免疫疗法:更新对癌症干细胞治疗医疗设备

文摘

来自文献越来越多的证据显示癌症干细胞的族群的存在(二者)在几乎所有类型的人类癌症。这二者具有自我更新能力居住在原发性肿瘤和更挑衅的标准抗有丝分裂的分子靶向治疗,用于消除积极增殖和分化癌细胞。二者的临床相关性走出他们的根源是治疗抵抗,复发和转移。建立了早些时候,手术、化疗和放疗由于癌症治疗的方法,但是最近,免疫疗法也获得管理各种癌症患者的重要性,主要的高级阶段。本文限制潜在的抑制非目标效应CSC自我更新途径对免疫细胞和一些最近的免疫学研究专门针对二者的基础上他们的抗原表达谱,即使分子标记或表达的抗原,至今还被描述癌症干细胞没有被具体表达了由这些细胞是一个主要针对二者的局限性。我们建议,由于具备干细胞CSC财产调解免疫疗法的反应,我们可以应用联合治疗的方法,针对二者和肿瘤微环境(时间)以及传统的治疗策略是一种有效的手段消灭癌细胞。

1。介绍

癌症是一种多元异质的疾病特点是表型和功能离散的细胞亚群。从文献收集的数据表明,存在一个小数量的癌细胞stemlike属性在一个广泛的连续的人类癌症。具有自我更新和分化,这些细胞被称为肿瘤干细胞或肿瘤起源细胞,和我们使用二者来表示这些细胞在整个审核。二者在生理上类似于正常干细胞(SCs) [1,2]。二者具有内在功能的启动能力和长期重演的血统/肿瘤细胞上增殖异质性在亲代肿瘤(3]。积累证据主张从二者的时候最初识别在人类急性髓系白血病(AML),他们被孤立的从许多不同的恶性肿瘤,包括乳癌、前列腺癌、结肠癌、大脑、胰腺、肺、肝、膀胱和卵巢(4- - - - - -8]。

二者似乎也有抵抗抗癌疗法导致复发。这种CSC的有害特性导致严重影响癌症管理,从而使二者承诺消灭的目标。有几个正在进行的试验,涉及对二者的免疫治疗策略(9]。然而,为了设计新的治疗方法,我们需要一个更清晰的了解这些细胞的生物学。现在回顾旨在确定免疫针对二者实体肿瘤的可行性,也凸显出一些生物目标二者可能矛盾也影响免疫反应。

2。发育的信号通路在二者的监管

肿瘤发生和器官发生异常相似。二者表现出三个细胞内在基本属性:自我更新,静止和分化。因此,任何遗传或表观遗传程序可以管理一个或多个从理论上讲这三个属性影响CSC生物学(3]。CSC表型变化通过各种机制由于遗传学改变。CSC生物学主要由发展途径,干细胞因子,细胞周期调控和细胞凋亡,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和表观遗传学除了生理代谢。由于复杂的交互和重叠机械项目开车CSC规定,定义五个机制是任意的,而是他们都能最终收敛转录监管由无数转录因子(1]。

一系列的信号通路,即Myc,切口,刺猬(Hh), Wnt, FGF / FGFR EGF /表皮生长因子受体,NF -κB MAPK PTEN / PI3K HER2, JAK / STAT手术在正常SCs在开发和体内平衡经常发现管制在二者10- - - - - -14]。发展途径如切口,Wnt /β连环蛋白和刺猬工具参与癌症和经常改变,涉及二者规定(15- - - - - -18]。

配体,居住在邻近细胞的质膜,transactivated,引起切口靶基因的转录,如原癌基因,p21和p27, PI3K,分裂的毛和增强剂——(他)相关的家庭,蛋白激酶B(一种蛋白激酶),过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR), NF -κB细胞周期蛋白D1。根据特定的信号环境,这些下游目标被激活,进而调节细胞命运导致分化,细胞循环发展和生存。切口可能减速分化干细胞样细胞和支持细胞生存(19,20.]。有许多正在进行I和II期临床试验在癌症的目标和机制研究的有效性目标,单独或与其他治疗合并策略(19]。Notch信号,然而,也与周边成熟t细胞为效应细胞,如细胞毒性t细胞功能、发展或细胞因子的生产(21]。同样,t细胞活动削弱了Notch-inhibition使用γ分泌酶抑制剂(22]。

两个信号通路被公认的β-catenin-dependent途径参与细胞命运的决心(规范)和β连环蛋白独立通路参与了细胞极性和运动(中的)。开始Wnt信号被释放的可溶性配体促进细胞在不远的附近。的增益函数,监管,甲基化和组蛋白修饰都涉及致癌作用由于这个途径17,23,24]。在癌症治疗研究的重点是抑制不良通路在二者25]。然而,Wnt /β连环蛋白通路是一把双刃剑,因为它作为一个主要玩家在t细胞发育和激活的规定,Wnt /β连环蛋白信号对CD8是至关重要的⁺记忆t细胞发育,另一方面,免疫疗法的疗效反应是提高受体激动剂(26,27]。

刺猬(Hh)信号通路中发挥着关键作用在组织磨损和体内平衡和上皮间充质转变(EMT)在正常组织。好战的表现像癌症可能促使肿瘤发生通过异常Hh信号定义的超表达或丧失功能的配体或受体和转录因子的调节异常。Hh信号可以由一系列因素在肿瘤微环境,如转化生长因子- (TGF)β,肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素(IL) 6。Hh信号衰减也吸引全世界关注的研究人员和接受癌症治疗(强烈的探索的28]。Hh信号相关免疫细胞发育和功能(29日- - - - - -32]。此外,Hh抑制剂可能会提供额外的好处,因为他们也参与myeloid-derived抑制细胞(MDSC)函数。单独针对任何途径可能不会产生生理上相关程度的抑制这些通路之间有相当大的重叠。因为它负责正常组织内稳态和发展,包括免疫细胞行为和边缘效应函数,针对他们是一项具有挑战性的工作33]。

3所示。二者的标识和隔离

3.1。基于Immunophenotypic识别标记

相干免疫针对二者取决于分类(i)的干细胞的CSC标记用于其隔离和(2)抗原表达二者不最好表达非/正常细胞的干细胞。SC生物组织的肿瘤起源于CSC的识别标记的基础自血统二者之间的关系和组织SCs在大多数肿瘤系统仍然是模糊的。所谓CSC的检测和隔离人群,不仅是功能化验像ALDEFLUOR mammosphere,和neurosphere就业,还一边人口(SP)和细胞表面标志加上fluorescence-activated细胞分选仪(流式细胞仪)投入使用。immunophenotypic标记为可能二者已报告在许多人类恶性肿瘤(1,3,6- - - - - -8)(表1)。一系列CSC标记(CD44、CD133和HER2)代表承诺目标CSC免疫疗法,如抗体疗法。然而,可能的安全问题时,需要考虑利用这些标记二者因为正常SCs相似表型标记配置文件。同时,数量有限的CSC标记固体恶性肿瘤目前访问及其生物功能分类。

的概念,二者在不同肿瘤类型展示独特的转录组配置文件,从而表达离散抗原。他们表示连续的肿瘤相关抗原(taa),有能力通过宿主的免疫系统识别(3]。taa可以明确二者所示四子组3,8,31日),即(i)名义由正常组织表达但持续高表达的肿瘤的恶性表型,如表皮生长因子受体和生存,(ii)分化抗原表达的组织和良性和癌细胞,(iii) CT癌症/睾丸抗原在肿瘤MAGE-A3和MAGE-A4无意中激活,通常局限在胎盘和睾丸生殖细胞,及(iv) neoantigens癌症基因组源于突变导致新抗原表位被免疫系统识别MUM-1和到黑色素瘤。无数lineage-specific标记归类为分化抗原,即PSA在PCa和MART-1黑色素瘤。CSC标记从今以后可以被认为是过表达抗原虽然不是都表达了对正常细胞的最低限度。CT抗原和neoantigens CSC-targeting被认为是最好的免疫治疗虽然在少量谱系分化抗原表达在二者3,8,31日]。

3.2。识别基于代谢

有一个metabolism-based识别基于某些酶的活性乙醛脱氢酶(ALDH)和线粒体等糖酵解的活动。

ALDH家族由域包含19个基因(人类),阐明酶催化醛的氧化。新陈代谢的维生素、氨基酸和脂质需要醛氧化(34]。高架ALDH活动与正常SCs和二者联系在一起。这些酶也施加屏蔽排毒效果异化醛来自药理基质。识别二者在肝脏、乳腺癌、结肠癌、头颈完成测量ALDH活动采用流量cytometry-based ALDEFLUOR化验。这个方法是更多的瞬时和荧光信号的直接读出,基于酶活性比其他表型检测方法。这个方法是由免疫抗体染色不易遇到的差异即或屏蔽,差别抗原决定基对这些或表达式拼接变体。ALDEFLUOR试验使用N, N-diethylaminobenzaldehyde (DEAB)来衡量ALDH1家庭的活动,它作为一个特定抑制剂(35]。然而,它可以推断出,ALDH的发生^高细胞中被低估的组织的首席ALDH同工酶不是ALDH1家族的一员。

研究多种癌症如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌cancer-derived主要文化和nonmetastatic /这些癌症转移细胞株建议ALDH的变化表达(36- - - - - -47]。这种不一致可能反驳适用CSC标记,也让人们关注的重要性测试多个细胞系/主要组织。各种癌症的临床结果归因于ALDH表达式(48- - - - - -50]。ALDH牵连放疗和化疗耐药机制;因此,一个更具体的,不同治疗方法必须开始。吸引一些研究小组对调查抑制剂和参与开发更具体的抑制剂通过药物发现方法,作为健康的干细胞ALDH的共同表达可能导致一个不相干的活动(35]。同工酶家族内部的可能功能冗余可以补偿一个ALDH的抑制。ALDH^高CSC-loaded树突状细胞(dc)成果已经使用两个体内免疫治疗黑色素瘤模型设置(51,52]。在移植设置,ALDH活动已经证明在监管T细胞(T_注册)免疫子集;因此,针对ALDH也可能表现出抗肿瘤通过调制的影响T_注册(子集53]。

二者具有较小数量的线粒体,从而表现出更多比其他肿瘤细胞糖酵解活动,如肝脏明显,乳腺癌、黑色素瘤、肺癌(54- - - - - -57]。它可以被减毒线粒体活动,减少细胞内活性氧(ROS)和ATP浓度,细胞核周围的线粒体分布,和一个更小的线粒体DNA的浓度在二者58]。CSC抑制剂有前途的脱靶效应在其他细胞类型关注自我更新途径,表面标记,或酶。表2说明了这些抑制剂的潜在非目标活动的免疫细胞(59- - - - - -61年]。

3.3。识别功能的基础上改动

二者可以功能区别SCs的事实,他们表现出的细胞分裂速度缓慢,放大药物和放疗抵抗和显示一个激活的解毒途径形成了其识别的基础。

染料染色特征保留像PKH carboxyfluorescein succinimidyl酯(CFSE),或溴脱氧尿苷(BrdU)大多成为细胞周期的稀释扩散阶段可以划定穷人的细胞分裂速度二者特别是增长或G0预备阶段。这些染料保留细胞产生异种器官移植在许多癌症乳腺癌、黑色素瘤、胰腺和神经胶质瘤(62年- - - - - -66年]。

耐药性的增加强度被发现在二者由于排毒通路。ABCB1、ABCB5 ABCG2, ABCC1 ATP结合盒转运体家族成员的蛋白质是活跃在二者和非活动期间分化67年]。他们功能从细胞胞浆泵出复杂的分子,从而使细胞免受外源性毒素等各种药物用于化疗。肽、脂质、蛋白质、多糖和许多不同的疏水药物作为他们的基质68年]。针对他们高度选择性和特定抑制剂分子仍然是一个研究领域,吸引了世界各地的癌症研究人员的兴趣69年]。疏水性染料赫斯特也排除/驱逐二者由于这种机制;人口方面基于染料含量低是由二者艾滋病在识别(70年]。某些ABCB蛋白质如抗原加工相关转运体(TAP)蛋白质发挥辅助参与细胞内贩卖的肽膜与主要与树突状细胞(dc)和主要组织相容性复合体(MHC)类我函数(71年]。因此,肿瘤ABCB目标的脱靶效应可能是致命的生成精通抗肿瘤t细胞反应。

强大的实验和临床证据表明,二者是密切参与内在和获得抗肿瘤抗癌治疗包括放射治疗。揭示二者的支撑机制,管理维护和他们继续抵抗治疗仍然是一个艰巨的任务。辐射损害的DNA造成单或双链断裂或选择一个间接路线通过ROS和可能有选择地杀死相对对辐射敏感的肿瘤细胞的人口离开therapy-resistant二者活着,从而导致暂时或永久性细胞周期阻滞通过选择性的重新从幸存的二者通过DNA损伤修复(DDR)。DDR断定衰老或细胞死亡,如果损害是不可挽回的72年]。细胞可能会死,如果抗氧化防御机制不能带出的细胞氧化应激的状态由活性氧引起的。二者的内在抗辐射性可以主要归因于两个高效途径,即DDR和ROS操作。外在的或获得的抗辐射性可能归因于二者的定位肿瘤内部的缺氧区。二者的生存是培育低氧诱导因子(HIF) 1α和HIF2α已证明能激活声波刺猬,Wnt和干细胞更新和multipotency Notch通路。同样,一个积累的证据表明,CSC丰富的癌症或消极或少有效地应对放射治疗(73年,74年]。然而,缺氧的影响并非抑制免疫细胞的功能。HIF1α调节活化DC的长期生存。HIF2α打开效应T细胞的细胞溶解的机械耐缺氧。效应T细胞显示糖酵解特点发挥他们的效应函数即使在脉管系统较差的地区,可能是二者驻留的地方。低剂量辐射伤害幼稚T细胞与记忆T细胞和效应T细胞(75年- - - - - -77年]。混合放疗与t细胞的干细胞可以更加丰硕的战略目标会传授有前途的协同效应。

然而,二者可能被废除,高剂量辐射在前列腺癌和肺癌的早期阶段。在一定程度上,它可能发生由于免疫原性细胞死亡,开始吸收的肿瘤抗原和抗原cross-presentation直流(78年]。它可以考虑如果CSC死亡由于辐射免疫原性或者辐射产生特定效应和记忆T细胞导致abscopal效应,最终未能重现。大量的科学思想是全神贯注的解决这一困境的重要临床意义。

4所示。Immunomodulating和Immunoresistance二者的性质

4.1。免疫调节

二者显示免疫调节主要通过免疫细胞的免疫抑制。在体外来显示一个典型的实例生物的增殖抑制t细胞反应和生产- 2,二者在黑色素瘤和胶质母细胞瘤。Treg频率没有增加在胶质母细胞瘤和增加黑色素瘤CSC-T-cell cocultures [79年,80年]。免疫抑制抗原递呈细胞、自然杀伤(NK)细胞和T细胞施加致瘤的生长因子- (TGF)β,白介素(IL) 4, IL-13,二者中分泌的IL - 10 (80年- - - - - -82年]。

免疫反应是削弱了细胞表面分子像CD200二者。乳腺癌实验在活的有机体内模型显示,最小化T辅助(Th) 1反应,高架IL10生产,减少中性粒细胞浸润是CD200超表达(83年,84年]。过度的程序性死亡配体1 (PD-L1)在癌症与糖酵解增加有关的行为。高表达在二者触发PD-L1 upregulation合理定位依赖或肿瘤类型(85年]。黑色素瘤不PD-L1著名的高水平表达的但在胃超表达是一个显著特点,头部,颈部和CD133⁺结肠直肠癌(61年,79年,86年,87年]。

4.2。Immunoresistance

non-CSCs相比,胶质母细胞瘤二者的差别显示对这些MHC类。另一方面,诱导自体t细胞反应在体外通过这些二者。此外,二者的脆弱性T-cell-mediated免疫反应,增强了干扰素-γ治疗(80年]。尽管治疗性疫苗在临床设置的可行性在于阶段,癌症疫苗产生t细胞和抗体反应对肿瘤相关抗原(taa)收益率有前途的推论在临床前模型。为二者抗原特异性疫苗无聊的缺乏也可能导致增加抗t细胞攻击。发展干细胞特性,比如Nanog在疫苗接种后幸存的癌细胞随后报道(88年]。沉默Nanog可以帮助摆脱t细胞抵抗。这揭示了干细胞样特性可能在细胞建立人口免疫应激的结果;但是,它不显示固有SC阻力。

证据表明纯化二者作为疫苗带来结束整个争端,癌症干细胞样细胞可能不是固有的抗免疫攻击。T细胞通过产生这种治疗提供更好的保护D5黑色素瘤模型中对肺转移在压缩使用未分离的细胞接种疫苗。这项研究以及其他人证明了T细胞的敏感性和表明二者的可行性,针对T细胞(51,89年]。

5。免疫针对二者的

免疫疗法针对策略主要关注阻碍免疫抑制时间,扰乱immune-repressive监管网络,并激活细胞溶解的淋巴细胞(90年]。的战略目标免疫反应在癌细胞和二者,一般来说,被调查。然而,这样的目标免疫治疗策略在二者在萌芽阶段的预防临床前阶段,需要进一步调查,这样他们就可以从基础研究到临床应用。在这里,我们正在讨论一些可能的策略目标二者免疫。

5.1。二者的先天免疫反应

一个适当的候选人血液和固体类型的肿瘤免疫治疗的NK细胞的先天免疫的主要效应细胞(91年,92年]。尽管如此,确切的NK细胞参与anti-CSC免疫监测仍然是不和谐的。吴和他的同事关注CD133的免疫原性⁺脑肿瘤干细胞(BTSCs)和显示,MHC I或NK细胞激活配体无法表达CD133的很大一部分⁺细胞,从而使其挑衅的先天和适应性免疫监视93年]。王等人证实免疫二者在乳腺癌逃避NK细胞杀死由于边际表达式的云母和MICB (MHC A和B类我跟链),两个配体刺激NK细胞受体NKG2D由于异常表达式致癌的微rna miR-20a [94年]。另一方面,一个研究小组由Castriconi占据,一系列的配体的NK细胞活化受体表达的神经胶质瘤干细胞(gsc),唤起最优NK细胞的细胞毒性。他们推断gsc溶解由同种异体和自体的牺牲品(或IL-15) - 2激活NK细胞(95年]。

在另一个调查曾et al .,推断,NK细胞介导细胞毒性可能损害主要口腔鳞状细胞癌干细胞分化(OSCSCs)更重要的是比他们的同行(96年]。同样,同种异体的NK细胞识别的结直肠腺癌分析了二者Tallerico等人,也表明这些二者更倾向于NK细胞与非对应的干细胞。高位自然细胞毒性受体配体的结直肠二者使他们更容易受到NK细胞杀死non-CSCs[相比97年]。

异常γδT细胞占1 - 5%的循环淋巴细胞和Vγ9 vδ2表型,是天生的效应组家庭的一部分。他们具有强大的non-HLA限制性对肿瘤细胞毒性和识别和抗原αβT细胞;因此,免疫治疗目标γδT细胞是全世界科学家的注意力98年,99年]。γδT细胞目标isopentenyl焦磷酸(IPP)是类异戊二烯生物合成的关键在真核生物One hundred.,101年]。球体形成神经母细胞瘤细胞的细胞溶解zoledronate敏化是由Vγ9 vδ2 T细胞通过西和他的团队(102年]。同样,人类结肠zoledronate-sensitized二者引起Vγ9 vδ2 T细胞表现出扩散的速率增加,倾向于分泌TNF -α和干扰素-γ,产生凋亡和细胞毒性分子granzymes和跟踪103年]。CD69表达增加了激活Vγ9 vδ2 T细胞后zoledronate暴露在临床研究中被证实。减少lymphoid-homing受体CCR7表达和观察CXCR5 Vγ9 vδ2 T细胞。相反,调节外围tissue-homing趋化因子受体CCR5和CXCR3也显示Vγ9 vδ2 T细胞(102年]。在体外这些Vγ9 vδ2 T细胞细胞毒性被发现。这些转移Vγ9 vδ2 T细胞居住的地方主要是脾脏,肺、肝和转移这些器官以外的网站(104年]。这意味着在体外自体的扩张γδT细胞在不同抗肿瘤的药物可能通过CSC消灭癌症治疗的改善。进一步调查证实二者的直接目标γδT细胞是必要的。缺乏相关临床数据使用非特异性杀伤细胞过继免疫治疗的癌症由二者在这方面是主要的腔隙,最早需要解决。

5.2。抗原目标t细胞免疫疗法

基于T细胞的免疫疗法需要生成效应CD8 T细胞过继转移紧随其后⁺T细胞回病人。在这里,我们描述的路线生成CSC-specific T细胞,包括CSC-primed T细胞和基因工程与嵌合抗原的T细胞受体(汽车)。

关于CSC-primed T细胞、CD8⁺t细胞反应可能引起采用二者源自乳腺癌、胰腺癌、头部和颈部细胞系(105年]。例如,一个在体外人类CD8的刺激⁺从外周血T细胞的正常的hla a2⁺捐助者与ALDH1A1 peptide-pulsed自体dc可能引发ALDH-specific CD8⁺T细胞。值得注意的是,动物生存在临床前过继转移后生物被这些ALDH-specific CD8可以扩展⁺T细胞能够识别和废除ALDH^嗨二者(-89%)下降了60%在体外和抑制转移和异种移植的增长在活的有机体内(105年]。

同样,肺ALDH二者都是孤立的^嗨人口和利用刺激CD8 lysate-pulsed DCs⁺T细胞的共培养,罗et al。106年]。随后,值得注意的抗癌效果,随后推迟肿瘤生长和增加生存,被这些ALDH透露^高cd8⁺T细胞(106年]。此外,HLA-I分子和自体二者表达的细胞毒性T淋巴细胞(ctl),纯化的SP骨恶性纤维组织细胞瘤(瘤)在体外coculture SP细胞(107年]。同时,细胞毒性t淋巴细胞克隆的一个重要迹象表明具体识别细胞瘤CSC-specific抗原来自观察到细胞毒性t淋巴细胞克隆是偏向SP细胞的识别而不是non-SP细胞(107年]。

然而,必须注意的是,CSC-primed T细胞的抗原主要是未知的。否则,汽车象征着一种独特的T细胞和一个潜在的癌症免疫疗法。过去几十年见证了一场激烈的科学界的注意对应用这种治疗实体肿瘤是由深刻的成功和进步的血液恶性肿瘤的治疗使用汽车T细胞的过继转移。T细胞基因可以精心设计采用体外基因转移的具体识别TAA或表达小说T细胞受体,因此,仲裁肿瘤细胞。因此,汽车T细胞可以改造目标几乎任何taa MHC-unrestricted地认识到细胞表面蛋白(108年]。

在实体肿瘤的临床前实验设置,汽车CSC-associated抗原T细胞被视为目标,如CSPG4在许多离散的类型,在前列腺癌(PCa) EpCAM, CD133在胶质母细胞瘤,EGFRvIII IL13Rα在神经胶质瘤(2109年- - - - - -113年]。汽车T细胞介导的抗肿瘤的影响,二者都强调通过这些研究虽然是一个缺乏在这方面的研究。值得注意的是,利率升高的毒性已经观察到的车T疗法针对taa第九包括ERBB2在转移性结肠癌和碳酸酐酶(CAIX)在肾细胞癌显然认证目标的共同表达抗原的癌症和正常细胞(114年,115年]。隔离和T细胞的扩张限制到特定taa由于技术cumbersomeness是一项艰巨的任务。一丝不苟的对待识别CSC-specific抗原预计为针对二者在这种方法是至关重要的。吉祥参加关注汽车T治疗是可以承认neoantigens熟练的T细胞没有自我耐受性机制。

虽然现有的知识CSC基因组学还处于初期阶段,研究表明使用在体外生成和扩展CSC-specific T细胞过继转移到肿瘤宿主在活的有机体内以二者为目标消除肿瘤。从理论上讲,在体外CSC-primed T细胞可能代表一个更新的、务实的免疫疗法正是关注CSC (116年),但实际上这种方法仍处于发展阶段。

5.3。二者的疫苗

免疫治疗策略是基于激活的t细胞反应从内部针对恶性肿瘤细胞通过taa转移到病人,可以成功地通过疫苗等整个细胞,遗传、直流和肽。目前,最有效和最审问DC疫苗接种策略来预防疾病。体外诱导DCs,专业抗原递呈细胞(apc)外周血单核细胞或骨髓细胞,脉冲与肿瘤抗原,成熟,最终病人管理。全面的数据从不同的实验抛出的使用DCs启动肿瘤特异性t细胞的反应,体现高度潜在癌症疫苗接种方法(116年- - - - - -118年]。特别是DC-mediated肿瘤特异性免疫反应促进了二者的函数作为抗原来源(119年,120年]。原则上,CSC溶解产物作为抗原来源的就业促进同步瞄准不同的抗原,从而更容易抗原损失由于肿瘤逃避116年]。non-CSCs也不是很有效诱导抗肿瘤免疫力CSC抗原表位与丰富二者作为抗原免疫原性和更好的来源。例如,这一事实可以被认为是,在不同的同源的肿瘤免疫活性的小鼠模型,CSC-DC接种尤其是绕过了肺鳞状细胞癌的转移和减缓了增长相比,与大部分肿瘤细胞免疫51]。疫苗由DCs与辐照脉冲PCSC(前列腺癌干细胞)行来源于流浪汉(转基因小鼠前列腺的腺癌)肿瘤诱发一种更健壮的肿瘤特异性免疫反应比DCs脉冲引起的响应与分化前列腺肿瘤细胞。还观察到CSC-DC疫苗阻碍肿瘤的生长(121年]。

在一项研究中,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)抗肿瘤反应和CD8的激活⁺和CD45⁺T细胞也归功于乳房CSC-DC疫苗(122年]。实力雄厚,它已经被观察到,在参与阶段,CSC-DC疫苗是非常有效的部署在佐剂设置时消除微观二者,或组合疗法与宏观肿瘤放疗和/或化疗治疗。这是在建立小鼠黑色素瘤D5和鳞状细胞癌SCC7肿瘤模型,CSC-DC相比是更有效的与non-CSCs DCs脉冲治疗微小肿瘤(123年]。此外,ALDH^高CSC-DC的疫苗佐剂设置比传统的更有前途的DC疫苗,因为他们减少肿瘤复发和肺转移加上进一步增强宿主生存,阻碍PD-L1 [124年]。DNA疫苗正在炒作相比传统细胞疫苗,因为他们涉及注射质粒直接抗原生产最终保护性免疫反应,从而防止癌症(125年]。可接受性的DNA免疫和因材施教巧妙地引发抗原T细胞有效地建立了临床试验。人民行动党和PSA誉为dna疫苗在人类castration-resistant前列腺癌(CRPC) [126年,127年]。在一项研究中,Nishizawa等人发现,相比与TAA存活素免疫,免疫接种CSC-specific DNAJB8表达质粒显示更好的抗肿瘤免疫反应(128年]。

最近,一个实验性的DNA疫苗开发预防sternness-specific Sox2标志和抗肿瘤效应也出现免疫后小鼠肺TC-1 / B7癌细胞表达致癌Sox2 [129年]。简而言之,可以考虑,考虑到方便和理论适用于目标抗原,CSC-specific DNA疫苗的前景作为免疫治疗的工具。

5.4。基于抗体的免疫疗法

过去的二十年里已经进入聚光灯下的意义和可行性基于单克隆抗体——(mAb)治疗对癌症治疗疗法。抗体药物配合强大的新发现的武器对抗癌症(130年),免疫调节抗体,说明了anti-PD-L1, anti-PD-1,针对anti-CTLA-4抗体和免疫检查站,最近也取得了突出的临床成功(免疫检查站中讨论)。一些标记(表的表达水平1)在其他肿瘤细胞,二者相当不同的基于抗体的免疫治疗提供承诺的目标。努力针对二者特定抗体已经非常富有成果的治疗反应。例如,肿瘤恶化减速和触发凋亡白血病干细胞的anti-CD44马伯[131年,132年]。同样,人类黑色素瘤转移减少,动物生存在SCID鼠增强,肿瘤的生长减少,细胞凋亡开始在小鼠乳腺肿瘤由于anti-CD44抗体(133年,134年]。

当然,针对二者抗体已被证明是有益的改善治疗反应。也在活的有机体内肿瘤的生长和在体外CD133扩散⁺胃和肝细胞二者可以减弱drug-conjugated anti-CD133抗体(135年]。组成的双特异性抗体CD133和CD3抗体性质显示不对称的一个强有力的抗肿瘤疗效的肿瘤(136年,137年]。研究表明,抗肿瘤能力在实体肿瘤可以更好CSC-specific antibody-incorporated脂质体纳米颗粒输送系统装载药物或自杀基因(138年,139年]。在另一个典型例子,曲妥珠单抗(HER2-targeting抗体)显著减少针对HER2乳腺癌复发的可能性,乳腺癌的重要调节器CSC自我更新(140年]。同样,其他HER2-targeting代理,如单克隆抗体pertuzumab和抗毒素共轭ado-trastuzumab emtansine (TDM-1),进一步升级的功效人类表皮生长因子受体(HER2)在临床设置目标141年,142年]。

出色,HER2表达也可以有针对性的在GBM二者(143年]。“CSC标记”未必是唯一的二者,单马伯治疗可能影响正常细胞(130年]。联合治疗使用各种不同的抗体针对多个CSC标记可能会减少个人剂量的抗体来完成有效废除二者同时减少副作用,由于巨大的浓度的单一anti-CSC马伯。

5.5。针对免疫治疗肿瘤微环境

有几个重要的因素存在于周围的肿瘤微环境二者,如缺氧、慢性炎症,炎性细胞因子,血管周的利基市场(在增殖和分化的调控作用)(144年- - - - - -146年]。Stat3 / NF -κB通路在肿瘤和间质细胞等炎性细胞因子被激活的il - 1β、il - 6和引发进一步分泌细胞因子在一个积极的反馈循环,诱发血管生成,CSC自我更新,和转移144年,147年]。此外,CSC人口肿瘤微环境中协同进化是相邻的血液血管形成一个生态位定义为增强血管生成和严重缺氧145年,146年]。这些方面的肿瘤微环境可能被破译制药二者的目标。

最近的研究证实肿瘤生长是通过降低il - 6和/或引发细胞因子信号封锁[148年,149年]。Repertaxin制药商品,引发和CXCR1信号的非竞争性抑制剂,能减少肿瘤大小和增强化疗疗效的乳腺癌模型(150年]。然而,它已经阻断单一细胞因子诱导有限影响il - 6和引发对肿瘤的生长至关重要,这些基因的表达相结合的乳腺癌患者的预后。因此,同时抑制il - 6和引发表达式是一个更有利可图的作用线诱导肿瘤生长明显的变化(151年]。

肿瘤缺氧了CSC利基市场是另一个吸引人的手段。缺氧,导致化疗和抗辐射性通过激活诱导途径和移植HIF-1α通过调节多个生物组织缺氧的影响。尽管低氧诱导因子通路抑制剂分子一直在进行临床试验,他们很少成为成功足以穿过临床试验阶段(152年]。此外,CSC利基可以通过靶向肿瘤血管脱臼。有限的成功取得了临床试验的目标血管生成通过阻断血管内皮生长因子通路(145年]。

5.6。免疫检查点

免疫检查点以自身免疫下降通过干预coinhibitory信号通路(153年]。在癌症,这些抑制途径被认为是参与肿瘤免疫抵抗(154年]。PD-1 / PD-L1轴和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4) / B7轴的两个仪器通路immunoinhibition,到目前为止,尚未发现。这些消极的机制有助于抑制微环境的发展呈现细胞抵抗免疫疗法(155年,156年]。二者可能分泌旁分泌因子或直接和信息联系,共同把CSC利基,因为生理免疫细胞干细胞immunoprivilege和活跃的免疫调节功能(3,157年- - - - - -160年]。Schatton等人占据,t细胞激活是由二者表达下调(79年,161年]。他们发现了恶性黑色素瘤启动细胞(MMICs),二者的小说类型的基础上的表达ABCB5(药物抗性行列式)[161年]。人类ABCB5⁺MMICs表达PD-1和B7.2和低表达PD-L1 ABCD5相比^{- - - - - -}细胞。PD1的临床效益和PD-L1在何杰金氏病了,黑素瘤和肺癌162年- - - - - -164年]。better-prolonged反应是观察病人子集是目标或细胞毒性治疗相比更耐用。

它提出激活t细胞的反应可能是由肿瘤的表达下调PD-L1通过PD-L1 / PD-1轴及其阻塞的结果。尽管Schatton等人建议减少表达PD-L1 MMICs [79年),在另一项研究中,一个更好的表达PD-L1观察二者的头颈癌(165年]。它可以推断CSC子集可以降低t细胞反应通过PD-1 / PD-L1轴。然而,未来临床试验免疫检查点建立这些结果封锁是强制性的。同时,免疫检查点的协同效应与CSC-targeting免疫疗法治疗疑似放大每种方法的临床适用性。

6。限制和挑战

人们已经发现,由于stemlike特性,如低免疫原性和内在传统治疗抵抗,二者被证明是参与肿瘤恶化的过程,维护、转移和复发。因此,二者形成一个至关重要的目标治疗残留病和规避复发的过程。免疫疗法是一个务实的有前途的工具就是明证的临床试验的结果对癌症患者。然而,在临床试验,表明客观缓解率显著变化,一个持久的反应往往是局限于一个小患者人群。需要注意的是,目前在固体mono-immunotherapies恶性肿瘤的结果通常是令人不满意的。的一个基本原因不足可能是因为二者的存在不是有效可用的目标免疫治疗方案。CSC-specific免疫疗法的概念仍然处于萌芽阶段,虽然建立了实用临床前和临床试验(表3);然而,挑战仍然存在。为了制作更有前途的战略和新疗法,基因、免疫和生物特征二者与免疫细胞的相互作用的时间是十分必要的。尽管大量的知识积累在人类CSC属性,大部分我们现在的理解是归因于来自职业裸鼠异种移植研究。在未来,采用人性化的小鼠,与道人类免疫缺陷病毒的免疫系统,可能有助于解释在这个领域(166年]。然而,另一个障碍是二者的人口的异质性和可塑性的癌细胞的财产。二者被承认为异构(2)揭示了这样一个事实:不同的亚种,二者有时表达不同表型标记在一个单一的癌症类型。例如,先前的研究小组证实前列腺癌二者主要是PSA检测/ lo但这相当异构居住大量致瘤的细胞的子集,可以预期纯化使用独特的标记(167年]。

数据收集来自世界各地不同的实验室确定各种CSC子集之间的关系在一个类似的癌症类型基本上仍不明,如果CSC亚种群共同免疫功能也是一个领域去探索。因此,可能存在一种情况的可能性,CSC-specific免疫治疗导致根除二者并非所有的特定子集。此外,二者和non-CSCs可以认为表现出不同的可塑性(本文中没有讨论但了(2])。这种肿瘤细胞可塑性的一个主要障碍在建立长期和更有效的有针对性的癌症治疗,因为治疗湮没的CSC人口可能被他们随后因非起源在肿瘤干细胞再生治疗压力(2]。

扣人心弦的看到各种代理瞄准目标时间组件,证明临床意义治疗癌症,我们目前的知识的时间是有限的。值得注意的是,目前的研究已经提倡,传统疗法的癌症更容易增加二者和重组时间可能修改二者的免疫疗法的反应能力(3]。例如,化疗提高二者的频率在肿瘤和表达下调HNSCC HLA1分子的表达和PCa (168年,169年),可能会导致immunoresistance。集体,CSC体现不断重塑的目标,因为它继续发展随着肿瘤的发展和进步,特别是在治疗的影响。它可以得出结论,该地区的免疫针对二者的值得注意的承诺在治疗癌症患者。虽然治疗有效和选择性地摆脱二者没有临床适用性,研究各种免疫治疗策略目标二者(表3)都在进步,他们中的许多人已经显示出疗效减少肿瘤的生长和转移的临床前和临床设置。

像所有的单方,mono-immunotherapy是不可能治疗癌症,战略合并常规疗法和CSC-specific免疫疗法将有吸引力的和有前途的战术对抗癌症的致命疾病。组合方法可以减少耐药性和癌症细胞可塑性和帮助达到有效的治疗效果比单一药物疗法。理论上讲,二者的免疫原性,可以增加-免疫调节通路的抑制和通过upregulation APM HLA-I组件通过与放疗结合治疗策略,化疗,干扰素和/表观遗传治疗(8]。例如,汽车T细胞特定于二者与其他疗法可以有效地提高抗肿瘤效应(170年]。据报道,表观遗传药物改变基因的表达水平与免疫系统在肿瘤细胞和/或肿瘤相关的免疫系统细胞,补充免疫原性和免疫识别功能。例如,APC功能改进的t细胞活化得到HDAC6抑制剂ricolinostat在非小细胞肺癌细胞中,由于调制MHC分子的表达,而CD4 + FOXP3 + Treg细胞抑制的功能得到安抚和免疫介导的肿瘤生长阻滞是促进这些是归因于JQ1,打赌bromodomain抑制剂(171年]。

从今以后,表观遗传治疗结合免疫疗法可能代表小说范式的癌症治疗和治疗干预。在未来的未来,细致的评估,这些策略单独或合并与无数的治疗需要阐明建立新型抗肿瘤的免疫疗法的治疗方法。

7所示。结论

由于其内在具备干细胞,使二者治疗耐药并多次免疫功能不全的,他们被认为是极其维护,参与肿瘤进展、复发和转移。因此,针对二者是必不可少的治疗残余疾病和绕过复发。注册临床试验的结果http://clinicaltrials.gov网站正在使用免疫治疗目标二者尚未公布;因此,可以说,不同的免疫治疗策略目标二者在发育阶段。这些方法包括针对二者如CSC-DC疫苗免疫方法,针对肿瘤微环境,anti-IL-6马伯,CSC-mediated免疫低下的抑制,阻止通过anti-PD-1 / PD-L1马伯。作为义务和一个强制性的步骤中,需要进行严格的测试来检查这些策略单独或组合,进一步验证其治疗价值。然而,免疫针对二者象征着小说的潜在的癌症治疗方法,我们假设将更有效的融合与传统模式和代理有免疫调节特性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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