文摘

评估apatinib的疗效和安全性,口服抗血管新生药物,复发性或难治性宫颈癌患者抢救治疗,我们回顾性分析复发性或难治性宫颈癌患者的医疗记录承认国家癌症中心/癌症医院,中国医学科学院和湖南癌症医院,从10月1日,2016年,2017年12月31日。进展的患者在最后一次治疗后6个月有apatinib每天口服250毫克的剂量,直到疾病进展或不可接受的毒性。29个病人参与我们的回顾性研究。2月1日,2019年,平均随访时间为18个月。中位无进展生存128天(95%可信区间(CI): 20 - 540天),中位总生存期是9个月(95%置信区间CI: 4-23个月)。最长的一段apatinib政府540天。没有观察到完整的响应,5(17.2%)患者获得部分缓解,11(37.9%)达到稳定的疾病。客观反应率和疾病控制率分别为17.2%和55.1%,分别。最常见的不良事件是高血压(G1, 65.5%, 19/29),粘膜炎(G1, 55.2%, 16/29), hand-foot综合症(G1-2, 44.8%, 13/29),和蛋白尿(G1-2, 20.7%, 6/29)。三年级蛋白尿发生在只有一个病人(3.4%,1/29)。 Apatinib single-agent use might be an effective and tolerable choice as salvage therapy for patients with recurrent or refractory cervical cancer.

1。介绍

宫颈癌是最常见的妇科癌症在发展中国家。宫颈癌的发病率在中国每100000人13.3例(1]。早期可以治愈宫颈癌根治手术或放化疗。然而,有限的反复和持续的宫颈癌仍无法治愈的治疗选择。姑息化疗是当前大多数复发宫颈癌的护理标准相对较低的反应率(17 - 30%)和短时间,特别是对于病人收到之前的化疗(2- - - - - -5]。最重要的是,大多数患者复发性疾病不能耐受化疗,和他们的生活质量很差。因此,人们越来越需要有针对性,毒性较低的新的治疗方法作为单药治疗或辅助治疗复发或难治性宫颈癌。

血管生成对肿瘤的发展和发展至关重要,和抗血管新生疗法已被证明是有效的在多种癌症,包括宫颈癌(5]。在宫颈癌中,人类乳头状瘤病毒(HPV)介导VEGF-VEGFR通路的激活促进VEGFA的表达,促进肿瘤血管生成(6]。许多研究表明,upregulation VEGFR2和增加瘤内微血管密度(MVD)与预后不良和宫颈癌的转移7]。这个证据表明,抗血管新生疗法可能应用于宫颈癌。

在随机、非盲、三期临床试验高格240年,贝伐单抗联合化疗有明显改善的总生存期(OS)先进的宫颈癌,展示其活动在这种疾病5]。但贝伐单抗的高成本限制了其在开发或低收入国家使用。一种新型口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂针对VEGFR2, apatinib,已被证实能产生抗肿瘤效应在一些I / II期临床研究胃癌,非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌[8- - - - - -12]。此外,在一项随机、双盲、安慰剂对照apatinib的III期试验,李等人报道,apatinib显著提高操作系统和无进展生存(PFS)的胃或胃食管结癌症患者(13),所以它被批准和销售在中国治疗晚期胃癌。在体外和在活的有机体内研究还表明,apatinib显示潜在功效治疗宫颈癌(14]。此外,回顾性研究apatinib治疗妇科恶性肿瘤包括三个子宫颈癌病人发现apatinib宫颈癌(可能是一个潜在的选择15]。我们进行了回顾性研究,进一步评估的有效性和安全性apatinib严重持久的预处理/复发性宫颈癌患者。

2。材料和方法

2.1。病人

10月1日至2016年12月31日,2017年,复发性或难治性宫颈癌患者在国家癌症中心/癌症医院,中国医学科学院机构和湖南的癌症医院,被录取。入选标准包括(1)> 18岁;(2)病理确诊宫颈癌;(3)病程在6个月后治疗或在过去的治疗包括化疗、放疗、化疗;(4)至少1根据CT或MRI可衡量的病变;和(5)的复发性疾病不适合二次手术或放射治疗。患者被排除在外有下列原因:(1)在抗血管新生治疗;(2)不受控制的高血压;(3)蛋白尿> 1 g / 24小时;(4)阴道出血; and (5) arterial embolism or thrombosis. Informed consent was obtained from all the patients before the start of apatinib therapy. This study was approved by the Institutional Review Board of Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences. Data including demographic information, clinical-pathologic information, treatment history, disease status, survival status, and adverse events were collected for analysis.

2.2。治疗

Apatinib管理在每日250毫克剂量的订单。,对于一个周期4周。治疗中断14天被允许如果无法忍受的毒性。患者停用口服apatinib如果他们经历了疾病进展或不可接受的毒性剂量中断后> 14天。

2.3。有效性和安全性评估

疾病状态是由CT或MRI评估每8周。鳞状细胞癌抗原,广泛使用为鳞状细胞癌肿瘤标记,测试在每一个周期。如果鳞状细胞癌与基线相比,翻了一番成像是必要的,以确定进展。肿瘤反应是评估根据响应评价标准在实体肿瘤1.1标准(16]。客观缓解率(ORR)被定义为完全缓解(CR)和部分的总和(PR)的反应。疾病控制利率(DCR)被定义为CR,公关,和稳定的疾病(SD)。PFS被定义为从开始apatinib治疗疾病进展或死亡。操作系统被定义为apatinib治疗的持续时间从一开始就为任何原因死亡的日期或后续的最后日期,哪个是第一位的。每天早上血压监测一次。血液学、血清化学、尿常规检查,体检,12导心电图评估每4周。不良事件是由美国国家癌症研究所共同评估不良事件的术语标准5.0版(17]。

2.4。统计分析

使用SPSS统计分析软件,版本22.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。连续数据被表示为中值(范围)和分类变量的百分比。PFS和操作系统被kaplan meier估计方法。

3所示。结果

3.1。病人的特点

共有29日纳入本研究的患者进行回顾性(表1)。中位数年龄为48年(范围38 - 61年)。25例(86.2%)患者诊断为宫颈鳞状细胞癌,3个(10.3%)患者宫颈小细胞癌,和一个(3.4%)患者宫颈腺癌。主要治疗是根治手术±9(31.0%)患者辅助治疗阶段IB2-IIA2疾病,而20例(69.0%)并发radiochemotherapy阶段IIB-IVB疾病患者接受。没有病人抗血管新生疗法之前收到。13名(44.8%)患者表现出疾病进展之前的治疗期间,和其他16(55.2%)治疗后6个月内复发前。之前的化疗方案的平均次数是3(范围1到5)。的主要方法包括顺铂化疗之前,研究者用+顺铂、紫杉醇+顺铂,topotecan。中位数免费治疗间隔apatinib开始前2个月。7(24.1%)展出复发性疾病的患者在此前辐照领域,17例(58.6%)患者表现出以前辐照领域之外的或没有以前辐射历史,和5例(17.2%)患者表现出的多个复发内外辐射场。

3.2。功效

在最后随访2月1日,2019年,平均随访时间为18.0个月,所有患者中断管理,apatinib政府的时间最长为540天(图1(一))。26例(89.7%)患者中断治疗由于疾病进展,和3稳定疾病患者停止治疗由于阑尾切除术,肺炎发热、或三年级蛋白尿,分别。最终随访,25岁患者已经死亡,2例患者还活着,和其余2患者失访apatinib停药后3个月和7个月,分别。PFS中值为128天(95%置信区间CI: 20 - 540天)(图1 (b)),操作系统中值为9个月(95%置信区间CI: 4-23月)(图2)。没有一个病人实现CR。共5例(17.2%,5/29)实现了公关,和11例(37.9%,11/29)SD实现。奥尔和DCR分别为17.2%和55.2%(16/29),分别。

3.3。安全

治疗相关的不良事件(AEs)总结在表2。最常见的AEs是高血压(G1, 65.5%, 19/29),粘膜炎(G1, 55.2%, 16/29), hand-foot综合征(G1, 41.4%, 12/29;G2, 3.4%, 1/29),中性粒细胞减少(G1-2, 27.6%, 8/29),蛋白尿(G1-2, 20.7%, 6/29)。三年级蛋白尿发生在只有一个病人(3.4%,1/29)118天apatinib管理后2周内支持治疗后完全康复。没有4级AE研究中观察到。

4所示。讨论

患者复发/难治性宫颈癌多重线治疗失败后显示很差对治疗的反应和不宽容的化疗。治疗这类患者宫颈癌管理仍然是一个至关重要的挑战。各单药或联合疗法已经被评估在这个特定的患者人群,但疾病的结果是令人失望的,常常伴随着妥协的生活质量。因此,识别更有效低毒的治疗是至关重要的。

在过去的二十年里,抗血管新生药物表现出有前途的抗肿瘤功效等多种实体肿瘤结肠直肠癌和卵巢癌。2014年,高格240年试验,首次建立了关键作用的抗血管新生代理在宫颈癌治疗贝伐单抗与化疗相结合5]。与此同时,各种antiangiogenetic代理如apatinib正在调查在多种实体肿瘤包括宫颈癌。

Apatinib作为小说,口腔、高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂,针对其磷酸腺苷块VEGFR2的下游信号。药效学研究表明,apatinib可以抑制VEGFR的酪氨酸激酶活性,阻止VEGF-induced信号转导,并导致肿瘤血管生成的抑制作用18]。临床前数据还显示,apatinib有效地抑制细胞增殖,迁移和管人脐静脉内皮细胞的形成。随后,使用动物模型证实apatinib阻塞大鼠主动脉环的萌芽和抑制异种移植肿瘤的生长,单独或与化疗药物(19,20.]。

Apatinib已经很少被报道用于治疗宫颈癌。在两个回顾性研究数量有限的转移或复发性宫颈癌患者,apatinib显示潜在的功效[21,22]PFS中位数为3.0至7.0个月,中位OS 7.0到16.0个月,15.4 - 16.7%的奥尔,DCR 57.7到67.7%。在目前的研究中,29复发或难治性宫颈癌病人收到apatinib。我们报道了PFS是128天,操作系统是9个月,或者是17.2%,和DCR是55.2%,这相当与上述两项研究的结果。目前,顺铂是一种最有效的细胞毒性药物治疗复发或转移性宫颈癌,或者从20 - 30%和平均OS 6 - 9个月的2,3,23]。因此,apatinib复发宫颈癌的可能是一个有价值的选择特别是考虑到与化疗相关的毒性。

apatinib的常见的不良事件,包括高血压、粘膜炎,hand-foot综合症,蛋白尿,似乎与其他类似抗血管新生药物(24]。我们的研究进一步研究apatinib安全性较低剂量(250毫克)比之前报道(500毫克)考虑到多个行预处理,可怜的骨髓储备,这个病人人口的和弱的物理条件。值得注意的是,陈昱等人所报道的研究和et al .,剂量减少高达53.8%和66.7%时管理apatinib的每日剂量500毫克(21,22]。结果成功地证明低剂量(250毫克)的一个突出优势方案只有一个三年级AE与蛋白尿在2周内完全恢复,没有4级AE的发生。AEs大多是相对温和的(1 - 2级)和可控的,因此不需要治疗停药。此外,我们目前的研究与低剂量apatinib达到可比PFS和操作系统的余和陈的研究。此外,低剂量apatinib允许增加治疗时间在目前的研究中,所述。,最多540天。apatinib可能带来更多利益的可持续性下降患者不良的结果。因此,低剂量apatinib可能是一个有前途的替代治疗复发或难治性宫颈癌患者。当前研究的局限性依靠回顾性研究的性质和有限的样本大小。

5。结论

Apatinib严重预防复发的潜在功效和难治性宫颈癌与可控的毒性。一个精心设计的、潜在的和控制的研究是必要的验证低剂量的疗效和安全性apatinib患者人群。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从第一作者和通讯作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持的“医学科学的凸轮创新基金”(CIFMS) (2016 - i2m - 1 - 001)。