间阶段)。然而,肝癌的早期阶段疾病往往无症状导致晚期疾病检测。在这个临床,治疗multikinase抑制剂索拉非尼是最常见的治疗选择(13- - - - - -15]。最近,免疫治疗通过使用免疫抑制剂检查站被认为是一个有用的治疗选择肝细胞癌(16]。

的设计基于NPs治疗肝癌的新治疗方法必须特别考虑被动和主动机制来避免或延缓肝消除,专门解决癌症细胞或肿瘤微环境。

本文将分析不同方面关于肝脏的双重角色,既是一个器官进行清仓活动的纳米结构和目标治疗肝细胞癌的治疗策略。

2。机制参与了肝NPs结关

肝脏是人体最大的腺体。它连接到两个重要的血管、肝动脉和门静脉。肝动脉血液传输氧气从主动脉的血液浓缩而由门静脉在胃肠道的消化营养丰富,脾脏和胰腺。两个血管细分成肝血窦,小毛细血管,导致肝小叶。肝小叶由板块的肝细胞和薄壁组织的细胞,辐射从中央静脉。每个肝小叶的特征是一个门户三合会,由五个结构,肝动脉的一个分支,一个分支门静脉,迷走神经的一个分支,胆管和淋巴管。两种类型的细胞,肝血窦两旁正弦内皮细胞和枯否细胞。肝星状细胞是位于perisinusoidal nonparenchymal细胞空间,一个正弦信号和肝细胞之间的空间(图1)。在正弦腔也常常出现肝内淋巴细胞(17]。虽然没有明显的组织学检查,正弦信号功能异构。研究表明,肝细胞具有不同的基因表达在正弦信号是由不同的氧张力梯度,基质、激素浓度(18- - - - - -20.]。枯氏细胞是肝组织常驻巨噬细胞吸收的特点是高度分化的表面受体病原体和异物通过血液。枯氏细胞(代表80 - 90%的全身巨噬细胞)负责吞噬活动的大部分在肝脏。枯氏细胞,血液循环单核细胞和脾(红髓和边缘区)巨噬细胞,构成了单核吞噬细胞系统(MPS),负责的封存超过95%的NPs因此未能达到他们的特定的目标21,22]。NPs的吸收速度很大程度上取决于大小、表面电荷和配位化学,和形状。观察到NPs,上浆几个几百纳米(从400纳米到600纳米),由这些细胞优先白细胞。同时,NPs与阳离子表面优先消除枯氏细胞相比,NPs与中性带电表面(即。聚(乙二醇)挂钩)。同样,NPs与阴离子表面很容易消除因为他们的负表面电荷能吸收循环带正电的血清蛋白质形成一个“蛋白质电晕,”随后有利于巨噬细胞与受体的相互作用。同时,NP形状会影响行为的NPs在血液中及其分布。没有一致的数据表明低间隙的最佳NP形状。有趣的是,研究报告,杆状NPs显示减少间隙相比球面形状的NPs的清除率;这可能是由于存在一些可结合位点用于巨噬细胞相互作用[23- - - - - -25]。常驻巨噬细胞被观察到在一个3:2的比例在门静脉周的与中心周围的地区。

肝脏的肝细胞内吞NPs可以释放他们回血液或胆汁。然而,这个过程发生在一个低得多的利率相比,枯氏细胞。有趣的是,肝细胞摄取时只看到大剂量的NPs给出或巨噬细胞化学耗尽时26]。由肝细胞处理后,这些NPs是通过胆汁进入粪便。特别是,NPs与肝细胞可以处理和清除身体通过肝胆的系统。这个过程开始于注入纳米材料,在血液中循环,减缓时通过门静脉进入肝脏。这使得纳米材料与多种细胞,但成功通过胆道系统交通,NPs必须避免被liver-resident枯氏细胞(27]。根据其物理化学性质,首先在他们的大小,NPs小于直径的正弦信号来袭(50 - 150 nm)可以自由扩散到Disse空间和可以被肝细胞(17,28]。还有其他因素更有可能倾向于吸收NPs的肝细胞,特别是PEGylation和NP积极的表面电荷29日,30.]。肝胆管的间隙通常是一个活跃的过程被转运蛋白,发现许多摘要,然后再通过胆汁分泌到胆管微管或者回血液中(26,31日]。然而,肝细胞吸收只发生规模较小的NPs(不到50海里)或者当大剂量的NPs已经注射或者巨噬细胞化学耗尽(26,32]。

一个小角色在NP间隙也由肝脏正弦内皮细胞(LESCs)。LESCs占大约一半的nonparenchymal肝细胞。从结构上看,这些细胞分离肝细胞的血正弦腔,缺乏一个基底膜,并凿孔大小从100纳米到150纳米,因此允许通过小NPs (33,34]。

NPs内化的真核细胞可以通过macropinocytosis clathrin-mediated或caveolin-mediated内吞作用,或额外的内吞作用的途径,独立于大小、形状和表面电荷(35]。NPs的LSECs内化机制是由clathrin-mediated内吞作用[36]。正弦最透水内皮细胞内皮细胞不仅是身体的,由于小窗协会和缺乏典型的基底膜的情况下,而且在人体细胞内吞作用的最高的国家之一。这个属性结合强大的溶酶体活动使这些细胞通过胞饮的去除可溶性大分子和NPs receptor-ligand互动(37]。一些主要的内吞作用高亲和力受体,包括清道夫受体(SR-A SR-b, SR-H),甘露糖受体collagen-alpha受体,Fc gamma-receptor [17,38]。尤其是SRs,调解的内吞作用和带负电荷的阴离子分子NPs (39,40]。

所有这些发现强调,详细了解在哪里以及如何NPs隔离和清除肝脏内的NPs解决目标问题是至关重要的。正弦内皮细胞也不同形态;事实上,门静脉周的细胞显示更少和更大的来袭相比,相同的细胞在中心周围的地区,影响可能访问底层的分子肝细胞(41]。纬向非均质性影响也NP在小叶级别分布;优惠门静脉周的观察积累黄金NPs涂有挂钩和量子点42]。

3所示。蛋白质电晕和巨噬细胞消除

NPs进行静脉注射时,接触成千上万的蛋白质溶液(62 - 84 g / L),可以吸附在其表面赋予一个新的生物身份和影响他们的间隙在活的有机体内。血清蛋白质的吸附NPs称为“调理素作用”和导致的形成一个动态的蛋白质外衣称为“蛋白质电晕”(43,44]。电晕的蛋白质被认为是一个连续的吸附/解吸过程的流量控制的所谓的“虽然效应”:在任何时候,一个最初连接蛋白可以从NP使解除吸附表面,取而代之的是另一个更高的亲和力。这个过程变化的组成蛋白质电晕时吸附蛋白质的数量仍相对稳定(45- - - - - -47]。蛋白质电晕的产生分为两个阶段:最初,更丰富的蛋白质,低亲和力,NPs迅速吸附,然后,他们取而代之的是丰富的蛋白质,但更高的亲和力,直到日冕达到一个稳定的成分。后者类型的蛋白质结合不可逆转的NP秒或一分钟内表面构成“硬电晕”;低亲和力的蛋白质与快速汇率与硬交互通过protein-to-protein电晕组件交互构成“软电晕”(45,46,48]。

电晕的蛋白质形成物理化学性质(即有关。,size, charge, shape, and surface composition) of NPs and the amount of proteins in the biological fluid [43,44为每个纳米材料),可以被认为是独特的。日冕的蛋白质有助于NP间隙,循环时间,生物利用度,和毒性,确定不同的交互与体内细胞(43,44]。

蛋白质电晕的NPs biodistribution起着根本性的作用,特别是在由国会议员承认,尤其是通过调理素的吸附,如免疫球蛋白G(免疫球蛋白),凝固蛋白质(即。、纤维蛋白原)或补充组件,它们被认为促进识别特定的受体在巨噬细胞和吞噬作用[29日,47,49]。相反,dysopsonins,如载脂蛋白J (clusterin)和白蛋白,据报道减少调理素的吸附表面的NPs授予“隐形属性”(47,50]。

当前研究领域的纳米医学重点是调节蛋白质形成电晕最小化的快速识别的国会议员和NPs的快速消除身体。NPs的表面可以修改与聚合物反应由怀特赛兹教授和同事所描述的四个标准:亲水性,没有净电荷和氢键捐助者,氢键受体的存在。在中性聚合物,盯住protein-resistant表面,因为它被认为是黄金标准对应的所有标准,防止吸附NPs调理素。然而,最近的研究表明,这种聚合物的临床使用是有限的热不稳定性,生产有毒代谢物的酶促降解后,和重复后anti-PEG抗体的形成政府挂钩或挂钩的轭合物(42]。近年来,人们一直十分重视替代挂钩,即。泊咯沙姆,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和右旋糖酐(47]。其他策略来防止议员吞没NPs包括(i)的饱和对枯氏细胞受体表达与无毒NPs nanotherapeutic[政府之前51];巨噬细胞(ii)的具体瞬态损耗的注入dichloromethylene-bisphosphonate——或者clodronate-loaded脂质体或物质如氯化钆、棕榈酸甲酯、葡聚糖硫酸酯,卡拉胶(17,51];(3)仿生细胞的方法,包括使用细胞,即。,red blood cells, platelets, leukocytes, monocytes, and stem cells as drug delivery systems [52,53]。

4所示。NP表面改性来提高分布特性

聚合物NPs,胶束,这种nanohydrogels,脂质体,固体脂质NPs已经开发作为nanodelivery系统主要用于抗癌药物在肝细胞癌治疗利用被动定位。后值得注意的是,NPs IV上级政府积累在肝脏比其他组织,如果他们不是其他选择性目标工程。

李等人。54)描述了挑战和克服纳米系统的临床问题的策略治疗肝脏疾病,包括肝细胞癌。提出了多种选择;最相关的修改NP表面。这种策略可以包括表面的涂层或化学结合不同的分子或靶向配体。

表面修饰可以显著改变循环寿命通过改变表面电荷,疏水能力、定位能力,或生物相容性NPs (55]。

表面电荷的关键对血液循环的影响和人们的biodistribution,以及他们的稳定56]。事实上,表面电荷导致NPs之间的静电斥力,避免他们的聚合,据DLVO理论。然而,表面电荷的调制可以被认为是一个重要的系统稳定和平衡在活的有机体内NPs的命运。不同的研究调查了表面电荷的影响不同的nanodelivery系统,如聚合物NPs,胶束由巨噬细胞体外细胞吸收,细胞毒性作用,体内biodistribution异种移植模型(23,57,58]。

肖等人研究了不同的biodistribution PEG-oligocholic抗酸胶束,表明肝脏吸收是非常高的高度积极的还是消极的NPs指控。相反,对胶束稍微负电荷,低肝脏吸收和高肿瘤积累观察(57]。所示类似的见解是另一个工作,而带负电荷的细胞吸收和biodistribution羧甲基chitosan-grafted NPs和带正电荷的壳聚糖hydrochloride-grafted NPs。结果表明,NPs与微小的负电荷积累在肝脏肿瘤以及较小程度上,而带正电的NPs显示更高的肝脏和脾脏本地化(23]。

NPs可以修改与离子或非离子聚合物涂层。这种方法可以限制与血浆蛋白和吞噬系统交互,延长血液停留时间。

NP表面的疏水性是biodistribution另一个需要考虑的关键因素。事实上,它影响调理素作用,相关捕获RES和更快的血液间隙。结果表明:NP越疏水表面,高血浆蛋白的吸收,之后在活的有机体内政府(59]。涂层亲水性聚合物/根,如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO),聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚丙烯酸,泊咯沙姆,poloxamine,已证实的最有前途的方法之一,以避免调理素作用。表面亲水聚合物nanocarrier排斥其他分子的立体效果(60]。使用挂钩半个NP表面上代表一个聚合物护盾,可以减少非特异性清除纳米疗法的研究》挂钩是中性的,亲水聚合物能形成亲水的柔性表面势垒层NPs出产调理素作用水平低,长时间的血液循环,逃离吞噬系统。对于这种行为,PEG-coated人们被称为隐形NPs (61年]。大量的研究强调的能力PEGylation面具nanocarrier表面疏水性/费用很大程度上影响其属性,如它的长度、密度、和构象62年]。有趣的是,PEG-modified PLGA NPs显示增加了五倍比未修改的NPs细胞吸收。

高和同事开发的基团,PLGA -鱼精蛋白b挂钩,bplga NPs紫杉醇的肝脏。这些NPs被肝癌细胞系HepG2容易内化。高细胞吸收与鱼精蛋白改性。最近,另一个paclitaxel-loaded PLGA NPs治疗肝癌是由Mandal et al。延长半衰期和更高的血浆和肝脏药物浓度观察相比,免费药物在老鼠63年]。

NPs的修改与亲水多糖是一种替代PEGylation修改NPs(药代动力学参数64年]。氧化铁磁NPs被涂上一层羧甲基葡聚糖、葡聚糖和NP biodistribution在小鼠模型进行了研究。涂料层最小化铁芯和血浆蛋白之间的相互作用和增强血液循环。铁沉积从NPs拥有负表面可能被观察到的高积累在肝脏和脾脏65年]。

壳聚糖及其衍生物已被利用作为不同的亲水涂层材料nanoparticulated系统。Glycolchitosan-shelled nanobubbles含有阿霉素表现出强烈的聚集在肿瘤部位在异种移植模型中未分化甲状腺癌(66年]。有趣的是,多糖可以与特定的细胞膜受体。这种现象是实现积极的目标(即利用。透明质酸)。

透明质酸改性disulfide-crosslinked PLGA-PEI NPs开发有针对性的紫杉醇和siRNA codelivery系统(67年]。这些NPs修改哈增强CD44受体介导肿瘤靶向效率的NPs的吸收。

虽然表面亲水材料NPs预防调理素作用,疏水特性往往需要增加膜透性和细胞吸收。两亲性共聚物或嵌段共聚物取得了可喜的成果解决这些问题(60]。

5。针对药物NPs的策略

纳米医学提供了独特的机会主动/被动靶向传递药物到特定目标站点(68年,69年]。在过去的年里,这项技术取得了显著改善NP溶解度、稳定性、生物相容性和释放的药物70年,71年]。

passive-targeting方法取决于药物NPs生化的属性,政府的路线,最重要的是,肿瘤血管的EPR效果(72年]。具体来说,NPs可以积累在肿瘤部位由于漏水的内皮细胞之间的架构和穷人淋巴引流。NPs可以集中在肿瘤微环境很长一段时间,由于静脉和淋巴间隙不足73年]。一些研究报道,NPs的不同成分,从10到200 nm,渗透到肿瘤周围的血管壁漏水也由于EPR效应(74年- - - - - -77年]。此外,重要的抗肿瘤的活动,如肿瘤回归和长期生存,观察治疗NPs时使用。金等人表明,长时间的血液循环chitosan-based NPs诱导更高的EPR NPs的效率(78年]。Yhee描述的粒径、颗粒形状和表面电荷的NPs也影响了他们的血液循环时间和EPR效应(79年]。

尽管被动定位是目前在癌症纳米最调查机制要求,包括肝癌治疗,纳米结构的快速清除率限制他们的使用80年- - - - - -87年]。

因此,为了增加NPs在肿瘤部位的积累,活动目标的方法是广泛被探索。特别是,该方法利用使用优先与肿瘤细胞结合的配体,从而增加药物的堆积速率NPs在肿瘤区域(88年,89年]。体外模型表明,针对肿瘤的堆积速率NPs高于控制(26]。

在肝细胞癌的背景下,特定的标记正在探索中的抗癌药物。asialoglycoprotein受体(ASGPR)在肝癌细胞的分化良好型的形式表达。这种受体的表达发生在早期和晚期肝癌患者,这是研究最多的一个目标,有选择地将抗癌药物肝细胞癌(27,82年]。这种受体亲和力分子含有半乳糖和长期N-acetyl-galactosamine残留如乳糖、半乳糖苷、半乳糖胺和乳糖醛酸和asialofetuin可以共轭NPs为靶向的表面(27]。一些研究报道一种改进的细胞毒性效应在肝癌细胞(72年,90年]。

甘草甜素、甘草次酸受体也用于肝癌药物目标。甘草次酸,五环三萜,是肝癌细胞的细胞膜上大量表达。几种甘草次酸receptor-targeted聚合物被用来提供阿霉素、5 -氟尿嘧啶、紫杉醇聚合物NPs肝癌细胞(91年- - - - - -95年]。高积累在肝癌细胞与观察肿瘤生长抑制(72年,96年]。

转铁蛋白受体(总和生育率)是在许多恶性肿瘤细胞中,包括肝癌,已经成为一个有前途的潜在的治疗目标97年]。TfR-modified NPs负载阿霉素与顺铂显示当针对人类HepG2细胞毒性高于不属预定目标的NPs (98年,99年]。

叶酸受体(FR) glycosylphosphatidylinositol membrane-anchored糖蛋白(GPI)在肝细胞癌与正常肝脏。自然这种受体的配体是叶酸,和它的使用正在探索这些癌细胞的NP药(90年,One hundred.]。

Glypican-3 (GPC3),另一个GPI-anchored蛋白质,大多数肝癌中高度表达,但表达缺失或处于非常低的水平在正常成人组织(101年- - - - - -103年]。NPs anti-GPC3抗体的结合探讨了作为药物输送系统。体外和体内实验表明,使用anti-GPC3聚合物NPs装满索拉非尼抑制HepG2细胞增殖。因此,该药物输送系统可能是一个潜在的工具,肝癌的靶向治疗104年]。

CD44是细胞粘附表达在细胞表面糖蛋白,参与免疫识别、cell-matrix交互,和细胞迁移。HCC患者过多表达CD44,表达与肿瘤的生长、转移和预后不良(105年]。CD44-targeted脂质体作为一种潜在的药物输送系统探讨了针对在肝细胞癌(106年]。体外数据报道,anti-CD44抗体介入与阿霉素脂质体NPs装载有效针对肝癌细胞与正常肝细胞和显著降低肿瘤的生长82年,107年]。

5.1。代理的活动目标

现代医学上的突破之一涉及到非常具体的使用分子抗原表达或过表达在特定的细胞类型的识别一个特定的病理组织为了增加剂量较低的治疗效果。这个理论的终极目标是减少毒性引起的脱靶效应。当然,革命发现由科勒和Milstein [108年]对抗体的产生铺平了道路,所谓的靶向治疗。如今,有许多成功的药物基于此技术允许针对特定受体,或“签名”分子的特定组织。然而,除了抗体外,其他目标系统已经开发出来。在这些分子中,有一大群的抗体片段,小肽核酸寡核苷酸适配子等维生素和碳水化合物(109年]。这种方法可能会增加治疗效果,避免不相干的副作用。此外,预计减少疾病管理的成本,因为所需的剂量达到同样的功效而没有针对性药物可能降低(110年]。

5.1.1。重组抗体及其片段

从系统的观点来看,抗体是蛋白质中发现许多不同的颌类脊椎动物如鱼、骆驼、啮齿动物,和人类111年]。heterodimeric抗体蛋白组成的两个结构元素定义为重型(H)和光线(L)连锁店因为aminoacidic组成和分子量。440年的重链是由aa 50 kDa的分子量,而光对应由220 aa 25 kDa的分子量112年]。每一个连锁店都可以划分为两个基本构建块:变量域(NH (V)₂终端),能与抗原,交互和常数(C)域(COOH-terminal),负责效应等功能或补体系统激活巨噬细胞绑定。的重链和轻链的数量和组成这些功能域:轻链包含一个常数域(CL),而重链可以由三个或四个常数域(CH)。之间的间隔铰链区位于CH1和CH2赋予特定的灵活性,最终的结构(113年]。根据常数组成,人类的重链可以分为5同形像:IgM,免疫球蛋白,IgA, IgD, IgE。IgM的类和IgE四CHs与其他的相比,它只有三个常数域和枢纽区。在变量域,三个高变的循环负责抗原识别,称为互补决定区(CDR) (114年]。

抗体可以被酶消化功能域:两个相同的工厂,”片段antigen-binding”,包括整个L-chain与重链的VH和CH1部分可以用木瓜蛋白酶。相反,免疫球蛋白可以通过胃蛋白酶裂解生产F (ab′) 2片段和Fc片段。工厂可以分为一个变量片段(艘),由VH和六世和负责抗原结合。

利用这些功能域,不同的目标分子设计和生产的重组技术。改进的分子生物学技术允许研究人员减少单克隆抗体的小鼠组件支持人类组件,生成不同类型的抗体嵌合等人性化的、完整的人。最成功的工程使用是scFv抗体(单链片段变量)或工厂。然而,为了改善他们的单价绑定,diabodies生产;他们通过一个链接器由两个scFvs融合在一起。一些问题与他们的小分子大小:快速通关,稳定性差。为了解决这些问题,两个不同的抗体工程设计:scFv-Fc,由scFv CH3-CH2部分融合,和所谓的“minibody”scFv融合的唯一的甲基。这些格式显示改善药物动力学、循环时间延长,增加了组织渗透,增强抗原决定基选择性[115年]。然后,scFv-Fc实现了归航肽融合的甲基,给这个分子双绑定能力。是anti-C5融合的情况下滑膜组织归巢肽,能够阻止的C5补充系统专门到滑膜发炎组织(116年,117年]。使用相同的策略,同样的scFv-Fc已经融合到RGD肽专门为了阻止补体系统的内皮炎症肾脏(118年]。后产生的基本原理和双特异性抗体,双特异性抗体生成。这些类型的抗体是由两个不同的单体,而由于旋钮成孔机理,能够自组装在一个scFv-Fc抗体(119年]。根据这一策略,可以生成双特异性抗体,一只胳膊与抗原分子的组织特异性和另一个能够阻止炎症细胞因子(3)或蛋白质的补充系统(120年]。

5.1.2中。scFv针对癌症

scFvs几件物品已经被确认和测试在临床前研究目标和治疗不同的疾病包括自体免疫(121年)、神经(122年),和肿瘤疾病(123年]。许多研究已经进行了隔离scFvs能够专门针对签名特定癌细胞的蛋白质,主要利用噬菌体展示技术(124年]。许多scFvs生成与已知蛋白过表达的不同种类的癌症细胞,如她(125年]和EpCAM [126年),或对目标蛋白质对于肿瘤的生长和扩散,如VEGF (127年(参与neo-angiogenesis)。最近,一种新型scFv能够绑定CD24,肝细胞癌(HCC)的目标中,已经被开发出来,显示出较高的积累在肝细胞癌异种移植小鼠模型,证明其潜在的治疗和诊断代理(128年]。另一个前景看好的目标表达的恶性肝细胞称为Glypican-3 (GPC3)已经利用隔离不同scFvs未来潜在的应用(129年,130年]。

5.1.3。肽作为针对代理商

尽管抗体作为目标代理能够交付在一个特定的组织,人们最近肽应用取得了巨大的成功。由于其小尺寸、高稳定性、低免疫原性,且容易生产、肽有巨大的潜力为目标代理[110年,131年]。包含aminoacidic肽序列Arg-Gly-Asp (RGD)能够绑定整合素α_vβ_3,表达于内皮细胞的发炎组织和肿瘤。事实上,在同系的小鼠模型的移植肝脏肿瘤,推迟肿瘤生长,延长小鼠的存活时间接受紫杉醇- (PTX)加载RGD-NPs相比已经被证明是不属预定目标的NPs (132年]。同样的,事实证明,RGD-MTX-PLGA-Au NPs注入胶原诱导关节炎模型有更好的治疗效果,与诸多NPs相比,与一个小得多的剂量MTX的NPs (133年]。最近,高等人测试RGD-coated nanodots作为肝癌theranostic代理,无论是在体外和体内134年]。另一个著名的肽用于目标血管内皮细胞的癌症是Asn-Gly-Arg(是)。它结合CD13表达在肿瘤内皮细胞和临床试验,是,共轭与人类肿瘤坏死因子(NGR-hTNF),显示没有毒性,无进展生存(PFS)率与对照组相比2.3个月(135年]。其他肽针对慢性炎性疾病如风湿性关节炎的孤立。事实上,李等人已经分离出一种多肽的特异性人类关节炎滑膜,特别是发炎微脉管系统,通过注射人类synovium-SCID小鼠移植模型中噬菌体展示库(136年,137年]。这种肽允许选择性的聚合物NPs在滑膜组织和一个有效的治疗炎症过程的控制138年]。

图2总结了一个完整的免疫球蛋白的结构六世,VH, CL,和CH。然后,碎片如F (ab)₂和工厂的其他格式scFv和scFv-Fc等报道。最后,还有由小目标分子肽、寡核苷酸适配子等(改编自参考数据109年])。

6。调查使用NP-Based治疗肝癌的临床试验治疗

到目前为止,有几个可用的治疗方法在临床使用(如切除或射频消融(RFA),肝动脉化疗栓塞术(TACE)或radioembolization和化疗)(139年]。然而,这仍然是一个治疗的挑战要克服实际生存率差,特别是关于晚期肝细胞癌(HCC)患者(< 5%)(140年]。

许多NP配方的抗癌药物是人类使用和已经批准的市场上(141年- - - - - -143年]。在肝细胞癌领域,只有一个、临床批准在欧洲和亚洲,doxorubicin-eluting珠trans-arterial化疗栓塞术(TACE)。相比传统的别说话,这种技术对肝动脉化疗栓塞治疗的组成部分,也就是说,药物传递函数和栓塞,从而减少系统性风险的药物(144年]。的珠子是由亲水、离子聚合物,可以绑定和负载药物(即。阿霉素)带正电。后政府在肝脏肿瘤的动脉内的注入,这些微球以一种受控制的方式开始慢慢释放阿霉素(145年- - - - - -147年]。然而,尽管有前途的结果阿霉素DEB-TACE,新颖的纳米技术目前正在调查在临床试验(表1)。

目前,有3个临床试验治疗肝细胞癌在第三阶段涉及到纳米结构,其端点是调查antitumoral功效。

最适条件的临床试验(NCT02112656)旨在确定Thermodox技术在不可复位的治疗肝癌疗效。这部小说纳米成分是基于封装阿霉素脂质体。当加热的应用RFA (39-42°C),热敏脂质体改变他们的结构创建直接开口释放阿霉素和靶向肿瘤(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02112656?term=OPTIMA + celsion&rank = 1)[80年,148年]。这项研究仍在进行中(http://investor.celsion.com/news-releases/news-release-details/celsion-announces-enrollment-completion-pivotal-phase-iii-optima)。

ADI-PEG 20临床试验(NCT01287585)是基于使用的精氨酸deiminase (ADI)酶共轭聚乙二醇(PEG)治疗晚期肝癌患者之前失败的系统性治疗(81年]。这种酶的作用是消耗循环肝癌细胞增殖所必需的精氨酸。研究报道,ADI挂钩管理20是安全,耐受性良好,但没有显著改善患者总生存期(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01287585?term=NCT01287585&rank=1)[82年]。然而,改善生存的趋势观察患者低水平的循环子群的精氨酸(< 10µ米)。因此,新的研究将专注于这方面的潜在影响149年]。

Livatag研究(NCT01655693)研究了阿霉素Transdrug (DT)是有效治疗的病人受到先进的故障或不耐受索拉非尼治疗后肝细胞癌。DT是阿霉素的NP配方与水不溶性聚合物聚(iso-hexyl-cyanoacrylate)获得的。这个配方很容易提供药物进入肿瘤细胞DNA增加药物负载目标,从而绕过了肿瘤细胞多药耐药性机制由(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01655693?term=NCT01655693&rank=1;https://www.onxeo.com/onxeo-announces-top-line-results-relive-phase-iii-study-livatag-advanced-hepatocellular-carcinoma/)[82年]。

目前肝癌的I / II期临床试验治疗涉及纳米结构,其成品、毒性和安全性的评估,列出如下。

tkm - 080301研究(杨梅生物制药,NCT02191878)是基于使用tkm - 080301由short-interference RNA (siRNA)在脂质粒子,肿瘤内积累能力,利用“增强的渗透和保留(EPR)”效应(83年,150年]。核目标polo-like激酶1 (PLK-1)蛋白在肝癌细胞(十二倍高于控制)和促进细胞增殖。体外数据显示,抑制癌细胞增殖PLK1活动迅速逮捕诱导有丝分裂和细胞凋亡151年),增加癌细胞的细胞毒性效应的敏感性化疗(84年]。

tkm - 080301的脂质成分也保护核从血浆和组织核酸酶降解,有效防止核的快速清除,使细胞内吸收PLK1-targeting siRNA进入肿瘤细胞(152年]。这项研究被宣布2019年2月,完成初步数据,结果表明,这种治疗是安全的和良好的耐受性。下一个端点的研究是评估tkm - 08030120的抗肿瘤活性。

第二个研究是NBTXR3研究(水晶NPs和立体定向放射治疗在肝癌的治疗中,NCT02721056)。本研究旨在评估NBTXR3的安全性和耐受性,NPs由intralesional (IL)或动脉内的(IA)注入和激活通过立体定向放射治疗,治疗肝细胞癌。NBXTR3是由氧化铪NPs开发增加tumor-localized高能沉积等电离辐射一旦激活立体定向放射治疗(SBRT),从而增加肿瘤细胞的死亡相比,相同剂量的辐射。从初步数据,NBTXR3显示没有毒性和耐受性良好。评估在其他肿瘤,NBTXR3 II期和III期试验是成功的在软组织肉瘤(NCT02379845),目前正在评估在头部和颈部(NCT01946867;NCT02901483)、前列腺(NCT02805894)和直肠癌症(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02721056?term=NCT02721056&rank)(http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e16194)[153年]。

DCR-MYC研究(NCT02314052、剂量升级研究DCR-MYC患者肝细胞癌)是专为实体肿瘤包括肝癌。这、是一个稳定的脂质合成双链RNA粒子悬浮目标致癌基因的原癌基因。致癌基因原癌基因的异常表达在肿瘤和涉及促进癌症85年,142年]。DCR-MYC是一个帽子衬底小干扰RNA (DsiRNA),一个双链RNA合成在一个稳定的脂质粒子,它专门针对癌基因原癌基因(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02314052?view=results)。

MRX34(φmicrorna的疗法,NCT01829971)是一个模仿microRNA-34a合成双链RNA (miR-34a),一个microrna会使> 30多个致癌致癌基因的表达途径,但它是丢失或underexpressed在许多恶性肿瘤。互相矛盾的信息被报道在一些场合,尤其是对肝癌miRNA-34a抑制剂的使用,使得它难以评估明确的临床效益这种潜在的治疗(86年]。

晚期肝癌患者的MTL-CEBPA研究(NCT02716012)的安全性和耐受性评价“空头”激活RNA (saRNA)在肝细胞癌患者87年]。MTL-CEBPA包含一个双链RNA在脂质体NPs CEBPA基因为目标。Downregulation CEBPA基因显示抑制肝细胞癌肿瘤的生长在临床前模型(154年]。MTL-CEBPA是第一个saRNA第一药物针对C / EBP -α进入临床试验。到目前为止,这项研究仍在进行中(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716012?term=NCT02716012&rank=1;http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS2612)。

7所示。结论

纳米结构的发展,治疗目的是快速增长,结果后体内动物模型和临床试验。到目前为止收集的信息证实了这种治疗方法的安全性。不幸的是,潜在的治疗效果还没有完全利用,。这主要是由于快速清除体内的纳米结构和肝脏立即被显示为机关委派快速消除。NP表面物理化学改性以及其形状的变化,提供了可能性增加纳米结构的半衰期,提高他们可能利用EPR在癌症或炎性微环境的影响。

纳米药物在肝脏疾病中的应用,尤其是在肝细胞癌,代表了最明显的例子限制在这些治疗方法的应用。肝脏的漏水的船漏水的船在癌症有相似的特征;巨噬细胞,内皮细胞和肝细胞吞噬细胞纳米结构;粒子的相互作用与血浆蛋白增强快速消除。结果是一个非常低的积累在肝脏的病理部分纳米系统。在正在进行的临床试验,治疗肝癌使用NPs不同药物的展示了他们的安全只利用EPR效应与消除相反效应引起的肝脏的健康结构。

转折点可能是针对代理的粒子表面共价结合的使用;这种方法在不同的动物模型显示出优越的治疗效果。其应用取决于特定肿瘤相关抗原的个性化和分子热衷于能够绑定他们的发展。最近的研究个性化几个分子可以代表选择性提供有针对性的NPs可能的目标。这可能代表了下一步在纳米医学治疗肝癌,总结在图3。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的Ricerca Indipendente阿Italiana del Farmaco (AIFA) 2017;Progetto GReKIAH:性别对酪氨酸激酶抑制剂药物在肝细胞癌;意大利癌症研究协会(现)(项目没有。12965/2012)。

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